*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
МГМСУ им. Н.А. Семашко
И стория применения нитратов при «грудной жабе» насчитывает уже около полутора столетий. Любой практикующий врач не понаслышке знает о высокой эффективности препаратов этой группы при стенокардии. В то же время нитраты нередко вызывают различные побочные эффекты – головную боль (иногда – непереносимую), тошноту, гиперемию лица, артериальную гипотензию, сердцебиение; при регулярном приеме возможно развитие толерантности к нитратам. Кроме того, установлено, что применение нитратов показано далеко не всем больным ишемической болезнью сердца. Согласно результатам исследований ISIS–4 и GISSI–3 (58050 и 19394 пациентов соответственно) применение нитратов у пациентов с инфарктом миокарда не приводит к улучшению их прогноза. Более того, менее представительные, но более длительные исследования MSMI (1072 пациента) и MDPIT (1779 пациентов) продемонстрировали, что длительный прием нитратов после инфаркта миокарда приводит к существенному ухудшению прогноза у этих больных. В последние годы появилось еще одно обстоятельство, затрудняющее применение органических нитратов у мужчин, страдающих ИБС: они несовместимы с приемом ингибиторов фосфодиэстеразы 5–го типа (ФДЭ5), к которым относятся силденафил, тадалафил и варденафил, применяемые при часто сочетающейся с ИБС эректильной дисфункции.
В качестве серьезной альтернативы нитратам могут рассматриваться, пожалуй, только препараты из группы сиднониминов, первым и типичным представителем которых является Диласидом (молсидомин). Не являясь нитратом по химическому строению, Диласидом (молсидомин) оказывает схожее с ними действие, поскольку способен отщеплять молекулу оксида азота – NO; сиднонимины и нитраты в настоящее время нередко объединяют в группу антиангинальных препаратов – донаторов оксида азота.
При попадании в организм молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в активное производное – SIN–1. Последний, попадая в кровь, активируется (SIN–1A), и от него отщепляется NO–группа, воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы. В результате ГТФ превращается в цГМФ, что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации (рис. 1).
Рис. 1. Метоболизм молсидомина
Самостоятельная активность SIN–1С – метаболита, в который превращается SIN–1A после отщепления NO–группы, в настоящее время изучается.
Гемодинамические эффекты SIN–1 включают уменьшение систолического и конечного диастолического давления в левом желудочке, ударного объема, среднего артериального давления и системного сосудистого сопротивления, увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического коронарного кровотока (Arkonac B.M. et al., 1996). Кроме того, SIN–1 ингибирует внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов in vitro (Darius H. et al., 1984) и при внутрикоронарном введении (Ovize M. et al., 1990), а также способствует высвобождению простациклина, также препятствующего тромбообразованию (Salvemini D. et al., 1996). В то же время прием молсидомина внутрь в дозе 8 мг 3 раза в сутки значимо не влиял на реологию крови у пациентов с ИБС (Wohrle J., Nusser T. et al., 2003). Возможно также, что метаболит молсидомина SIN–1C обладает иммуномодулирующими свойствами, что может благоприятно влиять на течение иммунных процессов в очаге некроза при инфаркте миокарда. При длительном использовании сиднониминов толерантность к ним или к нитратам не развивается (Agvald P. et al., 1999, Schror K. et al., 1991).
В таблице 1 и на рисунке 2 представлены основные фармакокинетические параметры Диласидома (молсидомина).
Рис. 2. Концентрация молсидомина после приема 4 мг per os
Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 44–59%, концентрация в плазме достигает максимума в течение 1–2 ч, дальнейший метаболизм с высвобождением оксида азота и образованием метаболитов идет быстро; период полувыведения (t–1/2) SIN–1 составляет 1–2 ч. Препарат не выделяется в неизмененном виде, 90% метаболитов выводятся из организма с мочой. В пожилом возрасте, при печеночной и сердечной недостаточности эффект первого прохождения через печень уменьшается, а период полувыведения увеличивается (Rosenkranz B. et al., 1996).
Клиническая эффективность молсидомина при ишемической болезни сердца оценена в ряде клинических исследований. В частности, Messin R. и соавт. (1998) провели многоцентровое рандомизиролванное двойное слепое плацебо–контролируемое 6–недельное исследование эффективности обычной (4 мг) и ретардированной (8 мг) форм препарата у 90 больных стабильной стенокардией напряжения. На фоне терапии выявлены достоверные повышение толерантности к нагрузке и уменьшение депрессии сегмента ST во время нагрузочных проб, уменьшение частоты ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине, причем пролонгированная форма оказалась несколько эффективнее.
В 1997 году во Франции было проведено исследование ACCORD, в котором изучалось влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у 700 больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику (Lablanche J.–M. et al., 1997). Препаратом сравнения был дилтиазем. В качестве первичной точки отслеживалась шестимесячная летальность в группах сравнения, вторичными точками были частота рестенозов и изменение просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода.
В ходе исследования было показано, что линcидомин и молсидомин в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий, уменьшают частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом, но не влияют на прогноз жизни коронарных больных. Этим данным отчасти противоречат результаты двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, проведенного Wohrle J., Hoher M. и соавт. (2003). Исследование включало 166 пациентов после коронарной ангиопластики, получавших в течение 6 мес. молсидомин 8 мг/сут или плацебо. На фоне лекарственной терапии частота рестенозов оказалась такой же, как в группе плацебо, однако функциональный класс стенокардии заметно снижался.
Как и нитраты, сиднонимины могут использоваться у больных сердечной недостаточностью. Spring A. и соавт. изучали динамику изменения фракции выброса у 30 пациентов с сердечной недостаточностью. На фоне базовой терапии (ингибиторы АПФ, диуретики, сердечные гликозиды) фракция выброса составляла 33,8%, а через 3 месяца после добавления к терапии молсидомина (6 мг/сут) она значимо увеличилась (до 44,8%).
Сравнение влияния 24–х часовой инфузии молсидомина и изосорбида 5–мононитрата (IS–5–MN) на уровень давления в легочной артерии (Lechman и соавт.,1998) в рандомизированном, двойном слепом плацебо–контролируемом, перекрестном исследовании у 15 пациентов с NYHA II–III показало, что молсидомин в большей степени снижает давление в легочной артерии (рис. 3).
Рис. 3. Изменение давления в легочной артерии в результате терапии молсидомином и IS-5-MN
Интересное наблюдение сделали Lee S.–D. и соавт. (2001), описавшие трех пациентов с неспецифическим аортоартериитом и легочной гипертензией, у которых ингаляция оксида азота эффективно снижала давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление. Молсидомин (в отличие от нифедипина) в дозе 4 мг оказывал такой же эффект, на длительное время снижая одышку, улучшая гемодинамические параметры и увеличивая толерантность к нагрузке. В последнее время появились также данные о возможности применения молсидомина при лечении первичной легочной гипертензии у новорожденных.
Таким образом, можно привести перечень состояний, эффективность Диласидома (молсидомина) при которых доказана в различных исследованиях:
На фоне терапии Диласидомом (молсидомином) возможно развитие побочных явлений, включая артериальную гипотензию (особенно при одновременном приеме алкоголя), головную боль в начале лечения; редко наблюдаются головокружение, тошнота, аллергические реакции в виде кожных высыпаний, бронхоспазма. Следует отметить, что имеющийся у нас опыт применения Диласидома (молсидомина) свидетельствует о его лучшей переносимости по сравнению с органическими нитратами.
Противопоказаниями к применению препарата являются кардиогенный шок; артериальная гипотония; глаукома (особенно закрытоугольная); I триместр беременности и период лактации; понижение центрального венозного давления; повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Таким образом, к преимуществам препарата относятся доказанная эффективность при стенокардии напряжения и застойной сердечной недостаточности, лучшая по сравнению с нитратами переносимость и отсутствие толерантности к Диласидому (молсидомину) при регулярном приеме в течение длительного времени. В отличие от нитратов, нет данных об ухудшении прогноза на фоне длительного приема Диласидома (молсидомина) у какой–либо категории больных. Для оценки отсроченного прогноза при длительном применении Диласидома (молсидомина) в различных группах пациентов, его влияния на качество жизни, возможности его комбинирования с ингибиторами ФДЭ5 необходимы дальнейшие исследования.
1. Agvald P, Adding LC, Gustafsson LE, Persson MG. Nitric oxide generation, tachyphylaxis and cross–tachyphylaxis from nitrovasodilators in vivo. Eur J Pharmacol. 1999. 1999; 385(2–3):137–45.
2. Arkonac BM, Kersten JR, Wynsen JC, Nijhawan N, Warltier DC. Differential hemodynamic effects of the nitric oxide donor pirsidomine in comparison to SIN–1, nitroprusside, and nitroglycerin. Pharmacology. 1996; 52:92–100.
3. Darius H, Ahland B, Rucker W, Klaus W, Peskar BA, Schror K. The effects of molsidomine and its metabolite SIN–1 on coronary vessel tone, platelet aggregation, and eicosanoid formation in vitro: Inhibition of 12–HPETE biosynthesis. J Cardiovasc Pharmacol. 1984; 6:115–121.
4. Lee S.–D., Kim D.–S., Shim T.–S., Lim C.–M., Koh Y., Kim W.–S., Kim W.–D. Nitric Oxide and Molsidomine in the Management of Pulmonary Hypertension in Takayasu’s Arteritis. Chest, 2001; 119(1): 302 – 307.
5. Messin R, Karpov Y, Baikova N, Bruhwyler J, Monseu MJ, Guns C, Geczy J. Short– and long–term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double–blind crossover placebo–controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 31(2):271–6.
6. Ovize M, Lorgeril M, Cathignol D, Delaye J, Renaud S. Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN–1, a donor of nitric oxide. J Cardiovasc Pharmacol. 1990; 16:641–645.
7. Rosenkranz B, Winkelmann BR, Parnham MJ. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clin Pharmacokinet. 1996; 30(5):372–84.
8. Salvemini D, Currie MG, Mollace V. Nitric oxide–mediated cyclooxygenase activation: A key event in the antiplatelet effects of nitrovasodilators. J Clin Invest. 1996; 97:2562–2568.
9. Schror K, Forster S, Woditsch I. On–line measurement of nitric oxide release from organic nitrates in the intact coronary circulation. Naunyn–Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 1991, 344:240–246.
10. Wohrle J, Hoher M, Nusser T, Hombach V, Kochs M. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angiographic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty: a randomized, placebo controlled, double–blind trial. Can J Cardiol. 2003; 19(5):495–500.
11. Wohrle J, Nusser T, Hoffmeister A, Kestler HA, Grebe OC, Hoher M, Hombach V, Koenig W, Kochs M. [Effect of molsidomine on rheological parameters and the incidence of cardiovascular events]. Dtsch Med Wochenschr. 2003; 128(24):1333–7.
Альтернативные органическим нитратам доноры оксида азота. Сиднонимины в лечении пациентов с кардиоваскулярной патологией
Резюме. В статье рассмотрены преимущества и ограничения терапии органическими нитратами, а также потенциальные возможности применения альтернативных им доноров оксида азота, в частности производного сиднонимина — молсидомина — у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью.
Роль оксида азота в кардиоваскулярном гомеостазе
В настоящее время установлена решающая роль эндотелия в регуляции сосудистой функции, а также прямая корреляционная взаимосвязь между риском возникновения сердечно-сосудистых событий и дисфункцией эндотелия (ДЭ) в различных когортах пациентов (Березин А.Е., 2010). Являясь основным регулятором сосудистого гомеостаза, эндотелий контролирует тонус сосудов, поддерживая баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, а также процессы пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, тромбообразования, фибринолиза и многие другие (Задионченко В.С. и соавт., 2002). ДЭ приводит к нарушению этого равновесия и повреждению стенки артерий, являясь ключевым патогенетическим компонентом ишемической болезни сердца (ИБС) и ранним свидетельством атеросклероза уже в доклинической его стадии, предшествующим ангиографическим и ультразвуковым подтверждениям наличия атеросклеротической бляшки (Herman A.G., Moncada S., 2005).
Основной причиной ДЭ у пациентов с коронарным атеросклерозом является нарушение образования или активности эндотелийзависимого релаксирующего фактора — оксида азота (nitric oxide — NO) — вазодилатирующей субстанции, высвобождаемой эндотелиальными клетками сосудов. В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам (Задионченко В.С. и соавт., 2002) и обеспечивает регуляцию тонуса сосудов и антикоагулянтных свойств крови, оказывает влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и апоптоз (Коваленко В.Н. (ред.), 2008). Основные эффекты NO представлены в таблице.
| Функция NO | Эффекты NO |
|---|---|
| Расслабление гладкомышечных клеток | Вазодилатация, снижение общего периферического сопротивления сосудов |
| Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток | Торможение ремоделирования сосудов |
| Ингибирование адгезии и миграции моноцитов | Антиатерогенный, противовоспалительный |
| Торможение адгезии и агрегации тромбоцитов | Антиагрегационный |
| Антиоксидантное действие | Антиатерогенный |
Снижение биологической доступности NO для эндотелиоцитов негативно отражается на вазодилатирующей способности сосудов и вносит важный вклад в прогрессирование многих кардиоваскулярных заболеваний, в частности ИБС и сердечной недостаточности (СН) (Березин А.Е., 2010). В связи с этим неотъемлемой частью терапии пациентов с данной патологией является применение доноров NO (органических нитратов, сиднониминов).
Органические нитраты: преимущества и ограничения применения
Благодаря снижению потребности миокарда в кислороде и увеличению притока крови к ишемизированной области органические нитраты (глицерола тринитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат и его природный активный метаболит изосорбида-5-мононитрат) сохраняют свои позиции среди основных антиангинальных лекарственных средств. Основным эффекторным субстратом нитратов является NO, что обусловливает их способность частично восполнять его недостаток у пациентов с ИБС (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2005).
При применении в низких дозах нитропрепараты вызывают расширение преимущественно сосудов венозного русла, что приводит к депонированию крови в венах и снижению преднагрузки на сердце, давления в камерах сердца (в частности конечно-диастолического давления в полости левого желудочка), систолического напряжения его стенок. Вследствие этого потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных отделах. При применении в высоких дозах нитропрепараты влияют преимущественно на крупные артерии, включая коронарные сосуды сердца. Селективная дилатация именно крупных коронарных сосудов является важнейшим фактором оптимизации миокардиального кровотока в ишемизированных зонах (Fox K. et al., 2006; Коваленко В.Н. (ред.), 2008; Лутай М.І. та співавт., 2010).
Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов (Мельник М.В., 2009).
Высокая антиангинальная эффективность позволяет применять органические нитраты практически при всех формах ИБС, в том числе стабильной стенокардии напряжения. При этом значительно уменьшается количество приступов стенокардии, повышается толерантность к физической нагрузке. Однако следует отметить, что применение нитратов показано далеко не всем пациентам с ИБС. Так, у около 10% больных стабильной стенокардией применение нитратов неэффективно и еще у 10% — сопровождается развитием побочных эффектов, требующих их отмены (Коваленко В.Н. (ред.), 2008).
Проблема толерантности к нитратам и пути ее преодоления
Основным ограничением, связанным с непрерывным применением нитратов, является развитие толерантности к ним, проявляющейся в снижении или полном исчезновении терапевтического эффекта у значительной части пациентов. Например, эффективность лечения при постоянном применении изосорбида динитрата в дозе 10–20 мг 4 раза в сутки в течение 1 мес остается стабильной лишь у 10–15%, значительно снижается — у 60–70% и сопровождается полной потерей антиангинального эффекта у 10–15% пациентов со стабильной стенокардией (Коваленко В.Н. (ред.), 2008; Лутай М.І. та співавт., 2010). Обычно толерантность развивается при длительном, регулярном и частом применении нитратов, особенно в высоких дозах. В некоторых случаях возможно возникновение толерантности после применения лишь нескольких доз нитратов.
В настоящее время установлено, что постоянно высокий уровень нитратов в крови приводит к насыщению их рецепторов в гладких мышцах сосудов, снижению количества доступных SH-групп, обеспечивающих ферментативное превращение молекул нитратов в NO, в связи с чем реактивность сосудов и вазодилатирующий эффект препаратов снижаются (Окороков А.Н., 2002). Свободнорадикальная гипотеза предполагает, что толерантность к нитратам обусловлена повышением продукции эндотелием сосудов супероксидного аниона, инактивирующего высвобождение NO из органических нитратов, что приводит к утрате способности реагировать на лечение (Herman A.G., Moncada S., 2005). В настоящее время существуют четкие доказательства негативного влияния нитратов на функционирование NO-синтазы (NOS) — фермента, отвечающего за эндотелиальный контроль сосудистого тонуса. В экспериментах in vitro установлено повышение экспрессии NOS при сниженной ее активности в течение продолжительной терапии нитроглицерином, ассоциированное с повышением образования супероксидного аниона (Бабушкина А.В., 2011).
Следует отметить, что толерантность к нитратам соответствует всем критериям ДЭ. В ряде рандомизированных клинических исследований показано, что продолжительный прием нитроглицерина ухудшает эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с ИБС и здоровых лиц как в коронарной, так и периферической артериальной циркуляции (Бабушкина А.В., 2011).
В течение нескольких последних десятилетий очевидная клиническая значимость данного феномена поддерживает неугасающий интерес к подробному изучению механизмов, лежащих в его основе, и активному поиску наиболее эффективных путей решения проблемы.
Установлено, что применение нитратов в более высоких дозах эффективно лишь в течение нескольких дней, после чего толерантность возобновляется (Окороков А.Н., 2002). Предотвратить снижение терапевтического эффекта нитратов удается путем прерывистого их применения — обеспечения ежедневных безнитратных периодов продолжительностью 8–12 ч/сут (как правило, в ночное время). Однако в этот период не исключено развитие у пациентов спазма коронарных артерий в результате синдрома отмены (рикошетная стенокардия) (Fox K. et al., 2006; Коваленко В.Н. (ред.), 2008; Лутай М.І. та співавт., 2010).
Альтернативные доноры оксида азота. Молсидомин
В качестве альтернативы или дополнения к терапии органическими нитратами рассматривают производные сиднонимина, наиболее изученным представителем которых является молсидомин. Разработанные в Японии, первоначально они были предложены в качестве антигипертензивных средств (Lablanche J.M. et al., 1997). В странах Европы их применяют для лечения больных со стабильной стенокардией с 70-х годов XX в. (Herman A.G., Moncada S., 2005).
Отметим, что производные сиднонимина обладают уникальной способностью к реализации вазодилатирующего потенциала за счет реверсии ДЭ фактически при любом исходном уровне продукции NO, а также при высокой активности супрессантов его синтеза (Березин А.Е., 2010).
Основной механизм антиангинального действия молсидомина заключается в уменьшении преднагрузки на серце и благоприятном влиянии на метаболизм миокарда, в результате чего его потребность в кислороде резко снижается. Молсидомин снижает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии, расширяет крупные коронарные артерии, а также улучшает коллатеральное кровообращение при атеросклерозе коронарных сосудов (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).
После приема внутрь молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в фармакологически активное производное SIN-1, из которого неэнзимным путем образуется нестойкое соединение SIN-1А, содержащее свободную фармакологически активную группу NO и разлагающееся в крови и тканях до фармакологически неактивного SIN-1С (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010). Самопроизвольное отщепление NO в процессе этих превращений, аналогично действию органических нитратов, последовательно приводит к расслаблению гладких мышц сосудов и вазодилатации (Kmieć M., Ochmański W., 1998; Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).
В то же время молекулярный механизм вазодилатирующего действия сиднониминов имеет немаловажное отличие от соответствующего механизма действия нитратов: отсутствие предварительного взаимодействия с SH-группами для активации цГМФ (Бабушкина А.В., 2011). В связи с этой особенностью молсидомина клинически значимая толерантность к нему не развивается (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).
У пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС во время продолжительной (в течение 4 нед) терапии молсидомином в дозе 4 мг 3 раза в сутки per os при повышении работоспособности и лучшей переносимости пациентами физической нагрузки развития толерантности не выявлено (Jansen W. et al., 1987).
SIN-1 сохраняет вазодилатирующую активность даже у пациентов с доказанной толерантностью к органическим нитратам, что является отражением протекторного влияния препарата в отношении сосудистого эндотелия. Его внутривенное или интракоронарное введение оказывает быстрый вазодилатирующий эффект, не сопровождающийся синдромом обкрадывания (Березин А.Е., 2010).
Результаты повторной коронарной ангиографии в нескольких проекциях до и через 2 мин после внутрикоронарного введения SIN-1 в дозе 1 мг, а также до и после второй инъекции 60 мин позднее показали увеличение среднего диаметра 44 нормальных сегментов левой коронарной артерии на 12% (р Коментарі
МОЛСИДОМИН (MOLSIDOMINE) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
После приема внутрь молсидомин почти полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на степень и скорость абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет около 10%.
Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (главным образом липсидомина, т.е. SIN-I А, высвобождающего NO), которые затем инактивируются. Молсидомин и его метаболиты главным образом выводятся с мочой (90%).
T 1/2 увеличивается при нарушении функции печени.
Показания активного вещества МОЛСИДОМИН
Режим дозирования
Побочное действие
Cо стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, диарея, потеря аппетита.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
С особой осторожностью применяют у пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек и артериальной гипотензией требуется коррекция дозы.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период применения молсидомина (особенно в начале лечения) следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антигипертензивными, сосудорасширяющими средствами возможно усиление антигипертензивного действия.
Одновременное применение молсидомина может потенцировать антигипертензивный эффект стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) с развитием тяжелой артериальной гипотензии.
При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.
При одновременном применении с этанолом повышается риск развития артериальной гипотензии.