Сравнение непрерывного лечения тербинафином с пульс-терапией итраконазолом при онихомикозах стоп
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Для системной терапии онихомикозов в настоящее время используют тербинафин (Ламизил) из группы аллиламинов, обладающий фунгицидным действием, и итраконазол (Орунгал), относящийся к триазолам и оказывающий фунгистатический эффект. Лечение тербинафином обычно проводят непрерывно в течение 12 нед, итраконазол применяют непрерывно (в те же сроки) или в течение 1 нед каждого месяца на протяжении 3–4 мес (пульс-терапия), причем пульс-терапию ряд авторов считают столь же эффективной, как и непрерывное лечение итраконазолом или тербинафином. В проспективном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании изучена эффективность и безопасность непрерывного лечения тербинафином в сравнении с пульс-терапией итраконазолом у больных онихомикозами стоп. В исследовании, проводившемся в течение 72 нед, принимали участие 35 центров 6 стран Европы. Группу изучения составили 496 больных в возрасте от 18 до 75 лет с наличием клинически и микологически подтвержденного онихомикоза стоп, вызванного дерматофитами. Больные были рандомизированы в 4 параллельные группы и получали лечение тербинафином 250 мг/сут в течение 12 (группа Т12) или 16 нед (Т16) или итраконазолом 400 мг/сут (4 капсулы по 100 мг) в течение 1 нед каждого месяца на протяжении 3 или 4 месяцев (группы И3 и И4).
Первичным критерием эффективности являлась частота микологического излечения, определяемого на основании отрицательных результатов микроскопических и культуральных исследований материала, взятого из целевых пораженных ногтей (ногтя большого пальца стопы). Частота микологического излечения оценивалась через 72 нед наблюдения. Вторичными критериями эффективности служили частота клинического излечения (100% очищение ногтя), частота полного излечения (микологического и клинического), клиническая эффективность (микологическое излечение, отрастание не менее 5 мм нового ногтя, не пораженного микозом) и общая оценка, которую давали врач и больной.
Возбудителями являлись: Trychophyton rubrum (89,3%), Т.mentagrophytes (8,5%), T.rubrum + недерматофитные плесени (1,6%), T.rubrum + Т.mentagrophytes (0,6%).
Частота микологического излечения через 72 недели составила: 75,7% и 80,8% в группах Т12 и Т16, 38,3% и 49,1% в группах И3 и И4 (см. рис.). Частота клинического излечения при любом из режимов лечения тербинафином была достоверно выше по сравнению с пульс-терапией итраконазолом (р Рис. Частота микологического излечения (в %)
Антимикотические средства для лечения онихомикозов
В последнее время отмечается значительный рост грибковых заболеваний среди населения планеты.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Наиболее часто встречают кератомикозы, которые поражают только роговой слой кожи; дерматомикозызатрагивают гладкую кожу, эпидермис и ее придатки: волосы, ногти.
В зависимости от вида патогенного гриба и локализации патологического процесса различают:
При заболеваниях, вызванных различными видами патогенных или условно-патогенных грибов, применяютпротивогрибковые лекарственные средства. В зависимости от локализации патогенных грибов противогрибковые лекарственные средства классифицируют на средства для лечения:
Химическая классификация подразделяет противогрибковые лекарственные средства на:
¤ антибиотики:
¤ синтетические ЛС:
Вероятность восприимчивости инфекции увеличивается с возрастом, особенно у пожилых людей старше 65 лет, что обусловлено наличием таких хронических заболеваний, как вегетососудистая патология, сахарный диабет, нарушения периферического кровообращения, остеоартропатии стоп и др. Рост распространенности онихомикоза может быть связан также с нарушениями иммунитета или с изменениями в ногтевых пластинках.
Лечение онихомикозов осуществляется строго по определенной схеме длительный период времени — от 2 до 4 месяцев. В терапии применяются антимикотики, которые обладают фунгистатическим и фунгицидным действием и оказывают влияние на различные этапы жизнедеятельности и метаболизма возбудителей. Различают три основных механизма антимикотического действия противогрибковых препаратов, которые проявляют свою активность в результате:
Гризеофульвин (Griseofulvinum) табл. 125 мг — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum), был выделен в 1939 г. и по своей структуре является спиропроизводным бензофурана. Препаратобладает фунгистатическими свойствами в отношении всех видов грибов — трихофитов и эпидермофитов. Механизм фунгистатического действия основан на способности препарата ингибировать клеточное деление нитчатых грибов в метафазе, вызывая характерные морфологические изменения (скручивание, усиление ветвления и искривление гифов), нарушая структуру митотического веретена и синтез клеточной стенки. В незначительной степени препарат тормозит синтез и полимеризацию нуклеиновых кислот. Антибактериальной активностью препарат не обладает.
Для создания достаточной концентрации препарата в коже необходимо длительное лечение — 2–3 месяца min. Только на новых, отросших ногтях будут заметны первые симптомы эффективности лечения.
Важно! К побочным явлениям при приеме препарата относятся: диспепсические расстройства, головокружение, иногда бессонница, аллергические реакции, лейкопения. Гризеофульвин противопоказан при угнетении кроветворения, недостаточности печени, почек, а также грудным детям и беременным женщинам. Не следует назначать препарат водителям транспорта, лицам, занятых на высотных работах или требующих повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реакций. Следует предупредить больных о развитии возможной перекрестной чувствительности к пенициллину и об усилении действия алкоголя.
Кетоконазол (Ketoconazole) — ТН «Низорал», «Ливарол», «Микозорал» — активный препарат широкого спектра действия из группы имидазола, обладающий фунгицидной и фунгистатической активностью; эффективен при приеме внутрь при системных и поверхностных микозах, дерматомикозах и кандидамикозах. Назначается врачом для лечения и профилактики грибковых инфекций кожи, волос, ногтей, половых органов, вызванных чувствительными к препарату возбудителями.
При введении внутрь препарат хорошо всасывается, растворяется и абсорбируется в кислой среде.
Важно! Препарат неплохо переносится пациентами, но может вызывать диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), очень редко возникают аллергические реакции в виде крапивницы и кожной сыпи, головная боль, головокружение, гинекомастия, импотенция. При одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами (фентанил, тамсулозин, карбомазепин, сальметерол и др.) может происходить увеличение концентрации последних с увеличением побочных эффектов.
Противопоказан при тяжелых нарушениях печени, почек, беременности, во время грудного вскармливания и повышенной чувствительности к препарату.
Кетоконазол выпускается в табл. 200 мг, суппозит. 400 мг; 2% мазь, 15 мг; крем 20 мг/г — 15 г. Применяется в виде шампуней: «Кетоназол» 2% (75 и 150 мл), «Низорал» (25 и 60 мл), «Перхотал», «Себозол». Продолжительность лечения определяют индивидуально.
Итраконазол (Itraconazolum) капс. 100 мг; р-р 10 мг/мл — фл. 150 мл, — ТН «Орунгал», «Румикоз» — препарат обладает широким спектром действия, селективно и специфически ингибируют фермент, который катализирует синтез грибковых стеролов. Область применения: различные инфекции, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми и плесневыми грибами, такими как кандидозы слизистых оболочек (в т.ч. влагалища), микозы кожи, онихомикозы, эпидермомикозы, грибковые поражения глаз (кератит), брюшины и др. локализаций. Прием Итраконазола в капсулах сразу после еды увеличивает его биодоступность; максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 3–4 час. после приема внутрь. Препарат хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям.
Важно! При применении препарата могут наблюдаться побочные эффекты со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита), боль в животе, нарушение вкусового восприятия; головная боль, головокружение, аллергические реакции, алопеция, со стороны органов кроветворения (нечасто) — лейкопения, тромбоцитопения. Применение противопоказано при повышенной чувствительности к итраконазолу и любому из компонентов препарата, детский возраст до 3 лет, беременность и период лактации.
Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать капсулы не разжевывая, сразу после еды, глотать целиком. Один курс пульс–терапии онихомикозов заключается в ежедневном приеме по 2 капс. препарата два раза в сутки в течение одной недели. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется два курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется три курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.
Тербинафин (Terbinafine) — ТН «Ламизил», «Экзифин», «Фунготербин», «Тербизил» — выпускается в форме: табл. 250 мг; 1% мазь 15,0 г; 1% крем — 10, 15, 30 г туба; 1% спрей, 20 мл. Препарат относят к аллиламинам и назначают для системного и наружного применения. Механизм действия Тербинафина связан с торможением начального этапа биосинтеза эргостерина (основного клеточного стерина мембраны грибов) путем ингибирования специфического фермента сквален-2,3-эпоксидазы на мембране грибов. Эффективен препарат в отношении многих грибов, патогенных для человека. При местном лечении Тербинафин более эффективен, чем азольные препараты производные имидазола, но сопоставим с итраконазолом, а при применении внутрь более эффективен, чем гризеофульвин и итраконазол. Тербинафин характеризуется липоидофильностью, быстро диффундирует в роговой слой эпидермиса, дерму, подкожную клетчатку, накапливается в сальных железах, волосяных фолликулах и ногтевых пластинах в концентрациях, обеспечивающих фунгицидный эффект. 1 табл. тербинафина один раз в день приводит к более высокой степени излечения и к лучшим результатам по каждому критерию эффективности (в т.ч. микологическое излечение), нежели прерывистая терапия интраконазолом.
Нафтифин (Naftifine) крем 1% — 15, 30 г; 1% р-р 10, 20, 30 мл, — ТН «Экзодерил», «Микодерил» — производное аллиламинов. Механизм действия связан с угнетением активности фермента сквален-2,3-эпоксидазы, ингибированием биосинтеза эргостеролов, что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки. Нафтифин обладает широким спектром действия, действуя фунгицидно по отношению к дерматофитам (таких как Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum), плесени (Aspergillus spp.), дрожжеподобным грибам (Candida spp., Pityrosporum) и другим грибам, например, возбудителям споротрихоза (Sporothrix schenckii). Препарат оказывает противовоспалительное действие, уменьшает зуд. При наружном применении хорошо проникает в кожу, создавая устойчивые противогрибковые концентрации в различных ее слоях.
Длительность лечения Нафтифином варьируется от 2 недель до 6 месяцев. При применении препарата может наблюдаться сухость и покраснение кожи, чувство жжения, все эти побочные эффекты носят обратимый характер и не требуют отмены.
Аморолфин (Amorolfine) лак д/ногтей 5% — 2,5 и 5 мл, — ТН «Лоцерил», «Онихелп», «Офломил» — препарат для наружного применения, обладает широким спектром действия, оказывая фунгистатическое и фунгицидное действие, обусловленное повреждением цитоплазматической мембраны гриба путем нарушения биосинтеза стеролов, за счет ингибирования ферментов 14–гамма–деметилазы и 7–гамма–изомеразы. Препарат активен в отношении как наиболее распространенных, так и редких возбудителей грибковых поражений ногтей дерматофитов: Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.; плесневых грибов: Alternaria spp., Scopulariopsis spp., Нendersonula sppi.; грибов из семейства Dematiaceae: Cladopsorium spp., Fonsecaea spp., Wangiella spp.; диморфных грибов Coccidioides spp., Histoplasma spp., Sporothrix spp.
При нанесении на ногти препарат проникает в ногтевую пластинку и далее в ногтевое ложе, практически полностью в течение первых 24 час. Эффективная концентрация сохраняется в пораженной ногтевой пластинке в течение 7–10 дн. уже после первой аппликации. Системная абсорбция незначительна. Применяется наружно. Препарат наносят на поврежденные ногти пальцев рук или ног 1–2 раза в неделю. Длительность лечения определяется индивидуально и зависит от показаний к применению. Побочные эффекты возникают редко и проявляются в виде зуда, жжения в месте нанесения. Не назначается детям младшего и грудного возраста.
Ундециленовая кислота и ее соли —противогрибковые препараты для наружного применения, которые обладают фунгистатическим и фунгицидным действием в отношении дерматофитов, при сочетании с цинковой или медными солями — ундециленат цинка или ундециленат меди — активность действия повышается. Цинк, входящий в состав препарата, оказывает вяжущее действие, снижает проявления признаков раздражения кожных покровов и способствует более быстрому заживлению.
Препараты наносят на чистую, сухую поверхность пораженной кожи 2 раза в сутки (утром и вечером). Продолжительность курса лечения — 4–6 недель и зависит от характера, эффективности и течения заболевания. После исчезновения клинических признаков заболевания продолжают применять 1 раз в день. В профилактических целях — 2 раза в неделю.
Важно! Противопоказанием к применению препарата служит повышенная чувствительность к ундециленовой кислоте и ее производным.
Циклопирокс (Ciclopirox) лак д/ногтей 8%, фл. 3 г, — ТН «Батрафен» — противогрибковый препарат широкого спектра действия, ингибирует захват прекурсоров синтеза макромолекул в клеточной мембране. Применяют наружно для лечения и профилактики грибковых инфекций кожи, слизистых оболочек, ногтей, грибковых вагинитов и вульвовагинитов.
Препарат наносят 1–2 раза в день на пораженный ноготь, длительность применения зависит от тяжести поражения, но не должна превышать 6 месяцев.
Лечение онихомикозов должно проходить под строгим наблюдением врача–дерматолога. Как правило, применяют рациональную этиотропную комплексную терапию. Уменьшение или исчезновение клинических симптомов обычно наблюдается через несколько дней после приема антимикотика. Однако во избежание рецидивов заболевания курс лечения следует провести полностью. На фоне клинического излечения нередко проводят противорецидивную терапию, направленную на предупреждение повторного заражения.
Что такое онихомикоз (грибок ногтей)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Филиппова И. В., дерматолога со стажем в 12 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Онихомикоз (грибок ногтей) — это поражение грибковой инфекцией ногтевой пластины и окружающих её структур: ногтевых валиков, матрикса (ростковая часть ногтя) и ногтевого ложа. Проявляется деформацией и утолщением ногтей, изменением их цвета — ногти становятся белыми или жёлтыми.
Основная проблема в лечении заболевания заключается в том, что пациенты приходят на приём к врачу-дерматологу спустя длительное время после появления первых симптомов. Из-за этого патологический грибок захватывает большую площадь и лечение затягивается.
Причины заболевания: чаще всего непосредственный контакт с больным или с предметами, которыми он пользуется (обувь, одежда, коврики в ванной, мочалки, маникюрные принадлежности). Часто заражения случаются при посещении спортзалов, бань, саун и бассейнов.
Развитию заболевания способствуют микроповреждения — трещинки в межпальцевых складках, возникающие вследствие потёртости, повышенной потливости, сухости кожи, плохого высушивания после водных процедур и плоскостопия.
Онихомикоз вызывают следующие виды грибка:
В зависимости от вида возбудителя проникновение грибковой инфекции и клиническая картина проходят по-разному, поэтому подходы к терапии также отличаются.
Ногти на ногах поражаются грибком в 10 раз чаще, чем на руках. В большинстве случаев грибок вызывают дерматофиты (например, Trichophyton rubrum). Остальные случаи чаще всего обусловлены недерматофитными плесневыми грибками (Aspergillus, Scopulariopsis, Fusarium).
Симптомы онихомикоза (грибка ногтей)
Чем дольше протекает заболевание, тем более выраженными становятся его симптомы. К основным признакам онихомикоза относятся:
Важно отметить, что ни один из симптомов не является патогномоничным, т. е. однозначно подходящим для конкретного возбудителя, поэтому определить его по симптомам невозможно — нужны дополнительные обследования.
Патогенез онихомикоза (грибка ногтей)
Патогенез заболевания зависит от того, каким образом грибок попал на кожу и ногти.
Дистальный подногтевой тип: если грибок внедрился через кожу в районе ногтевых валиков или дистальную область, то распространение инфекции происходит через свободный край ногтя в ложе и далее к матриксу. Сначала ногтевая пластинка может не изменяться, но позже из-за гиперкератоза она постепенно отходит от ногтевого ложа и становится желтоватой. Постепенно возможно утолщение ногтевой пластинки.
Поверхностный белый тип: если на поверхности ногтя образуются белесоватые очаги, то со временем происходит захват грибком всей ногтевой пластинки. Ноготь утолщается, крошится, приобретает серо-коричневый оттенок. В данном случае матрикс и эпителий ногтевого ложа не затрагиваются. Воспаления окружающей кожи нет.
Проксимальный подногтевой тип: грибок может распространяться с кожи и околоногтевых валиков на ногтевую пластинку и далее на матрикс, доходя до дистальных отделов ногтевой пластинки. На ногте появляются пятна в области лунки и ногтевого ложа, происходит отслойка ногтевой пластинки. Выраженного воспаления ногтевого ложа или матрикса нет.
Тотальный дистрофический тип: поражается весь ноготь. Проксимальные участки ногтевого валика исчезают или утолщаются, поэтому ногтевая пластинка больше не может образовываться и расти.
Классификация и стадии развития онихомикоза (грибка ногтей)
Существует следующая классификация онхомикоза:
По классификации Ариевич (1970):
Осложнения онихомикоза (грибка ногтей)
При длительно существующем онихомикозе повышается риск развития диабетической стопы (образования трофических язв на ногах) и гангрены, если у пациента имеется сахарный диабет или сосудистые заболевания нижних конечностей.
Диагностика онихомикоза (грибка ногтей)
Прежде чем разбирать методы диагностики онихомикоза, необходимо пояснить, как правильно собрать материал для исследования (пациент делает это самостоятельно, либо готовит ногти перед диагностикой). Перед забором материала для исследования необходимо ногтевую пластинку обработать 70 % спиртом, чтобы не было обсеменения другими бактериями.
Способ сбора материала различается в зависимости от формы онихомикоза:
Данный метод исследования самый быстрый и объективный. Чувствительность составляет до 80 %. К минусам метода относится то, что при его использовании невозможно определить вид возбудителя.
Биопсия: с помощью скальпеля и с применением анестезии срезается ноготь и ногтевое ложе. Материал погружают в раствор формальдегида и о отправляют для гистологического исследования в лабораторию. Плюсы данного метода — он высокочувствителен и позволяет определить наличие патологического гриба в материале.
Лечение онихомикоза (грибка ногтей)
Существует несколько видов лечения онихомикоза:
Местная терапия предполагает нанесение лекарственных средств на ногтевую пластинку и ногтевые валики. Показания к местной терапии:
Способы удаления поражённых ногтей:
Местные противогрибковые средства применяются после удаления поражённой ногтевой пластинки. Антимикотики различают по месту нанесения:
Чтобы получить результат от местной терапии, необходимо соблюдать схему лечения, пациенту важно быть ответственным, последовательным и терпеливым. Длительность терапии может достигать 12 месяцев.
Показания к системной терапии:
Лекарственные препараты для лечения онихомикоза можно классифицировать следующим образом:
Схемы назначения препаратов:
Противогрибковые препараты разделяют по действующему веществу:
В настоящее время для системной терапии применяются только препараты третьего поколения: тербинафин, итраконазол, флуконазол.
Итраконазол — охватывает все виды возбудителей онихомикоза. Лучше всех накапливается в ногте. Применяется короткими курсами. Высокоэффективен и имеет низкий риск побочных эффектов [2] [3]
При комбинированной терапии местное и системное лечение проводятся одновременно. Комбинированная терапия применяется в случае, если нужно повысить эффективность системной терапии и сократить сроки лечения.
Корригирующая терапия ( лечение сопутствующих заболеваний): для выбора схемы лечения необходимо оценить общее соматическое состояние организма. Такие заболевания, как нарушения кровообращения в конечностях, могут снижать доступ противогрибкового средства к очагу поражения. Поэтому назначаются препараты, улучшающие трофику тканей.
Прогноз. Профилактика
Чем раньше пациент обратиться к врачу с признаками грибкового поражения ногтей, тем быстрее получится вылечить заболевание и восстановить ногтевую пластинку. При длительно существующих процессах с захватом всего ногтя лечение онихомикоза может быть продолжительным, но при соблюдении всех рекомендаций часто наступает выздоровление. При наличии противопоказаний к системной терапии необходимо длительное поддерживающее лечение местными препаратами.
Для профилактики необходимо соблюдать правила личной гигиены и снижать возможность повторного заражения:
Терапия онихомикозов с применением тербинафина по схеме пульс-терапии
Этиопатогенез онихомикозов
Чаще отмечается сочетанное грибковое поражение ногтей дерматофитами, дрожжеподобными грибами и плесенями. Не исключена также ассоциация грибковой и бактериальной инфекции. При подозрении на онихомикоз обязательно следует получить лабораторное подтверждение диагноза и уточнить вид гриба по результатам посева на питательные среды.
Как правило, источником заражения является больной человек. Онихомикоз преимущественно возникает в результате аутоинфицирования от самого больного с длительным грибковым поражением кожи, а при кандидозе — и слизистой оболочки. Нередко заражение происходит при контакте с зараженными предметами (пол душевой, сауны, жилых помещений, через чужую обувь). Онихомикозы почти никогда не поражают детей. Заболеваемость повышается с возрастом и наиболее высока у людей пожилого возраста. Онихомикоз на руках, вызванный Candida albicans, в 3 раза чаще диагностируют у женщин, профессионально связанных с кулинарией, кондитерским производством.
Предрасполагают к развитию онихомикоза: травмы, дистрофические процессы, нарушение иннервации, эндокринопатии (сахарный диабет и др.), ионизирующая радиация, хронические длительно протекающие инфекционные и неинфекционные заболевания на фоне иммунодефицита (включая СПИД), длительное применение антибиотиков, кортикостероидов и цитостатиков.
Сосудистые нарушения нередко обусловлены продолжительным влиянием на сосуды продуктов жизнедеятельности патогенного гриба, а микотическая сенсибилизация становится пусковым механизмом развития аллергического васкулита.
Согласно современным представлениям выделяют 4 формы онихомикоза: дистально-латеральную подногтевую, поверхностную белую, проксимальную подногтевую, тотальную дистрофическую.
Особенности микотического поражения ногтя
При онихомикозе проникновение возбудителя в ноготь обычно происходит с нижней поверхности ногтевой пластины. Однако для полного понимания сути процесса инфицирования ногтевой пластины при микотическом поражении и, соответственно, оценки проникновения системных противогрибковых препаратов в ноготь, остановимся на некоторых анатомических и функциональных его особенностях.
Ногтевая пластина образуется в результате погружения эпидермиса в дерму. Здесь происходит формирование ногтя путем полной «гибели» клеток (онихоцитов). Подобно филогенетическому предшественнику (коготь, копыта), эта видимая часть ногтя служит защитой дистального конца пальцевой фаланги, и, тем не менее, обеспечивает многие дополнительные функции. Тесная анатомическая связь между ногтем и фалангой, определяющая форму ногтя, также ответственна за состояние кости при заболеваниях ногтей.
Существенную роль в формировании и росте ногтевой пластины играет ее васкуляризация (Paus R. et al., 2008). Для ногтей рук и ног характерно обильное сосудистое снабжение. Ведущую роль играют дигитальные артерии, кровоснабжающие фаланги. Они не имеют внутренней эластической пластины и покрыты гладкими мышцами с характерной архитектурой внутренних продольных и внешних круговых волокон. Эти сосуды восходят от двух ладонных и подошвенных дуг, создающих крупные анастамозы между артериями конечностей, кровоснабжающих пальцы. Эти дуги обеспечивают два независимых источника, снабжающих отдельные сегменты ногтевого матрикса, что поддерживает нормальный рост ногтя даже в период временного дефицита, например при травме. Уникальной анатомической особенностью являются крупные артериовенозные анастомозы, отмечаемые во всех зонах ногтя, за исключением его проксимальной части. Эти анастомозы отличаются от морфологически несложных немодифицированных анастомозов наличием оригинального комплекса сосудов и гломусных телец.
Рост ногтевой пластины заключается в ее постоянном обновлении у проксимального края и продвижении уже образованных роговых слоев к дистальному краю. В росте и формировании ногтевой пластины участвуют не только ростковые зоны, но и проксимальный и латеральный валики ногтя, ногтевое ложе и фаланга пальца.
Ногтевая пластина на руках за 1 мес вырастает на 2–4,5 мм или в среднем на 0,1 мм/сут. Ногти на ногах растут в 1,5 раза медленнее — в среднем 1 мм/мес.
Клинические проявления онихомикоза
Онихомикоз, обусловленный красным трихофитоном (Tr. rubrum), распространяется по протяжению или лимфогенно. Поражение ногтевых пластинок пальцев рук может происходить с проксимального участка ногтя. Различают несколько разновидностей поражения ногтевых пластинок стоп и кистей: нормотрофический, гипертрофический и онихолитический. Tr. rubrum относится к достаточно агрессивным штаммам: поражает ноготь глубоко, в процесс вовлекается несколько ногтей, возможно проникновение в лимфатические узлы.
Трихофития ногтей чаще вызвана антропофильными грибами (Tr. violaceum, Tr. mentagrophytes) и локализуется преимущественно на пальцах кистей. Зоофильные трихофитоны поражают ногти крайне редко. Онихомикоз, вызванный трихофитонами, обычно возникает вторично вслед за изменением участка кожи, окружающей ноготь. Поражение ногтевых пластин происходит постепенно. На месте внедрения трихофитона в толще ногтя образуется пятно беловато-серого цвета. Наблюдается и так называемая трихофитийная лейконихия, когда пятно белого или сероватого цвета в толще ногтевой пластины остается длительное время единственным клиническим признаком. Значительно позже ноготь становится тусклым, бугристым, грязно-серого цвета. Иногда ногтевой валик слегка отечен, красновато-синюшного цвета. Трихофития ногтей может продолжаться многие годы.
Микроспория ногтей развивается при инфицировании ногтевой пластины антропофильными, зоофильными и геофильными микроспорумами от очагов на гладкой коже и волосистой части головы, либо непосредственно при соприкосновении с почвой. Отмечается микроспория ногтей крайне редко.
Поражение ногтей при эпидермофитии стоп вызвано интердигитальным трихофитоном (Tr. interdigitale) и захватывает только пальцы стоп. В толще ногтевой пластины появляются пятна охряно-желтого цвета, сопровождающиеся подногтевым гиперкератозом, разрыхлением ногтевой пластины.
Фавус ногтей диагностируют крайне редко, преимущественно поражаются ногтевые пластины пальцев кистей, возбудитель заболевания — Tr. schoenleinii. Прежде всего поражается кожа ногтевых валиков, затем в толще ногтя появляются серовато-желтые пятна, постепенно становясь конкретно желтыми (цвета скутулы на коже). Спустя довольно длительное время ноготь тускнеет, истончается, становится ломким, может отделяться от ложа, с явлениями подногтевого гиперкератоза.
Диагностика онихомикозов
Лабораторная диагностика микоза ногтей включает микроскопическое и культуральное исследования, в ходе которых следует обратить внимание на технику взятия материала.
Следует помнить о том, что различные изменения ногтей в подавляющем большинстве случаев связаны именно с их грибковым поражением. Даже симптоматические ониходистрофии (псориаз, красный плоский лишай, нейротрофические изменения и др.) вполне могут быть осложнены присоединением микоза. Разнообразные изменения ногтей при хронических заболеваниях и состояниях должны убедить врача в обязательной необходимости проведения микологического исследования.
Системный подход к терапии онихомикозов
Знание особенностей васкуляризации растущего ногтя в настоящее время позволило перенести акцент специфической противогрибковой терапии при онихомикозе на применение системных препаратов. Системная терапия обеспечивает проникновение противогрибковых препаратов в ногти через кровь, поступление препарата в ногтевое ложе при этом гарантировано. Ограничением системной терапии является риск развития побочных, а иногда токсических явлений, связанный с многомесячным приемом препаратов. Многие системные препараты накапливаются в матриксе ногтя в концентрациях, намного превышающих минимальные подавляющие концентрации, и способны сохраняться там после окончания лечения.
Группы противогрибковых препаратов. Аллиламины. Тербинафин
Лечение при микозе является сложной проблемой. Существует 4 основных группы противогрибковых препаратов:
Кроме того, применяют другие препараты, не связанные химической структурой (гризеофульвин, циклопирокс, хлорнитрофенол, ундециленовая кислота). Наиболее перспективны в лечении при микозах препараты группы аллиламинов. Одним из наиболее известных представителей этого класса является тербинафин, соответствующий требованиям, предъявляемым к противогрибковым препаратам. Тербинафин обладает кератотропностью, обеспечивает высокую частоту излечения при хорошей переносимости, вызывает минимальное количество побочных эффектов и осложнений. Одним из современных антимикотиков-генериков является препарат Экзифин ® («Dr. Reddy’s», Индия), 1 таблетка которого содержит 250 мг тербинафина. Экзифин ® оказывает выраженное фунгистатическое и фунгицидное действие, обусловленное ингибированием биосинтеза грибкового эргостерола, определяющего стабильность клеточных мембран, и угнетением ферментных систем — скваленэпоксидазы — в клеточной мембране гриба, в результате чего происходит накопление ядовитого вещества сквалена и гибель клетки гриба. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.
Клинические наблюдения и данные литературы свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности тербинафина при дерматофитии гладкой кожи, микозе стоп и кистей, онихомикозе (Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., 1998). При однократном приеме внутрь в дозе 250 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 2 ч и составляет 0,97 мкг/мл. Стабильные концентрации препарата в плазме крови достигаются через 10–14 дней. Продолжительность лечения при онихомикозе кистей составляет 6 нед, при онихомикозе стоп — 12–16 нед. Эффективность монотерапии тербинафином составляет 88–94%. Согласно данным двойного слепого с двойной имитацией исследования, непрерывное применение тербинафина у пациентов с онихомикозом обеспечивает убедительную долгосрочную микологическую и клиническую эффективность и более низкие показатели рецидива по сравнению с периодическим применением итраконазола (Sigurgeirsson B. et al., 2002).
Тербинафин быстро диффундирует через дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Отмечена высокая концентрация его в волосяных фолликулах, волосах и секрете сальных желез. В течение нескольких первых недель приема препарата внутрь активное вещество накапливается в коже и ногтевых пластинах в концентрации, обеспечивающей фунгицидное действие. В печени препарат превращается в фармакологически неактивную субстанцию и выводится преимущественно с мочой, главным образом в виде метаболитов. Тербинафин проникает в ногтевую пластину преимущественно через матрикс, но также ногтевое ложе. После отмены лечения тербинафин сохраняется в ногтях в терапевтически эффективной концентрации в течение 4–6 нед.
В странах Европы и Северной Америки курс лечения тербинафином традиционно составляет 250 мг/сут в течение 3 мес, в Японии — 125 мг/сут на протяжении 5–6 мес.
Пульс-терапия онихомикозов с применением тербинафина
Фармакокинетика тербинафина сходна с фармакокинетикой итраконазола, который традиционно применяли по схеме пульс-терапии. Оценка времени накопления тербинафина в ногтевой пластине, длительности удерживания его в ней после прекращения приема, продолжительности роста ногтя от проксимального до дистального отдела, а также необходимость считаться с возможным токсическим эффектом любого системного препарата способствовали разработке и глубокому анализу пульс-терапии при онихомикозе с применением тербинафина (Gupta A.K. et al., 2001; Warshaw E.M. et al., 2005; Paus R. et al., 2008).
Японские дерматологи прослеживали безопасность и эффективность пульс-терапии тербинафином у 55 больных онихомикозом. При пульс-терапии у пациентов с онихомикозом с применением тербинафина не применяли системные противогрибковые препараты за 6 мес до настоящего курса, у пациентов отсутствовали тяжелые системные заболевания, беременность и лактация, гематологические отклонения, дисфункция печени. Курс лечения включал прием тербинафина внутрь в дозе 500 мг/сут в течение 1 нед с последующим 3-недельным перерывом. Такой курс повторяли дважды. Клиническую и микологическую эффективность препарата оценивали спустя 12 мес. Кроме того, проводили лабораторное тестирование функционального состояния печени. В результате достигнут достаточный терапевтический эффект при хорошей переносимости препарата (Sanmano B. et al., 2004).
В дальнейшем другими авторами описана пульс-терапия тербинафином на протяжении 7 дней в дозе 500 мг/сут в 2 приема (Warshaw E.M. et al., 2005; Стелиос К.М. и соавт., 2007; Paus R. et al., 2008).
Проведенный анализ сообщений и собственный опыт убеждают в том, что методика лечения онихомикозов тербинафином в режиме пульс-терапии соответствует всем требованиям клинической и доказательной дерматологии.