Ледипасвир или Даклатасвир – что лучше применять с Софосбувиром?
Софосбувир представляет собой один из активных компонентов, ингибирующих РНК вируса гепатита С и препятствующих размножению патогена в организме человека. Однако это вещество не годиться для монотерапии, и всегда применяется в совокупности с другими ингибиторами. Но какой из этих препаратов лучше? Поговорим об этом в статье.
Общая информация по Ледипасвиру и Даклатасвиру
В современной терапии против гепатита С используются такие активные ингибиторы белкового компонента патогена, как Софосбувир, Даклатасвир, Ледипасвир и Велпатасвир. В совокупности с Софосбувиром чаще всего применяются Даклатасвир или Ледипасвир, так как это наиболее привычные схемы лечения, тогда как Велпатасвир – это невейшее вещество, которое совсем недавно было одобрено Минздравом России для использования.
На первый взгляд может показаться, что существенной разницы между этими двумя активными веществами нет. Ведь схемы лечения индийскими лекарственными препаратами, базирующихся на совмещении Ледипасвира или Дакластавира с Софосбувиром, практически идентичны.
Как ингибиторы, оба эти препарата воздействуют на вирусный белок NS5A, в то время как Софосбувир угнетает активность NS5В. Благодаря этой двойной ингибиции, вирус теряет способность к репродукции. Следовательно, новые вирионы не попадают в кровь пациента, и по мере отмирания устаревающего патогена, человек полностью поправляется.
Комбинации препаратов Софосбувир Даклатасвир Ледипасвир Велпатасвир, в зависимости от генотипа заболевания, назначаются таким образом:
| Генотип | Софосбувир Даклатасвир | Софосбувир Ледипасвир | Софосбувир Велпатасвир |
| 1а/1b | 12 недель | 12 недель | 12 недель |
| 2 | 12 недель | 12 недель | |
| 3 | 12 недель | 12 недель | |
| 4,5,6 | 12 недель | 12 недель | 12 недель |
Лекарственные средства для лечения гепатита С из Индии, созданные на основе данных компонентов, применяются на протяжении 12-недельного курса (в редких случаях – 24-недельного), по 1 таблетке в сутки. Медикамент не следует размельчать механическим способом или рассасывать. Таблетка проглатывается полностью и запивается небольшим количеством очищенной воды.
Применение Даклатасвира
Стандартная суточная дозировка Даклатасвира составляет 400 мг на 60 мг Софосбувира. Эта оптимальная доза активных компонентов соблюдена при изготовлении индийского лекарства от гепатита С DaciHep от Zydus.
Преимуществами терапии на основе данного препарата являются:
Однако у этого препарата от ВГС есть и некоторые противопоказания. В частности, Даклатасвир Софосбувир DaciHep не рекомендован:
Также применение данного лекарства от ВГС не рекомендуется лицам, не достигшим 18-летнего возраста и женщинам во время беременности и кормления грудью.
Применение Ледипасвира
Ледипасвир, который уже содержит в составе Софосбувир, применяется в качестве терапии ВГС всех генотипов, кроме второго и третьего. Это важно учитывать при выборе лекарства. Дневная доза Ледипасвира – 90 мг (при стандартной дозировке Софосбувира 400 мг), что вполне соответствует концентрации веществ в одной таблетке индийского лекарства от ВГС LediHep.
Преимуществами подобной терапии являются:
Комбинация Софосбувир-Ледипасвир не рекомендуется:
Как и предыдущий активный компонент, Ледипасвир не рекомендуется при беременности и грудном вскармливании. Точно также существует и возрастной порог до 18 лет.
В чем отличие Ледипасвира от Даклатасвира?
По сути, главное в чем отличается Даклатасвир от Ледипасвира – это воздействие на разные генотипы вируса гепатита С. Этот момент нужно учитывать при подборе лекарственного средства.
Также в качестве отличий можно выделить удобство применения: Ледипасвир содержит в одной таблетке оба действующих вещества, тогда как Даклатасвир и Софосбувир продаются в отдельных упаковках.
Следует также учитывать тот факт, что у Даклатасвира больше фармакологических взаимодействий с другими препаратами, и он чаще вызывает побочные эффекты. Потому принимая его в комбинации с Софосбувиром зачастую следует избегать приема других препаратов.
Какая комбинация с Софосбувиром лучше? Невозможно с точностью утверждать, что Ледипасвир лучше Даклатасвира, или наоборот. Каждый случай заболевания гепатита С – уникален, и разработкой идеальной схемы лечения для каждого отдельного пациента должен заниматься квалифицированный врач-гепатолог. Не рекомендуется заниматься самолечением, так как это может привести к крайне негативным последствиям.
Новые рекомендации европейской ассоциации по изучению печени (EASL) по лечению гепатита С препаратами прямого противлвирусного действия
Диагностика хронического гепатита
Диагностическим тестом при гепатите С служит определение антител к вирусу методом ИФА (анти-HCV). Если антитела к HCV обнаружены, необходимо определять РНК HCV чувствительным методом молекулярной диагностики.
В случае положительного результата на антитела и отрицательного результата определения РНК-HCV необходимо выполнять повторные исследования для подтверждения выздоровления.
Цель лечения вирусного гепатита С
Цель лечения – полное удаление вируса и предупреждение заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-дегенеративные поражения, фиброз, цирроз, рак печени и тяжелые внепеченочные проявления.
Контрольный показатель эффективности лечения
Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – отсутствие вируса (определяемой РНК-HCV) через 12 и 24 недели после окончания лечения. Исследование необходимо проводить чувствительным методом молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее.
Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окончательному излечению от гепатита в 99% случаев.
У пациентов с циррозом и выраженным фиброзом исследования РНК-HCV следует продолжать и после получения УВО.
Обследование перед началом терапии (подробнее. )
Исключение других причин поражения печени
Прежде всего необходимо исключить другие факторы, влияющие на течение заболевания: наличие гепатотропных вирусов – гепатита В, ВИЧ, алкоголизма, аутоиммунного заболевания печени, поражение печени генетическими и метаболическими заболеваниями: гемахроматоз, сахарный диабет или ожирение, токсическое поражение печени и другие.
Оценка степени поражения печени.
Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:
эластометрия / эластография (на аппарате фиброскан),
фибромакс и фибротест (по показателям крови)
Наиболее информативным является совместное определение степени фиброза (по крови и на аппарате фиброскан), что полностью заменяет биопсию.
Пациентам с циррозом необходимо исключать гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени), а также осложнение цирроза – выраженную портальную гипертензию с расширением вен пищевода и желудка. С этой целью важно до начала терапии провести ЭГДС (гастроскопию).
Для оценки состояния печени проводится биохимическое обследование крови с определением структурных (АЛТ, АСТ, ГГТ) и функциональных показателей (альбумин, общий белок, белковые фракции, фракции липидов), а также общий клинический анализ крови.
Определение характеристик вируса.
Для назначения противовирусной терапии необходимо определить вирусную нагрузку и генотип вируса.
Количественное определение вируса должно проводиться чувствительным методом.
Генотипы устанавливаются методами, позволяющими достоверно определить подтип вируса (например, 1а и 1в), так как они влияют на выбор терапии.
Определение генетических характеристик пациента.
Определение генотипа интерлейкина 28В не потеряло своего прогностического значения.
Противопоказания для применения препаратов прямого противовирусного действия.
Абсолютных противопоказаний к применению препаратов прямого противовирусного действия нет.
Следует соблюдать меры предосторожности при лечении препаратом софосбувир пациентов с заболеваниями почек и сердца.
Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак.
Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.
Показания к лечению: кого следует лечить?
Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.
Не имеет значения, получали они ранее терапию или нет.
Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.
Пациентам с декомпенсированным циррозом (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) лечение должно быть назначено незамедлительно. Желательно проводить его в условиях отделения трансплантологии.
К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.
Пациентам с умеренным фиброзом F2 назначение лечения оправдано, однако при необходимости оно может быть отложено (например, по материальным соображениям).
Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0-1) и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.
Препараты прямого противовирусного действия, доступные в Европе.
СОФОСБУВИР – следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.
Софосбувир выводится в основном (80%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.
Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.
ЛЕДИПАСВИР – доступен в комбинации с софосбувиром (400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.
Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.
СИМЕПРЕВИР – следует принимать 1 капсулу 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим симепревир, противопоказаны некоторые препараты, в том числе антиретровирусные.
ДАКЛАТАСВИР – 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.
ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир).
Рекомендуемая дозировка 1 раз в сутки во время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия и класс цирроза.
Варианты лечения различных групп пациентов.
Для лечения хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия существует несколько различных схем, эффективность и безопасность которых проверена во многих клинических испытаниях.
Выбор комбинаций лекарственных средств осуществляется врачом и зависит от генотипа и подтипа вируса, тяжести заболевания печени, результатов предшествующей терапии.
Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс терапии – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.
Возможно назначение дополнительно к схеме лечения препарата рибавирин у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение, например, при содержании тромбоцитов менее 75х10^3/мкл.
Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:
Для лечения пациентов с генотипом 2 существует только одна безинтерфероновая схема: софосбувир+даклатасвир в течение 12 недель.
Пациентов с циррозом, ранее уже получавших или не получавших терапию, следует лечить также 12 недель.
Для лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, пока существует только одна схема безинтерфероновой терапии: софосбувир +даклатасвир. Ледипасвир в отношении HCV генотипа 3 значительно менее эффективен, чем даклатасвир, поэтому схемы с применением ледипасвира для этого генотипа не рекомендованы.
Пациентам с HCV генотипа 3 с циррозом, получавшим или не получавшим ранее терапию, следует назначать эту схему лечения с добавлением рибавирина и длительностью курса 24 недели.
Контроль лечения
В процессе лечения необходимо контролировать эффективность и безопасность (побочные нежелательные эффекты).
Контроль эффективности лечения основан на регулярном определении уровня РНК HCV с использованием чувствительных количественных методов.
РНК HCV следует определять до начала терапии, через 2 недели, а затем через 4, 8 и 12 недель, а также через 12 и 24 недели после окончания курса лечения.
Прекращение терапии вследствие ее бесперспективности при лечении препаратами прямого противовирусного действия правилами НЕ предусмотрено.
Контроль безопасности лечения
Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хорошо переносятся. Случаи выраженных нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, отмечены редко.
Однако, во время терапии необходимо контролировать проявления токсичности других препаратов, применяемых для лечения сопутствующих заболеваний, а также проявления лекарственных взаимодействий. При лечении схемами, содержащими софосбувир, необходимо контролировать состояние почек.
Наиболее часто отмечаются утомляемость и головная боль.
Лечение следует безотлагательно прекратить при обострении гепатита (АЛТ выше нормы в 10 раз).
Тактика лечения пациентов с ожирением и метаболическим синдромом
Рекомендуется для оценки степени поражения печени использовать исследование крови – Фибромакс, которое дает возможность оценить отдельно степень поражения печени вирусом и отдельно метаболическим синдромом.
Тактика лечения зависит от степени поражения печени в целом, и отдельно каждым повреждающим фактором. Лечение противовирусными препаратами может быть назначено сразу, а дальнейшее лечение метаболического синдрома после получения УВО.
Если степень поражения печени вирусом значительно меньше, чем метаболическим синдромом, возможно начинать противовирусную терапию после лечения метаболического синдрома.
В случаях наличия сопутствующих заболеваний печени необходимо ставить целью лечения не только получение УВО, но и сохранение и восстановление печени, пострадавшей от других патологических факторов.
Безинтерфероновая терапия гепатита С
В России зарегистрированы и начали широко применяться новые препараты прямого противовирусного действия ППД: Викейра Пак (Abbvie), Даклинза и Сунвепра (Bristol-Myeres Squibb) и Симепревир (Janssen), Софосбувир (Совальди, Janssen) и Нарлапревир (отечественный препарат, R—Pharm)
Появление новых препаратов прямого противовирусного действия – это возможность полной победы над гепатитом С. В клинических испытаниях и по данным клинической практики эффективность лечения этими препаратами составляет от 80 до 99%, а нежелательные явления – минимальные.
Препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита С
Для назначения курса лечения необходимо обследование, а во время лечения контроль эффективности и безопасности лечения в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени.
По механизму действия все препараты представляют собой ингибиторы различных протеаз вируса: NS3, NS4, NS5A, NS5B. Разные сочетания препаратов позволяют получить выздоровление, с вероятностью в ряде случаев до 100%. Среди препаратов есть пангенотипические, то есть эффективные для всех генотипов, и препараты, действующие только на определенные генотипы вируса (1а, 1в, 2а/b, 3а/в).
СОФОСБУВИР – ингибитор NS5В – следует принимать в дозе 400 мг (1таблетка) один раз в сутки. Применяется только в комбинации с другими препаратами ППВД или с рибавирином и интерфероном.
Софосбувир выводится в основном (60%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.
Софосбувир вступает в межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.
Так как ледипасвир взаимодействует с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентами статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии (ВИЧ).
ДАКЛАТАСВИР – ингибитор NS5А – применяется 1 таблетка 60 мг в день в комбинации с другими препаратами ППВД, в том числе с софосбувиром, или рибавирином с интерфероном. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответствующего контроля при его применении.
ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир). Рекомендуемая доза 1 раз в суткиво время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия, а также класс цирроза.
ВЕЛПАТАСВИР – ингибитор NS5А, 1 раз в день 100 мг. Эффективен для всех генотипов вируса. Препарат применяется в комбинации с софосбувиром и воксилапревиром – ВОСЕВИ. Показана его эффективность при перелечивании пациентов с неудачной терапией и формированием мутаций.
МАВИРЕТ – комбинация глекапревира с прибрентасвиром у пациентов с любым генотипом, рекомендован также для перелечивания, так как мутации не влияют на результат лечения.
АСУНАПРЕВИР – ингибитор NS3/4A протеазы, применяется 100 мг 2 раза в день. Препарат назначается в комбинации с даклатасвиром, а также в схемах с рибавирином и интерфероном.
НАРЛАПРЕВИР – ингибитор NS3 протеазы (отечественный препарат), 200 мг 1 таблетка в день, применяется в комбинации с рибавирином и интерфероном, с обязательным включением в схему лечения ритонавира. Есть ряд ограничений при единовременном применении с другими лекарственными препаратам. Противопоказанием является цирроз печени класса В и С.
Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хронического вирусного гепатита
Выбор наиболее эффективной схемы для пациента проводится врачом гепатологом обязательно с учетом степени поражения печени (есть ограничения при высоком классе цирроза), генотипа вируса и сопутствующих хронических заболеваний, так как большинство препаратов имеет выраженные межлекарственные взаимодействия. Иногда необходимо учитывать опыт предыдущего неудачного лечения препаратами интерферона, так как это повышает вероятность исходных мутаций устойчивости к препаратам у вируса, снижающую возможность выздоровления.
Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.
Возможно назначение дополнительно к схеме лечения рибавирина у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение.
Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:
Софосбувир+Ледипасвир
Софосбувир+Симепревир
Софосбувир+Даклатасвир
Софосбувир+Велпатасвир
Викейра Пак ( генотип 1в – 12 недель, генотип 1а – 24 недели).
Даклатосвир + Аунапревир – 24 недели
Для лечения пациентов с генотипом 2 и 3 существует две безинтерфероновые схемы, которые могут применяться также и при других генотипах – пангенотипические схемы.
Софосбувир+даклатасвир
Софосбувир +велпатасвир
Новые все более эффективные и безопасные препараты прямого противовирусного действия вводятся в клиническую практику постоянно. Информация о них регулярно появляется на нашем сайте.
Лечение новыми препаратами. Мнение специалиста
Кажущаяся простота и доступность лечения новыми препаратами, к сожалению, приводит к самолечению.
Лечение назначают продавцы препаратов по телефону и скайпу, без учета сопутствующих заболеваний, что может проявиться в побочных действиях, иногда смертельно опасных.
Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам
Печень трясли: кто и как рисует для российских пациентов схемы лекарственной терапии вирусного гепатита С
Минздрав уже дважды менял модель лекобеспечения больных ВИЧ, вирусными гепатитами и включенным в 2016 году в ту же госпрограмму туберкулезом: сначала закупку профильной номенклатуры вел федеральный центр, потом ее поручили регионам, затем какую‑то часть госзаказа взялся обслуживать Минздрав, делегировавший регионам право докупать необходимые пациентам препараты за свой счет. В 2017 году Минздрав совокупно выделил на закупочную кампанию более 17 млрд рублей.
Стоит заметить, что, в отличие от ВИЧ, требующего пожизненного приема АРВ‑препаратов, вирусный гепатит С (ВГС) уже в 2011 году научились излечивать, а к 2013‑му на глобальном рынке появились средства с терапевтической эффективностью до 100%.
Впрочем, мировая лекарственная эволюция, которой так долго ждали профильные пациенты, на объеме финансирования и структуре целевых госзакупок в России никак не сказалась: с момента централизации 2017 года выделяемая Минздравом на лечение ВГС сумма только сокращалась – от максимума, едва превысившего в 2018 году 1 млрд рублей, до 760 млн, заложенных в госбюджет на закупки 2019 года.
Такую динамику опрошенные Vademecum представители врачебного сообщества и участники рынка лекарственного госзаказа не смогли объяснить ничем, кроме общего для отрасли дефицита финансирования. И лишь один из наших собеседников на условиях анонимности высказался чуть более конкретно: лечение ВГС, в отличие, например, от онкологических и сердечно‑сосудистых заболеваний или даже ВИЧ, не входит в число приоритетных задач государства, а потому ни количественных, ни качественных прорывов на этом нозологическом направлении ждать не стоит.
Как же тогда быть с подписанной РФ в 2016 году Стратегией ВОЗ по элиминации (изгнанию, выдворению) вирусных гепатитов, предполагающей к 2030 году глобальное снижение заболеваемости на 90% и смертности на 65%? Похоже, никак. Что красноречиво подтверждает разительное отличие применяемых сегодня в России схем лечения от рекомендаций ВОЗ.
ИНТЕРФЕРНО
С 2013 года в большинстве развитых стран при лечении ВГС по возможности отказываются от схем, содержащих пегилированный интерферон: эффективность длительного, 24‑недельного, курса редко превышает 60%, препараты плохо переносятся пациентами. Российский вариант клинических рекомендаций по лечению ВГС, тем не менее, предлагает современные безинтерфероновые протоколы лишь в последних рядах терапии.
Зато сегмент пегинтерферонов, хоть и сужается в объеме закупок Минздрава, иллюстрирует собой все сбывшиеся надежды регуляторов – на импортозамещение и локализацию, на конкуренцию и снижение начальной цены аукционов.
Препараты этой группы, считавшиеся до 2010 года, в сочетании с рибавирином, «золотым стандартом» терапии ВГС, в России изначально были представлены ПегИнтроном (пэгинтерферон альфа‑2b) от MSD (к слову, в 2017 году снятым оригинатором с производства) и Пегасисом (пэгинтерферон альфа‑2а) от Roche. Оба продукта упаковывались на костромском заводе «Ортат» группы «Р‑Фарм» Алексея Репика.
В 2013 году, то есть к тому моменту, как мир начал избегать устаревших схем, «Биокад» представил препарат Альгерон (цепэгинтерферон альфа‑2b) собственной разработки, а в 2014‑м «Фармстандарт» Виктора Харитонина выпустил свой ПегАльтевир (пэгинтерферон альфа‑2b).
В сегменте начали разгораться конкурентные бои местного значения. В 2016 году «Биокад» обратился в ФАС с просьбой признать взаимозаменяемость пэгинтерферона альфа‑2b и цепэгинтерферона альфа‑2b. В ответ «Р‑Фарм» попросил антимонопольную службу признать возможность обратной замены на тендерах, объявленных только для одного из МНН. Но когда ФАС наконец акцептовала заявления обоих игроков, «Биокад» вдруг выступил с повторным обращением, в котором производитель просил обнулить прежнее решение о взаимозаменяемости. Регулятор удивился, но заднего хода не дал. Сегодня, несмотря на действующее предписание указывать в конкурсной документации возможность замены препарата, в плане‑графике закупок Минздрава на 2019 год пегинтерфероны значатся под тремя разными МНН.
В стремлении продвинуть Альгерон и доказать эффективность своего препарата компания Дмитрия Морозова пошла дальше конкурентов, применив экзотический для российского фармрынка инструмент – риск‑шеринг. В 2018 году в Московской области в этой программе «Биокада», предлагающего заказчику оплачивать только те курсы Альгерона, что привели к ощутимому терапевтическому результату, успели принять участие около 400 пациентов.
В самой компании ход эксперимента не комментируют, однако знакомые с ситуацией профильные специалисты на условиях анонимности рассказали Vademecum, что «Биокад» потерял на подмосковном риск‑шеринге около 6 млн рублей.
Стимулировать коммерческий спрос на Альгерон компания пытается с помощью программы «Курс на выздоровление». Суть ее, в отсутствие официального ответа на запрос редакции, корреспонденту Vademecum пришлось выяснять, зарегистрировавшись на сайте проекта в качестве пациента: если первая из 24‑х, предназначенных для прохождения курса, упаковок препарата обойдется потребителю в 3 600 рублей, то приверженность лечению на 14‑й упаковке поощряется скидкой в 40% (2 160 рублей), а на 21 – в 70% (1 080 рублей).
Объемы розничных продаж пегинтерферонов неумолимо сокращаются. Если в 2016 году, по данным DSM Group, аптеки реализовали ПегИнтрона на 28 млн рублей, то в 2018‑м распродажи остатков снятого с производства и потерявшего в шесть раз в цене (до 1,6 тысячи рублей за упаковку) препарата принесли лишь 823 тысячи. Более популярный Пегасис подешевел не так резко (до 6,5 тысячи рублей за упаковку), но тоже не удержал прежнего уровня розничных продаж, упавших в два с лишним раза – с 69,9 млн рублей до 27,7 млн.
Больные с ВГС, приобретающие лекарства за свой счет, отдают предпочтение протоколам без пегинтерферонов. «Если у пациента есть возможность вылечиться за 12 недель, – свидетельствует основатель частной инфекционной H‑Clinic Андрей Злобин, – он не станет выбирать 24‑недельный курс, угрожающий побочными эффектами».
СОБЛЮДАЙ ПППД
С 2010 года на мировом рынке стали появляться препараты прямого противовирусного действия (ПППД), первое поколение которых, правда, все еще требовало совместного применения пегинтерферона. Проникновение ПППД в Россию запаздывало, что вынуждало регуляторов вплоть до 2017 года при планировании закупок отдавать предпочтение интерфероновым схемам.
Первый в РФ ПППД – Совриад (симепревир) – зарегистрировала в 2013 году Janssen. Но лишь спустя три года, в 2016‑м, да еще и с оговоркой, что препарат может закупаться только по решению медицинской комиссии, симепревир был включен в перечень ЖНВЛП. В 2018 году оригинатор прекратил продвижение Совриада в связи с появлением на рынке новых, более эффективных препаратов от ВГС.
В компании намерены сосредоточиться на разработках для лечения гепатита В, объяснила Vademecum управляющий директор Janssen в России и СНГ Катерина Погодина, но подчеркнула: «До тех пор, пока симепревир остается оптимальной терапевтической опцией для определенных групп пациентов и назначается специалистами, мы считаем необходимым обеспечивать его доступность на российском рынке».
И регулятор, надо заметить, это стремление Janssen в последние два года поддерживал: в 2017‑м Минздрав приобрел 860 упаковок симепревира на 143,48 млн рублей, в 2018‑м – 1 200 упаковок на 171 млн рублей.
Не менее преданным поклонником Совриада, по данным Vademecum, оказалась Москва: в 2017 году город закупил 3,3 тысячи упаковок на 554 млн рублей, в 2018‑м в три конкурсных этапа приобрел 6 тысяч упаковок на 819,71 млн рублей. Поставщиком Минздрава и Москвы во всех случаях выступал «Фармстандарт».
На 2019 год Минздрав запланировал закупку симепревира в заметно меньших объемах – всего на 53,45 млн рублей, заменив его, следуя курсом импортозамещения, Арлансой (нарлапревир) – отечественным препаратом с зарубежными корнями.
Согласно глобальному реестру КИ, в 2010 году MSD завершила два исследования нарлапревира, но выводить препарат на рынок не стала, продав в 2012 году права на разработку «Р‑Фарм». Сделка сопровождалась пресс‑релизом, содержащим яркую цитату президента MSD по развивающимся рынкам Кевина Али: «Разработка нарлапревира откроет компании «Р‑Фарм» глубокий опыт в последних стадиях клинических исследований – критически важной фазе разработки лекарства». На сегодняшний запрос Vademecum об истинных мотивах передачи в MSD ответили, что компания прекратила работу над молекулой, чтобы сосредоточиться на других перспективных кандидатах для лечения ВГС, а за прочими подробностями рекомендовали обратиться в «Р‑Фарм».
Российская судьба нарлапревира, надо сказать, не лишена драматизма. Известно, что препарат доводился до лонча при содействии Минпромторга, выделившего на трансфер разработки и ее испытания 150 млн рублей. Доклинические и клинические исследования препарата должны были закончиться в 2014 году. Этот дедлайн был сорван (Минпромторг, кстати, пытался отсудить у «Р‑Фарма» неустойку в размере 71,5 млн рублей за просрочку выполнения госзадания, но получил лишь 2 млн). Арлансу «Р‑Фарм» зарегистрировал только в 2016 году, потратив на доработку и организацию производства препарата, по собственным оценкам компании, 730 млн рублей.
Несмотря на поздний лонч, нарлапревиру пообещали и оказали поддержку: включили в перечень ЖНВЛП. В 2018 году объем закупки Арлансы регионами превысил 248 млн рублей, в 2019‑м совокупный госзаказ вырастет за счет подключения Минздрава, запланировавшего приобретение нарлапревира на сумму 139,06 млн.
Продукт международной кооперации в рекомендации ВОЗ и Международной ассоциации изучения печени (EASL) не входит, но тут, как подчеркивают в «Р‑Фарм», важно учитывать национальные протоколы, в которые Арланса включена. И еще одна деталь: нарлапревир пока получил разрешение на применение для лечения только одного генотипа ВГС в безинтерфероновом режиме, но в комбинации с двумя другими препаратами зарубежного происхождения.
В РИТМЕ СОВАЛЬДИ
На момент регистрации в России первых поколений ПППД рекомендации ВОЗ уже содержали безинтерфероновые схемы терапии с эффективностью до 100%. Пионером этой линейки в РФ стал включенный в перечень ЖВНЛП на 2018 год в качестве средства для лечения ВГС первого типа комплексный препарат Викейра Пак (дасабувир; омбитасвир+паритапревир+ритонавир) от AbbVie.
Упаковывающийся на том же заводе «Ортат» препарат AbbVie до появления Совальди (софосбувир) от Gilead был самым дорогостоящим препаратом от ВГС на российском рынке (средняя цена упаковки в 2017 году составляла 270 тысяч рублей). В 2017 году регионы, как посчитала Коалиция по готовности к лечению, закупили Викейру Пак на общую сумму 928,33 млн рублей, в 2018‑м на приобретение комплекса было затрачено 1,324 млрд рублей, с учетом доли Минздрава в 413,64 млн. На 2019 год централизованная закупка запланирована в объеме 351,7 млн рублей.
Ну и, наконец, о Совальди. Мировой лонч софосбувира состоялся в 2013‑м, регистрацию в РФ препарат получил в 2017 году, а в перечень ЖНВЛП попал со второй попытки в конце 2018‑го, после анонса локализации производства на мощностях «Фармстандарта».
До включения в перечень ЖНВЛП Совальди обходился закупающим его регионам в среднем по 187,9 тысячи рублей за упаковку. И тем не менее в 2018 году на долю софосбувира пришлось 15% от общего объема госзакупок – 800,92 млн рублей. Включение в ЖНВЛП заставило Gilead снизить предельную цену препарата до 126 тысяч рублей.
Но и такой «дисконт» в Минздраве сочли недостаточным. На заседании профильной комиссии ведомства руководитель Департамента лекарственного обеспечения и регулирования обращения медизделий Минздрава Елена Максимкина заявила о необходимости «работать с Gilead по поводу предоставления лицензии».
Препарат защищен 25 патентами, срок которых истекает в 2032 году, но в ряде стран с низким уровнем дохода действует специальная лицензия на софосбувир. В 2015 году препарату был присвоен особый статус в Индии и Египте, в 2017‑м добровольную лицензию от оригинатора получили Малайзия, Таиланд, Беларусь и Украина. Регуляторам в этих странах удалось уронить цену софосбувира в разы. Например, стоимость белорусского дженерика в пересчете на российские рубли составляет 14 тысяч рублей за упаковку. Чужими страновыми льготами уже пользуются российские пациенты. Одни на свой страх и риск заказывают дженерики через интернет. Другие пускаются в «терапевтические» путешествия: как посчитали корреспонденты Vademecum, поездка в Индию, Малайзию, Египет или Таиланд вместе с затратами на приобретение там аналогов обойдется дешевле, чем покупка Совальди в России.
С 2016 по 2018 год три российских компании – «Технология лекарств» (входит в «Р‑Фарм»), «Натива» и «Фармасинтез» – завершили КИ своих версий софосбувира. Частично оспорить патент оригинатора решился только «Фармасинтез», но успеха не добился: суд по интеллектуальным правам 5 февраля 2019 года истцу отказал. Были и попытки создания препарата, аналогичного софосбувиру, но своего и нового. В 2015 году «Биокад» заявил о намерении вложить 200 млн рублей в собственные разработки для терапии ВГС, обещая коммерческий запуск препарата в 2019 году. Текущий статус амбициозного проекта в компании сообщать отказались.
На отправленный Vademecum в американский офис Gilead запрос об инициативах Минздрава РФ получить добровольную лицензию в штаб‑квартире отреагировали в лучших мейджорских традициях: «Gilead стремится к повышению доступности инновационных режимов лечения ВГС для российских пациентов. Ввиду этого Gilead всегда открыта к конструктивному диалогу с российскими уполномоченными органами здравоохранения».
В открытых источниках информации о попытках кого‑либо из российских производителей получить у оригинатора лицензию на софосбувир нет. В Минздраве тематический запрос Vademecum оставили без ответа.
В актуальных рекомендациях ВОЗ упомянут еще один зарегистрированный в России препарат – Даклинза (даклатасвир) от BMS, локализованный в части упаковки на мощностях «Р‑Фарма». Даклатасвир применяется в первой линии терапии в комбинации с софосбувиром и показывает высокую эффективность против всех генотипов ВГС.
Этим протоколом ВОЗ в 2018 году воспользовалась Челябинская область, отказавшаяся от интерферонов в пользу приобретения даклатасвира и софосбувира. Регион закупил Даклинзу на 13 млн рублей, уступив по объему заказа только Москве и Минздраву, и законтрактовал одну из самых крупных партий Совальди – на 41,74 млн.
«В областном регистре состоят более 20 тысяч больных ВГС, из них примерно 20% – это пациенты с продвинутым фиброзом, нуждающиеся в неотложном лечении, да и у большинства остальных пациентов имеются сопутствующие патологии, а лечение интерферонами переносится тяжело, – объяснила Vademecum прогрессивный выбор терапии главный инфекционист челябинского Минздрава Ольга Сагалова. – Тогда как безинтерфероновые схемы в 95% случаев эффективны для всех категорий больных».
ПРИЗЫВ С МАВИРЕТА
Тем временем Gilead уже готовится презентовать на рынке новые комбинации: Харвони (софосбувир+ледипасвир) для лечения первого генотипа ВГС и пангенотипичную Эпклусу (софосбувир+велпатасвир). Препараты, как следует из реестра КИ, завершили национальные клинические испытания в 2017 и 2018 годах соответственно. Заявки на регистрацию в Минздрав уже поданы, комбинации станут в РФ коммерчески доступны в 2019 году, заявили Vademecum в штаб‑квартире Gilead.
В России продукты этих компаний – Мавирет (глекапревир+пибрентасвир) от AbbVie для лечения всех генотипов ВГС и Зепатир (гразопревир+элбасвир) от MSD для терапии наиболее часто встречающихся 1 и 4 генотипов – зарегистрированы в апреле и сентябре 2018 года соответственно.
С момента первых после легализации торгов в октябре 2018 года регионы закупили Мавирет, стоящий дороже Совальди (в среднем 314 тысяч рублей за упаковку), на 243,3 млн рублей. Среди самых щедрых заказчиков отметились Москва (153,9 млн рублей) и Красноярский край (48,3 млн), основным поставщиком новинки от AbbVie выступил «Р‑Фарм».
Компания собирается подавать заявку на включение Мавирета в перечень ЖНВЛП, сообщила Vademecum директор по связям с общественностью AbbVie в России, Украине и СНГ Елена Дианова. Локализация производства намечается на вторую половину 2019 года, естественно, на площадке «Р‑Фарм» в Костромской области.
Мавирет, рассуждает руководитель отдела мониторинга Коалиции по готовности к лечению Алексей Михайлов, с высокой долей вероятности может попасть в перечень ЖНВЛП, если AbbVie предложит комиссии Минздрава адекватную цену, и составить серьезную конкуренцию Совальди с Даклинзой. В самой компании уже обещают для госзакупок «специальную цену», «которая может быть существенно ниже требований регулятора исходя из принципов референтного ценообразования».
Зепатир от MSD появился на отечественном коммерческом рынке только в начале 2019 года, однако тут же был заявлен в региональных тендерах – препарат по 190 тысяч рублей за упаковку приобрела поликлиника №9 Владивостока, а в феврале‑марте аукционы на закупку комбинации гразопревир+элбасвир объявили администрация Орловской области и Ставропольская краевая инфекционная больница. Как сообщили Vademecum в MSD, компания сейчас изучает возможность подачи заявки на включение Зепатира в перечень ЖНВЛП.
Сложно сконструированная модель госпрограммы по лекарственному обеспечению пациентов с ВИЧ, вирусными гепатитами и туберкулезом, ставит больных с ВГС в уязвимое положение. Государственная стратегия по противодействию распространения ВИЧ утверждена и по возможности реализуется. Глобальная стратегия ВОЗ по вирусным гепатитам Россией подписана, но эта виза, как уже было замечено выше, пока не получила сущностного сопровождения.
Указывающие на это обстоятельство пациентские организации, в частности, отмечают, что включенный с таким трудом в перечень ЖНВЛП софосбувир в плане‑графике закупок Минздрава на 2019 год так и не появился, а применяемый в одной с ним схеме, но дешевый даклатасвир ведомство решило приобретать.
«Минздрав закупает линии терапии исходя из потребностей субъектов, а субъекты формируют потребности исходя из схем лечения», – объясняли в Минздраве в декабре прошлого года, а уже в январе 2019 года сообщили, что софосбувир в централизованные закупки не попадает.
В ответ на новый запрос Vademecum в Минздраве еще раз пояснили: объем выделяемых бюджетом средств рассчитан только на пациентов с ВГС и коинфекцией ВИЧ.
Если выделить аудиторию больных ВГС и поставить задачу вылечить всех, то денег на это может потребоваться даже больше, чем тратится сейчас на ВИЧ, считает Алексей Михайлов, но оговаривается: сводные по стране эпидемические данные по вирусным гепатитам пока не сформированы.