Что лучше авифавир или коронавирус
Предотвратить тяжелое течение болезни. Как работает лекарство от COVID-19
В обновленных рекомендациях Минздрава по диагностике и лечению COVID-19 первым упоминается противовирусное средство фавипиравир — в России его выпускают под названиями «Арепливир», «Коронавир» и «Авифавир». Судя по клиническим испытаниям у нас и за рубежом, оно эффективно борется с размножением вируса в организме, сокращает срок лечения и пригодно для амбулаторных больных. Однако врачи на местах скептически относятся к новому лекарству и не спешат его назначать. РИА Новости вместе с экспертами разбирается, как действует препарат и почему медицина дает ему зеленый свет.
Что выяснили японские ученые
С началом пандемии COVID-19 ученые сразу стали искать средство против возбудителя заболевания. Создавать с нуля специфическое лекарство — долго, на это уйдут годы, поэтому анализировали уже имеющиеся.
Одним из кандидатов стал фавипиравир, разработанный японской компанией Toyama Chemical в 2002 году как лекарство от гриппа. Он нарушает процессы размножения РНК-содержащих вирусов, к которым относится и SARS-CoV-2, запускает процессы их самоуничтожения в организме. В тестовом режиме препарат дали пациентам с COVID-19.
В предварительном отчете наблюдательной программы в Японии, проведенной в мае на более чем двух тысячах человек, сказано: принимавшим фавипиравир становилось лучше уже на седьмой день лечения. Положительную динамику наблюдали у 73,8% легких больных, у 66,6% среднетяжелых и у 40,1%, среди которых были люди с сердечно-сосудистыми проблемами, сахарным диабетом и хронической болезнью легких.
Всего в мире зарегистрировано 39 клинических исследований фавипиравира. В Китае, Индии, Таиланде его одобрили для лечения. Рекомендован он и в России. Однако у врачей-практиков насчет препарата неоднозначное мнение.
Сомнения и доказательства
«К нему относятся по-разному — кто-то строго следует рекомендациям Министерства здравоохранения, кто-то вообще не назначает, поскольку не слишком уверен в эффективности», — отмечает Павел Никитин из Национального медицинского исследовательского центра нейрохирургии имени Н. Н. Бурденко.
По его словам, фавипиравир действительно продемонстрировал в доклинических исследованиях противовирусную активность в отношении других РНК-содержащих вирусов. Но чтобы однозначно его рекомендовать, нужны более глубокие и обстоятельные изыскания по стандартам доказательной медицины. «Научных данных, на мой взгляд, пока маловато», — говорит ученый.
Скептически настроен и Дмитрий Росуховский, сосудистый хирург, главный врач клиники «Ластикмед» в Санкт-Петербурге: «Уже год прошел с начала испытаний потенциально надежных средств от коронавируса. И все недостаточно эффективны».
Настороженность к фавипиравиру, считает он, объясняется негативным опытом применения других препаратов, воздействующих на причину заболевания.
Врачи, которые тестировали лекарства на основе фавипиравира в клинике, иного мнения.
«С «Арепливиром» мы имеем дело, как только он появился. Опыт использования получили от сотрудников кафедры инфекционных болезней — они первыми приняли пациентов с COVID-19. С сентября отслеживаем данные областной больницы. У нас есть представление о работе препарата и с практической точки зрения, и с научной, поскольку коллеги из университета участвовали в клинических испытаниях», — рассказывает кандидат медицинских наук Людмила Твердова, врач-эндокринолог высшей категории, доцент Рязанского государственного медицинского университета имени академика Павлова.
В ходе рандомизированного исследования пациентам давали противовирусные лекарства или препараты стандартной терапии, рекомендованные Минздравом. Оказалось, что получавшие «Арепливир» в составе комплексного лечения меньше времени проводили в стационаре и быстрее вставали на ноги.
«В идеале клинические испытания планируют годами, набирают сотни пациентов, рассматривают мишени для действия молекул. Но у нас уникальная ситуация. Нет ни одного препарата, разработанного специально от COVID-19. Лекарства от малярии, несмотря на побочные эффекты, использовали в нашей стране на практике. Фавипиравир же никогда не применялся в России. Да, он зарегистрирован в Японии, и множество научных статей описывают его успешное действие в отношении разных РНК-вирусов — скажем, гриппа или даже Эболы. Но российским врачам он пока не очень знаком, этим во многом и объясняется скепсис. Единственный путь — клинические исследования», — говорит Кира Заславская, национальный медицинский менеджер ООО «Промомед», производящего «Арепливир».
Лекарства от COVID-19 испытывают по ускоренной процедуре. Это снижает бюрократические трудности, отмечает Заславская, но не умаляет ценности результатов, которые в любом случае должны обладать статистической значимостью. В исследовании «Арепливира» участвовало 206 человек, «Коронавира» — 168. Для третьего испытания анонсировано 540 участников, итоги еще не опубликованы. «Все данные, и российские, и международные, идут в копилку. Скоро мы получим высший уровень доказательности результатов клинических исследований фавипиравира», — подчеркивает эксперт.
«Эффективен на ранних стадиях»
«Мы заметили, что препарат «Арепливир» более эффективен в первые пять дней болезни, на ранних стадиях. По нашему мнению, лучше использовать его амбулаторно, а не только в стационаре, куда пациенты поступают со средней и тяжелой формой. Кроме того, он снижает действенность заражения», — делится наблюдениями Людмила Твердова.
О том, что лекарства на основе фавипиравира можно применять не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, говорится и во временных рекомендациях Минздрава.
«Чтобы снизить риски тяжелого течения и, соответственно, нагрузку на систему здравоохранения, нужно использовать эффективные препараты. Фавипиравир действует на механизм размножения вируса напрямую, и сейчас он такой единственный. В исследовании «Арепливира», которое проводилось на среднетяжелых пациентах, после курса приема у 98% больных наблюдалась элиминация вируса. Это продемонстрировано в исследовании наших коллег», — говорит Заславская.
Противовирусная терапия нужна для того, чтобы легкая форма не перешла в среднетяжелую, а среднетяжелая — в тяжелую. Конечно, рано или поздно элиминация вируса происходит сама собой. Но если к этому моменту есть масштабные поражения и гиперактивация иммунной системы, то риск серьезных осложнений очень высок, поясняет представитель «Промомеда».
Вскоре компания запускает наблюдательные исследования применения «Арепливира» в рутинной клинической практике. Врачи получат новые данные о безопасности и эффективности препарата.
Эффективно, а доступно ли?
Итак, производители и исследователи фавипиравира настроены оптимистично, однако до недавнего времени его выдавали только в стационарах, купить в розницу было практически невозможно даже в Москве. В регионах до сих пор проблемы с заказом через интернет-сервисы — лекарства просто «нет в наличии».
Сейчас ситуация начала меняться. Препараты появились в аптеках, но только в тех, что подключены к системе цифровой маркировки, введенной 1 июля этого года в России. Теперь производитель наносит уникальный QR-код на каждую упаковку, чтобы ее можно было отследить на каждом этапе от конвейера до потребителя. Дистрибьюторы и аптечные сети должны считывать метку и занести в федеральную базу данных — ИС МДЛП.
На практике все это вылилось в хаос: система регулярно давала сбои, документы длительно не обрабатывались, обращения в техподдержку оставались без решения. По факту дефицита лекарств нет, часто они уже лежат на складе поставщика, а продать их нельзя. «Проблема коснулась и лекарственных препаратов, применяемых для лечения ковидной инфекции, в некоторых компаниях оборот данных препаратов приостановлен», — пояснили РИА Новости в пресс-службе Ассоциации российских фармацевтических производителей (АРФП).
Чиновники получили множество жалоб и обращений на работу новой системы маркировки и со стороны производителей, и от аптечных сетей. Только АРФП направила три письма М. В. Мишустину, В. И. Матвиенко, В. В. Володину, где предложила «установить особый порядок работы с ИС МДЛП на время эпидемии COVID-19 с целью беспрепятственного движения продукции в цепи поставок». В итоге 27 октября Минпромторг пошел навстречу и упростил порядок работы с системой.
Сейчас препарат стоит порядка 5500 рублей за упаковку. Нередко этого достаточно на курс лечения, ведь главная задача — остановить распространение вируса. Самолечение недопустимо — лекарство отпускают только по назначению врача.
«Амбулаторные пациенты могут приобрести препарат по рецептурному бланку номер 107 (не строгой отчетности) от участкового терапевта, либо пульмонолога, либо врача общей практики. Трудности с получением рецепта не должно быть», — пояснила Людмила Твердова.
Впрочем, препараты фавипиравира будут выдавать бесплатно тем, кто лечится на дому. В Москве это уже делают, на очереди — регионы. На днях правительство приняло решение о выделении на эти цели пяти миллиардов рублей. Средства переведены субъектам Федерации, начались закупки. «До конца года бесплатными лекарствами за счет средств федерального бюджета будут обеспечены не менее 640 500 пациентов без учета города Москвы», — говорится в официальном сообщении Минздрава России.
Как сообщили РИА Новости в ООО «Промомед», завод в два раза увеличил мощности, что достаточно для удовлетворения потребностей регионов, сейчас активно идет отгрузка товара.
Авифавир: лекарство от COVID-19 или «темная лошадка»?
Что за молекула стоит за первым в мире специфическим препаратом от коронавируса, якобы разработанным в России, какие трудности перевода испытывают РНК-вирусы внутри клетки и можно ли верить заявлениям в СМИ в отсутствие научных публикаций в рецензируемых журналах?
В отечественные клиники завозят первый зарегистрированный в России препарат от коронавируса — Авифавир. Он считается первым в мире официально зарегистрированным лекарством по этому показанию. Хотя говорилось о начавшихся испытаниях и в других странах, Россия опередила всех, выдав разрешение на использование препарата. Теперь Авифавир можно будет получить по ОМС бесплатно, и поставки первых партий уже организованы в 35 российских регионов. Но не слишком ли быстро сделаны эти выводы?
В списках (не) значился
Новый препарат вызвал переполох в научной среде. Упомянула его в брифинге и главный исполнительный директор Всемирной организации здравоохранения Сумия Шваминатан, которая признается, что следит за его исследованиями с интересом и «будет рада посмотреть на результаты».
Настораживает, что результатов исследований производители еще не опубликовали в научной литературе: нет их ни в русскоязычной базе научных статей КиберЛенинка, ни в PubMed. Но как же так? Ведь без исследований на людях зарегистрировать препарат невозможно. Несмотря на то что в условиях пандемии агентства по всему миру принялись экстренно упрощать процедуры регистрации препаратов и клинических испытаний, обойтись без них нельзя. Однако информация на сайте российского Госреестра лекарственных средств подтверждает — препарат получил разрешение 29 мая. Распространяться будет лекарство в пачках и флаконах по 10 или 40 таблеток.
Значит ли это, что отныне Авифавир можно купить в аптеках? Нет, это не так. Ускоренная регистрация стала возможна только с четырьмя условиями (помимо письменного согласия каждого пациента):
Это адаптивное многоцентровое рандомизированное сравнительное клиническое исследование ООО «Кромис», которое проводится совместными усилиями 35 медицинских организаций на 390 пациентах, госпитализированных с COVID-19. Окончить испытание планируется 31 декабря 2020 года, но разработчики и вложившийся в препарат Российский фонд прямых инвестиций уже вовсю рассказывают СМИ о результатах.
Согласно их заявлениям, 65% пациентов из 40 человек, принимавших Авифавир, получили отрицательный тест на коронавирус уже через четыре дня, «что в два раза выше, чем в группе стандартной терапии». На десятый день 90% пациентов в группе Авифавира получили отрицательный результат. У 68% из этой же группы температура тела вернулась в норму на третий день, тогда как у группы контроля, которой препарат не давали, температура держалась в среднем в два раза дольше. Увы, более подробной информации авторы не предоставляют. Мы не знаем, ни сколько раз делали тест (чтобы уменьшить процент ложноотрицательных результатов), ни других подробностей.
«Авторы говорят про то, что включили в исследование контрольную группу, но тут возникают вопросы, что за пациенты вошли в нее, какова была тяжесть течения заболевания и какое лечение они получали», — указывает на еще одно несоответствие заместитель исполнительного директора по медицинскому направлению BestDoctor Юлия Ткаченко.
Тот же дедлайн, 31 декабря 2020 года, установлен и для исследования фавипиравира компанией «Промомед Рус», которая разрабатывает его под брендом Арепливир, только пациентов в испытании поучаствует 210, а медицинских центров — 5. На год позже окончит испытания компания «Технология лекарств» (кстати, по адресу почти идентичная «Кромис», разница лишь в номере строения). Они проверят действие препарата на пациентах с легкой и среднетяжелой формой заболевания.
Все эти испытания относятся к третьей фазе, которая в норме предшествует регистрации препарата. Несмотря на рандомизацию, группу сравнения и разные медицинские центры, три исследования остались открытыми, то есть без ослепления. А значит, их итоги легко могут быть искажены субъективностью или даже намеренным жонглированием статистикой.
В первой фазе клинических испытаний ученые тестируют безопасность и возможные побочные эффекты препарата, устанавливают дозировку. В ней обычно участвует небольшая выборка здоровых добровольцев (около 50 человек). Во второй необходимо доказать эффективность препарата по сравнению с контрольной группой, которая получит плацебо или другой препарат с уже подтвержденным действием (если он существует). Здесь нужна большая выборка — несколько сотен человек.
Вопросы к числам
На этом путаница только начинается. В интервью с заведующим приемным отделением Медицинского научно-образовательного центра МГУ им. Ломоносова Антоном Потапенко, к примеру, в начале говорится о 30 пациентах-участниках из их клиники, затем — о 48 (возможно, речь идет о разных фазах испытаний): «В мае было включено в исследование около 30 пациентов, которые принимали данный препарат и достаточно легко проходили лечение, достаточно быстро выписывались. […] У пациентов меньше развивалось различных осложнений, характерных для коронавируса: это массивное поражение легких, цитокиновый шторм не развивался. Из 48 пациентов, которые наблюдались у нас по данной программе, только один, к сожалению, попал в реанимацию с развитием дыхательной недостаточности. Но это был пациент достаточно пожилой, с большим количеством различных сопутствующих патологий».
Другие СМИ сообщают, что эти результаты были получены на 60 добровольцах, 20 из которых получали Авифавир в дозировке, рекомендованной Минздравом, а остальные 40 — в других. Подобное исследование помогает лишь подобрать безопасную дозировку для таблеток (при регистрации в таблетке указано 200 мг действующего вещества), но не доказывает их эффективность. Кроме того, такие проверки происходят на второй фазе испытаний, а в регистрационных документах указана третья. И судя по всему, речь все еще идет об испытании по протоколу № COVID-19-FPR-01, и в описание его дизайна это ясности не вносит (тем более что из-за спешки во время пандемии испытания разных фаз могут идти одновременно и параллельно). В любом случае, по стандартам доказательной медицины для оценки побочных эффектов даже вторая фаза должна была проводиться на нескольких сотнях пациентов, а мы пока видим гораздо меньше.
Интересно, что в Госреестре есть и более раннее двойное слепое испытание на 168 пациентах в 14 медицинских организациях, в котором препарат сравнивался с плацебо в борьбе против гриппа. И завершилось оно в 2015 году, хотя как препарат от гриппа его в России так и не одобрили. Только называется это вещество уже фавипиравир. Но одно ли это и то же? И если да, то как же быть с «российской разработкой» и на что получили грант ученые от Фонда «Сколково»?
Из чего же, из чего
Химическое наименование фавипиравира — 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид. И именно фавипиравир назван в официальных источниках действующим веществом в составе Авифавира. Но ведь фавипиравир первыми одобрили японцы, а не русские, и не против коронавируса, а против гриппа, если более изученные римантадин, осельтамивир и занамивир не помогают. Лекарство с 2014 года продается в Поднебесной под маркой Авиган, а действие патента для него истекло в прошлом году.
Но в чем тогда вклад российской компании «Кромис», выполнявшей исследования на деньги Фонда «Сколково»? Они предложили свою схему синтеза молекулы под названием 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид и провели доклинические испытания (а теперь проводят клинические). ТАСС тут же назвал молекулу «российской», хотя химически это тот же самый японский фавипиравир. Другие СМИ ничтоже сумняшеся окрестили его «первым отечественным препаратом от коронавируса», хотя действительности это не соответствует.
Каков же предполагаемый механизм действия фавипиравира? В организме человека он изменяется, превращаясь в фавипиравир-рибофуразил-5’-трифосфат. Предположительно, такой «багаж опыта» ему прибавляет человеческий фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, или ГГФТ.
ГГФТ участвует в синтезе некоторых из «кирпичиков», входящих в состав ДНК
По задумке создателей, фавипиравир должен подавлять механизм размножения вирусов. Поскольку вирусы не могут сами воспроизводить себя, они порабощают для этого живые клетки. Однако РНК-вирусы (в том числе грипп, коронавирус и вирус Эболы) записывают и хранят свои данные по сборке новых молекул белка не в виде ДНК, как мы с вами, а в виде РНК, которую наши клетки используют совсем для другого. Таким вирусам приходится несколько раз переписывать генетическую информацию, приводя ее в тот вид, в котором захваченная клетка «поняла» бы их приказы. Производное препарата, фавипиравир-рибофуразил-5’-трифосфат, блокирует работу фермента РНК-зависимой РНК-полимеразы, которая помогает РНК-вирусам «перевести» свою генетическую информацию. По другой версии, фавипиравир заставляет вирусы мутировать в нежизнеспособную форму.
В ожидании одобрения
Эти механизмы удалось продемонстрировать на клеточных культурах легких морских свинок и даже людей, на клетках собачьих почек и других моделях in vitro (что значит «в пробирке»), но неясно, какой из них работает на животных. Известно лишь, что синтезу РНК и ДНК в клетках млекопитающих он не мешает. Кроме гриппа, на животных он показал активность против ряда других вирусных заболеваний — Эболы, лихорадки Западного Нила, вируса Зика и даже против бешенства.
Но результаты плохо подтверждались на людях: так, в исследовании фавипиравира в борьбе с вирусом Эболы группой контроля стали предыдущие записи, а тяжело больным пациентам с самой высокой концентрацией частиц вируса в крови лекарство уже не помогло.
С гриппом успехи тоже были небольшие. Несмотря на пройденные испытания безопасности лекарства и доказательство того, что оно за 6–14 часов угнетает размножение вируса гриппа даже у детей с неработающим иммунитетом после трансплантации костного мозга, ни США, ни Великобритания фавипиравир против гриппа так и не одобрили. Зато это сделали Япония (в 2014) и Китай (в 2020).
В борьбе с коронавирусом в других странах завершены лишь предварительные исследования (как эта маленькая по масштабам работа в Китае), но в большинстве случаев они еще идут, и результат неизвестен. Так, итальянские эксперты здравоохранения еще недавно предупреждали: делать выводы по препарату преждевременно.
Тем не менее уже известно, что препарат вызывает побочные эффекты. Есть данные, предполагающие, что препарат опасен для развития плода. Кроме того, пока остаются открытыми вопросы про его влияние на работу сердца и кроветворение, а также про его возможную связь с раком. Возможно, он безопасен только для кратковременного применения.
В аптеках не ищите, ждите результатов испытаний
Вывод можно сделать такой: «первый отечественный препарат от коронавируса» оказался не отечественным и не от коронавируса, а если рассматривать его как противовирусное средство в целом, то и не первым. По крайней мере, таким его создали изначально. По сути, препарат стал дженериком японского лекарства от тяжелых форм гриппа, которое и в первой своей ипостаси не очень-то оправдало ожидания. Оно пробовало свои силы в борьбе с разными эпидемиями, но пока что верх нигде не одержало. При этом в России был разработан новый метод его синтеза, и было бы неплохо сравнить, не хуже ли наш фавипиравир (Авифавир), чем японский (Авиган).
Дженерик — лекарственное средство, которое продается под названием, отличающимся от первоначального запатентованного названия фирмы-разработчика. Патент на любое лекарство со временем истекает, и другая фирма может начать производить его под своим наименованием и продавать его, скорее всего, будет дешевле, так как доплата за бренд будет уже не нужна. Доступные и дешевые дженерики становятся настоящим спасением для стран третьего мира, поэтому их производство поддерживается Всемирной организацией здравоохранения. Минусами дженериков становятся отсутствие клинических испытаний, возможные различия по уровню эффективности и иные, по сравнению с оригинальным препаратом, вспомогательные вещества, из-за которых могут возникать побочные эффекты. При всех этих недостатках стоимость лечения может отличаться в разы, и даже специалисты ВОЗ признают, что такое замещение намного лучше, чем ничего.
Однако препарат был изучен чуть больше по своим изначальным показаниям, и у него есть уже известные побочные эффекты. Возможно, он лучше гидроксихлорохина — в отличие от него, Авифавир, скорее всего, не влияет на QT-интервал (даже в дозе 12 таблеток). Также известно, что новый препарат не мешает работе парацетамола.
Результаты исследований, которые подтверждали бы эффективность Авифавира против коронавируса, не опубликованы в рецензируемых научных журналах, а лишь звучат в интервью, сопровождаемые красивыми цифрами «эффективность 90%». Несмотря на то что коронавирус торопит медиков по всему миру, а количество смертей убеждает в необходимости разрабатывать и утверждать новые лекарства как можно скорее, такое решение Минздрава следовало бы считать поспешным. Остается лишь надеяться, что отчеты об испытаниях, предоставленные в ведомство, вызывают доверие у специалистов. С другой стороны, прием препарата останется под строгим контролем врачей в стационаре, поэтому нанести много вреда он, вероятно, и не сможет.
Тем не менее осторожность не помешает, ведь возможны довольно серьезные побочные реакции, например различные нарушения производства клеток крови, обмена глюкозы, калия, жиров и мочевой кислоты. Взаимодействует он и с другими лекарствами. Так, Авифавир усиливает эффект Пиразинамида и Репаглинида, подавляет работу Фамцикловира и Сулиндака, а его собственная концентрация в крови может возрасти от приема Теофиллина, что тоже нужно иметь в виду.
Вирус жадности. «Главное российское лекарство» от COVID-19 оказалось пустышкой, закупленной в Китае и крайне токсичной
The Insider
Российские препараты от коронавируса «Авифавир» и «Коронавир» считаются отечественной разработкой, пропагандисты называли их революцией в медицине, сравнимой по масштабам с изобретением пенициллина. Госконтракты на их поставки уже превысили 10 млрд рублей. Но, как выяснил The Insider, российские фармкомпании на самом деле за ничтожные суммы закупили действующие вещества у китайских фирм, представленных на маркетплейсе Alibaba, причем никаких доказательств эффективности этих препаратов до сих пор нет. Более того, лекарство крайне токсично и опасно, но широко применяется без оглядки на серьезные побочные эффекты, среди которых проблемы развития плода и моторные нарушения. Торговля опасной пустышкой уже принесла фармкомпаниям миллиардные прибыли.
«Россия первой в мире зарегистрировала на сегодняшний день уже два препарата прямого противовирусного действия с доказанной эффективностью», — восторгался пропагандист Дмитрий Киселев в эфире «Вестей» в июле 2020 года. — И именно против COVID-19 это самые сильные на сегодняшний день „Авифавир” от компании „ХимРар” и „Арепливир” от „Промомеда”. Они предотвращают размножение вируса в организме, а эффективность этих таблеток по результатам клинических исследований — 90%. Лучших результатов против COVID-19 пока нет ни у одного другого лекарственного средства в мире».
Правда в словах пропагандиста была только в одном: весной 2020 года Минздрав действительно одобрил «Авифавир», «Арепливир» и «Коронавир» для лечения коронавирусом, и действительно нигде в мире «противовирусные» средства против коронавируса не использовались. В основе этих препаратов на самом деле лежит действующее вещество фавипиравир, которое было изобретено и запатентовано в Японии в начале 2000-х как средство от тяжелого течения гриппа, а также испытывалось на пациентах с вирусом Эболы, но в массовом производстве фавипиравир в итоге никогда не был и в самой Японии не применялся, так как его эффективность доказать не удалось.
Однако в середине марта 2020 года официальные лица Китая внезапно заявили о высокой эффективности фавипиравира против коронавируса. Именно тогда целый ряд крупных российских компаний — «Р-Фарм», «Промомед», а также фирма «ХимРар» при поддержке Российского фонда прямых инвестиций (РФПИ) приняли решение наладить производство российского аналога. «В марте мы услышали новость, что среди сотен препаратов, испытываемых в КНР, один показал прорывные результаты, в два раза улучшив результаты лечения», — так описывал начало работ над препаратом председатель совета директоров «ХимРара» Андрей Иващенко на одной из пресс-конференций.
Буквально за месяц при поддержке РФПИ дочерняя компания «ХимРар» — фирма «Кромис» — не просто воссоздала препарат, но 23 апреля зарегистрировала в Минздраве начало клинического исследования «Авифавира» с 60 добровольцами. Официально оно продолжалось до 31 декабря 2020 года, а число участников расширили до 300 человек. Но на самом деле итогов исследования никто не ждал: уже в конце мая 2020 года препарат начали применять для лечения пациентов.
Такой успех производители в «ХимРар» объясняли тем, что пять лет назад компания уже работала над похожим препаратом и синтезировала химию фавипиравира. РФПИ и «ХимРар» настаивали, что им удалось самостоятельно синтезировать действующее вещество и проверить его на эффективность в кратчайшие сроки. В мае телеканал «Россия-1» показал сюжет, где говорилось, что на синтез лекарства у «ХимРара» ушло две недели, а купить ни сам препарат, ни сырье для него «не удалось ни одной стране мира»
Тонны веществ из Китая
Как удалось выяснить The Insider, в действительности у препарата «Авифавир» было китайское происхождение — российские фармкомпании просто по дешевке закупили «ингредиенты» на китайском рынке.
В распоряжении редакции имеются номера деклараций на ввоз вещества. Так, 2 и 6 апреля, а затем 11 мая и 18 июня на производство компании «ХимРар» в Химках от китайского поставщика приехали почти 90 кг веществ, из которых за несколько операций можно получить фавипиравир. Задекларированная стоимость интермедиатов — всего 23 млн рублей, ничтожная сумма по сравнению с миллиардными бюджетами госзакупок. По оценке китайского продавца, компании Jinlan Pharm-Drugs Technology Co., из такого количества можно изготовить десятки тысяч таблеток — с ним корреспондент The Insider общался на маркетплейсе Alibaba, где в 2020 году был представлен магазин компании, и в нем можно было купить субстанцию фавипиравира. В 2021 году купить эту субстанцию на Alibaba уже невозможно — по требованию лицензиата такие товары были заблокированы. Однако на сайте поставщика ссылка на товар все еще имеется.
Аналогично «ХимРару» действовали и остальные российские компании. Судя по данным таможни, 30 мая 2020 года дочерняя компания «Р-Фарм» — «Технология лекарств» — получила 5 бочек с 50 кг уже готового фавипиравира. Вещество обошлось фирме в 48 млн рублей. В общей сложности, как оказалось, с начала 2020 года компания «Р-Фарм» ввезла в Россию почти 4 тонны субстанции для приготовления таблеток фавипиравира. Об этом свидетельствуют данные базы таможенных деклараций Import Genius.
Тот факт, что дочерние компании «ХимРара» и «Р-Фарм» на самом деле импортировали субстанцию для производства лекарств, The Insider подтвердили два независимых источника в фармацевтической отрасли.
Закупленное российскими компаниями вещество — это промежуточный продукт, получающийся ближе к концу синтеза финального вещества. К такому выводу пришли пожелавшие сохранить анонимность специалист по разработке лекарств и химик-синтетик одного из российских фармпроизводителей, изучившие по просьбе The Insider декларации «Р-Фарм» и «ИИХР».
«Обычно синтез начинается с более простых молекул, которые не имеют такой относительно сложно-разветвленной структуры», — поясняет специалист по разработке лекарств. Из веществ, закупленных «ИИХР», в три стадии получается фавипиравир, говорит химик-синтетик, по его подсчетам, этого объема должно хватить на 460 курсов или 33 тысячи таблеток. «Но у таких покупок есть риски. В начале синтеза промежуточного вещества могли не соблюдаться какие-то условия и реакции шли не в идеальных условиях, а значит, продукт может содержать примеси», — говорит фармаколог.
Между тем продавцы вещества, которые поставляли вещество из Китая российским фармкомпаниям, не смогли подтвердить корреспонденту The Insider, что они сами производят этот препарат, а не закупают его где-то еще. Зато они утверждают, что вещества пользуются большим спросом у покупателей из России, и из Китая их поставляют «тоннами».
Туманный патент и опасные модификации
Но могли ли российские компании все-таки действительно синтезировать вещество самостоятельно?
Теоретически в сжатые сроки воспроизвести молекулу активного вещества возможно. В таких случаях используется патент оригинального производителя, но само описание синтеза в нем, как правило, «туманно», рассказывает The Insider научный сотрудник одного из российских фармпроизводителей (химик-синтетик). Компании специально так составляют патенты, чтобы защитить свою интеллектуальную собственность.
Профессор НИУ-ВШЭ, президент Общества специалистов доказательной медицины Василий Власов считает, что за месяц можно синтезировать субстанцию, но наладка индустриального синтеза может занимать месяцы. Такого же мнения придерживается и специалист по разработке и регулированию лекарств. «Быстро разработать технологию промышленного производства невозможно. При ее создании проводятся пуско-наладочные испытания, не одна и не две опытные серии, никто не обкатанную технологию, которая существует только на бумаге, не начнет использовать для получения препарата», — говорит он.
Отдельные вопросы у профессионального сообщества вызывают сообщения гендиректора «ХимРара» Иващенко о том, что компании удалось модифицировать препарат. «В отношении лекарств никакие скрытые модификации недопустимы. Если они модифицировали что-то, то какой противовирусной активностью этот препарат обладает?» — говорит специалист-фармаколог. С ним согласен и Власов: «Если препарат изменен и воспроизведен не фавипиравир, то это лекарство должно проходить полный цикл клинических исследований».
Исследования на добровольцах
Первое исследование фавипиравира на эффективность против COVID-19 было зарегистрировано в Китае в середине февраля 2020 года. Первые результаты казались вполне обнадеживающими: госпитализированные пациенты быстрее избавлялись от вируса, а снимки грудной клетки показывали положительную динамику. Исследование с самой большой выборкой пациентов прошло также в Китае в конце февраля. В нем фавипиравир сравнивали с арбидолом (как с плацебо), и лекарство не показало эффективности. В исследовании участвовали 240 человек.
Параллельно началось сравнение эффективности фавипиравира с калетрой — лекарством от ВИЧ, которое во всем мире пробовали применять также от нового коронавируса. Для исследования отобрали 80 человек. Результаты фавипиравира оказались немного лучше калетры, однако в опубликованной в итоге статье говорится, что, так как выборка пациентов была маленькой, а дизайн исследования не совсем корректный, его нельзя считать доказательством эффективности фавипиравира, и требуются дополнительные исследования. Однако именно на эту статью ссылается Минздрав России, поясняя, почему выбрал фавипиравир как рекомендованное лекарство. Статья с результатами исследования была опубликована 18 марта, и ровно в этот же день китайский регулятор поспешил заявить об эффективности китайского лекарства от нового вируса.
В Великобритании, Франции, США, на Ближнем Востоке и в Южной Азии проводили свои исследования эффективности фавипиравира. Однако, во-первых, они исследовали оригинальный японский препарат, который производится под маркой «Авиган» или индийские лицензионные дженерики. Во-вторых, хотя некоторые из таких исследований показали эффективность препарата по сравнению с другими антивирусными лекарствами (например, ремдесивиром), речь шла о легкой и среднетяжелой форме коронавируса, так что даже если бы этим результатам можно было доверять, они все равно нерелевантны — препарат очень токсичен, и потому для лечения легких форм коронавируса применяться все равно не может.
В крупнейшей мировой базе данных о клинических исследования препаратов ClinicalTrials есть информация о том, что исследование «Авифавира» в июне 2020 года одновременно в 22 больницах проводила профессор МГУ Елена Павликова и доктор медицинских наук Никита Ломакин из ЦКБ. В августе 2020 года они опубликовали результаты исследования в журнале Clinical Infectious Diseases. Однако оказалось, что исследование спонсировали РФПИ и инновационный центр «Сколково», резидентом которого является производитель лекарства — «Химрар». Всего в исследовании участвовали 60 человек, 40 из которых получали авифавир и другие лекарства (какие — не указано), а 20 — разные антивирусные препараты, в основном гидроксихлорохин, наравне с антибиотиками и жаропонижающими. Два человека с более тяжелым течением болезни скончались за время исследования. Авторы приходят к выводу о том, что «Авифавир» работает лучше «стандартной терапии», хотя по истечении 10 дней лечения p-критерий (уровень значимости полученных результатов, определяющий, насколько статистически значим исход эксперимента) составлял 0,155. Чем больше этот показатель, тем больше вероятность того, что полученный результат скорее случаен, чем является следствием проведенных манипуляций. В медицине обычно используется в качестве порогового показатель p-критерия не больше 0,05, иногда 0,01, то есть российские исследователи на порядок отклонились от стандартных требований. Авторы исследования подчеркивают, что именно эти клинические испытания на 60 добровольцах стали причиной того, что препарат был включен в рекомендации Минздрава.
«Этот препарат изначально исследовали против обычного гриппа, и он показал очень маленькую эффективность. Поэтому в виду его токсичности его нигде не разрешили. Разрешили только в Японии и то, как запасной вариант. В Японии также проводилось исследование его эффективности против коронавируса. И это исследование также не показало большой эффективности. В России были исследования фавипиравира, но все они очень низкого качества. Ими руководил уролог Дмитрий Пушкарь, почему это доверили урологу?», — поражается эпидемиолог Василий Власов. В мае 2020 года главный уролог Минздрава России Дмитрий Пушкарь рассказывал «Российской газете», что в Японии препарат «пришелся очень ко двору при лечении различных вирусных инфекций, включая самые сложные», хотя в действительности он никогда не применялся против болезней, а только исследовался для лечения гриппа и вируса Эбола.
Японская компания разработчик Fujifilm Toyama Chemical еще в сентябре 2020 году сообщила о низких показателях эффективности вещества фавипиравир — по данным их исследования, те, что принимали препарат, выписались из больницы через 12 дней, те, кому давали плацебо, — через 15. «Продолжительность заболевания что двенадцать, что четырнадцать дней — для меня одно и то же. Получается, что сумму в 20–25 тысяч рублей вы платите за сокращение лечения на два дня. И при этом нет данных о снижении смертности: уменьшает этот препарат ее или нет», — говорил в интервью «Известиям» доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией биотехнологии и вирусологии факультета естественных наук НГУ Сергей Нетесов.
Результаты клинического исследования одной из крупнейших фармкомпаний России АО «Р-Фарм» были опубликованы в сентябре 2020 года в российском журнале «Медицинский оппонент». В исследовании участвовала медицинский директор ООО «Технология лекарств» Ольга Филон, финансировалось исследование компанией «Р-Фарм». В испытаниях также участвовали 60 человек, 40 из которых получали фавипиравир, а еще 20 — другие препараты, которые авторы не раскрывают. Кроме того, почти все пациенты получали антибиотики, антикоагулянты и жаропонижающие, то есть стандартную одобренную Минздравом терапию. В отличие от исследования «Химрара», специалисты не привлекли к испытаниям тяжело больных пациентов, и ни один пациент не скончался. Время уничтожения вируса в организме пациентов, получавших фавипиравир, практически не отличалось от остальных пациентов, улучшение состояния пациентов наступало на 3,5 дня раньше.
Практика, при которой фармкомпании финансируют клинические испытания собственных препаратов, считается сомнительной в научном сообществе. К примеру, британский автор Бен Голдакр в своей книге «Вся правда о лекарствах: мировой заговор фармкомпаний» (Bad Pharma: How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients) приводит статистику того, что чаще всего такие исследования комплиментарны, а исследования, в которых эффективность препарата не была доказана, просто не публикуются. Кроме того, исследования часто имеют плохой дизайн, проводятся на небольшом количестве испытуемых (как произошло, к примеру, в случае с российскими дженериками фавипиравира), а результаты могут быть искажены в пользу определенного препарата.
В то время как эффективность фавипиравира крайне сомнительна, его опасные побочные эффекты, напротив, хорошо доказаны. Из-за своей токсичности препарат запрещен детям, беременным, кормящим женщинам, а также людям с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью. Из-за высокой вероятности негативного влияния на плод людям, принимавшим препарат, рекомендовано в течение нескольких месяцев уделять особенное внимание контрацепции. Также, при исследовании в Японии было выявлено, что применение препарата может приводить к моторным нарушениям у пациентов: синдрому беспокойных ног, а также повышенному риску падений. Эксперты считают, что это может быть связано с воздействием лекарства на центральную нервную систему.
Препараты с такой высокой токсичностью обычно применяются только в случаях, когда их эффективность высока и пациент находится в тяжелом состоянии, то есть риски от болезни перевешивают риски от применения препарата. Кроме того, токсичные препараты применяются только в больницах под строжайшим контролем врачей. В случае с российскими дженериками фавипиравира все эти требования были нарушены.
Несколько сотрудников московских госпиталей, специализирующихся на лечении коронавируса, подтвердили The Insider, что лекарства на основе фавипиравира («Коронавир» и «Авифавир») регулярно выдаются пациентам и стоят в планах лечения тяжело больных. «Изначально фармкомпании зарегистрировали российские аналоги как лекарство против тяжелых случаев болезни, которое, в силу его токсичности, должно применяться в больницах. Но на практике его выдают и при легкой форме [во время лечения на дому]», — отмечает Власов.
Врач-терапевт одной из московских поликлиник также подтвердил The Insider, что все подтвержденные случаи Covid-19 сейчас даже при домашнем режиме в Москве лечатся российскими дженериками фавипиравира.
Деньги не заразны
Массовые поставки «Авифавира» в регионы страны начались еще в июне 2020 года и с тех пор наращиваются. По расчетам The Insider на основании данных портала госзакупок, к 1 августа 2021 года власти закупили российского дженерика не менее чем на 10 млрд рублей. Только компания «Р-Фарм» напрямую поставила в больницы препарат на сумму около 5 млрд рублей. Большая часть торгов была оформлена как закупка у единственного поставщика.
Первые упаковки «Авифавира», вышедшие на рынок, продавались больницам по цене в 22 тысячи рублей за 40 таблеток — фантастически высокая цена, учитывая закупочную стоимость фавипиравира в Китае (не говоря уже о том, что любая цена за неэффективное лекарство слишком высокая). Когда на рынок вышел «Коронавир», его цена для разных больниц колебалась от 3 до 5 тысяч рублей за пачку из 50 таблеток. Осенью 2020 года препарат вышел и в розничную продажу, в аптеках он стоит в районе 5 тысяч рублей за пачку. При этом на родине препарата в Японии его продажа в рознице строго запрещена и разрешено только применение в стационаре.