Что такое сжк в медицине
Что такое сжк в медицине
Метаболический синдром (МС), включающий целый ряд системных клинико-биохимических процессов (резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия), привлекает пристальное внимание врачей общей практики. Спорными остаются факторы риска и патологические процессы, приводящие к развитию этого синдрома. Предложено несколько гипотез развития МС, из которых ведущей является теория инсулинорезистентности. До настоящего времени окончательно не раскрыты все возможные причины и механизмы развития МС.
Важную роль в развитие МС отводят неэтерифицированным жирным кислотам.
Известно, что резистентность к инсулину стимулирует усилениегиполиза и высвобождение большого количества свободных жирных кислот, что в сочетании с повышенным уровнем глюкозы в крови дает дополнительное количество субстрата для синтеза триглицеринов в печени. Гиперинсулинемия, возникающая за счет торможения деградации инсулина в печени еще больше усиливает периферическую инсулинорезистентность. Предполагаемые и известные механизмы взаимосвязи МС и свободных жирных кислот предопределяют необходимость изучения роли свободных жирных кислот в формировании МС у женщин в постменопаузальном периоде.
Изучить уровень свободных жирных кислот крови у женщин с МС в постменопаузальном периоде.
Обследованы 54 женщины с МС в постменопаузальном периоде, длительность постменопаузы составляла от 2 до 14 лет (в среднем 8,4-1,53 года, средний возраст обследованных составил 55,2±4,73года.
Для включения в основную группу были использованы следующие критерии исключения: сердечно-сосудистые заболевания, бронхиальная астма, онкопатология, вирусный гепатит, заболевания крови, почек.
Контрольную группу составили 14 женщин в постменопаузальном периоде без проявления МС.
Метаболический синдром у обследуемых женщин диагностировали согласно критериям, предложенным экспертами Национальной образовательной программы США по холестерину (2004). Критериями МС считали окружность талии больше 88 см, артериального давления 130/85 мм рт.ст. и выше, содержание триглицерида в сыворотке крови 1,7 мМооль/л и более, ХС ЛПВП (холестерин липопротеидов высокой плотности)менее 1,3 мМоль/л, уровень глюкозы в плазме крови натощак 6,1 мМоль/л и более.
Для исследования углеводного обмена использовали определение содержания в сыворотке крови глюкозы натощак и через 2 час после пероральной нагрузки глюкозы, уровня инсулина иммуноферментным методом, используя наборы формы DRG-Diagnostiсs, рассчитывали индекс НОМА. При уровне инсулина натощак выше 12,5мк ЕД/мм диагностировали гиперинсулинемию, при индексе НОМА – выше 2,77 пациентов считали инсулинрезистентными.
Содержание свободных жирных кислот в сыворотке крови определяли с помощью тест-системыNEFAFS фирмы «Diasys» (Германия), определение С-реактивного белка в сыворотке крови проводили, используя тест наборы формы БиоХимМак (Россия). В исследованиях использовали анализаторы фирмы «HOSPITAX» и «HUMAN».
Статистическую обработку данных осуществляли методом вариационной статистики с применением t-критерия Стьюдента.Результаты обрабатывали при помощи пакета программ «Statistica».
Анализ полученных результатов исследований, представленный в таблице, показал наличие достоверных изменений в изучаемых биохимических показателях кровиу обследуемых женщин постменопаузального периодас МС. У пациенток повышенным уровнемтриглицерида в крови наблюдалась дислипидемия, которая превысила показатели здоровых лиц в среднем в 3 раза (P
Свободные жирные кислоты – новый маркер инсулинорезистентности и ишемии
«Лаборатория. Журнал для врачей», 2008, в печати.
Вельков В.В.,
ЗАО «ДИАКОН», 142290, г. Пущино, Московская область, пр. Науки 5
Ожирение – одна из главных причин, предрасполагающих к развитию метаболического синдрома (МС), инсулинорезистентности (ИР), приводящих к пандемическому распространению сахарного диабета 2 типа (СД 2) и, как итог, к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). МС иногда даже называют «чумой ХХI века». В США, например, МС присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением (1).
Можно было бы предположить, что метаболический синдром развивается у людей, экономический статус которых позволяет избыточное потребление пищи. В действительности же в США при широкомасштабном исследовании (обследовано 4978 мужчин и 2035 женщин, возрастом от 39 до 63 лет) была обнаружена обратная зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью наличия у него МС. Авторы пришли к выводу, что «развитие МС – это биологический механизм, который приводит к «социальному неравенству» в распределении коронарного риска среди людей». Как известно, у людей с высоким социально-экономическим статусом такой риск, согласно статистике, значительно ниже (2,3).
Похоже, что именно детство, проведенное в бедности, в зрелые годы приводит к ожирению. Это было установлено, когда исследовались 4774 мужчины и 2206 женщин, родившиеся в 1930-1953 гг. Оказалось, что высокие коронарные риски (повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни Х-ЛПВП) в большой степени связаны с низким социо-экономическим статусом, который имел место во взрослом возрасте, чем с «бедным детством». Тем не менее, именно у тех лиц, отцы которых принадлежали к более низким классам, во взрослом возрасте преимущественно наблюдался избыточный вес. Предолагается, что «низкий социо-экономический статус начинает повышать коронарные риски с детства и резко возрастает при его снижении в зрелом возрасте» (4).
Определение у конкретных лиц рисков, связанных с ожирением и приводящих к тяжелым сосудистым осложнениям, является весьма актуальной задачей. В данный момент наилучшее решение этой задачи – измерение в крови концентрации свободных жирных кислот.
Свободные (или не этерифицированные) жирные кислоты (СЖК) образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в жировых тканях. Плазменные жирные кислоты или этерифицированы и в этом случае большей частью связаны с альбумином или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии. В плазме СЖК обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 мкмоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от времени суток. После каждого приема пищи уровень СЖК в плазме падает, так как инсулин подавляет в жировых клетках липолиз, в результате которого и образуются СЖК. В ночное время концентрация СЖК в плазме возрастает. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК «подстраиваются» почти все другие ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы (днем) на потребление СЖК (ночью).
Способность скелетных мышц (и других тканей) подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату принято называть «хорошим метаболическим здоровьем» или «метаболической гибкостью». Понятно, что хорошее «метаболическое здоровье» связано с нормальной чувствительностью к инсулину (5). Но есть одна ткань, которая «работает на топливе» СЖК и днем и ночью.
Свободные жирные кислоты – основной метаболический ресурс для миокарда
В миокарде СЖК быстро метаболизируются за счет бета-окисления в митохондриях и обеспечивают сердцу от 65 до 70% АТФ. Остальные 20-25% АТФ миокард получает за счет гликолиза. Несмотря на то, что именно СЖК – самое предпочтительное «топливо» для сердца, его «сжигание» – весьма затратный процесс: окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И хотя в норме эти потребности в кислороде удовлетворяются, при его дефиците (ишемия) потребление СЖК падает, их уровень в плазме практически сразу возрастает, что ведет к самым серьезным патологическим последствиям (6,7). Но об этом позже.
Первая опасность, связанная с повышенными уровнями СЖК – это инсулинорезистентность (ИР). Многочисленные результаты недавних исследований четко указывают: повышенные уровни СЖК, вызванные избыточным количеством жировой ткани – если не первая, то, по крайней мере, одна из главных причин возникновения ИР. Многократно и достоверно показано, что большинство пациентов, страдающих ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом второго типа (СД 2), имеют повышенные уровни СЖК, что приводит к ИР многих тканей – жировой, мышечных, печени, а также эндотелиальных клеток (8-10).
Нарушение метаболизма СЖК – ключевое событие, ведущее к ИР
При ожирении в кровоток поступают избыточные количества СЖК. Дальнейшее будет зависеть от того, в каких именно тканях, не предназначенных для их хранения, будут накапливаться СЖК. Если они накапливаются в скелетных мышцах – это приведет к ИР, если в печени – к дислипидемии. Сначала, как правило, развивается ИР, потом, с ее утяжелением – ишемическая болезнь сердца – ИБС (10).
Развитие ИР при избыточных концентрациях СЖК, происходит, по крайней мере, по двум разным путям.
1. Повышается уровень глюкозы. Хронически высокие уровни СЖК оказывают т.н. липотоксический эффект на бета-клетки поджелудочной железы (11). Это усугубляется тем, чем повышенный поток СЖК в печень, в особенности за счет липолиза висцерального жира, повышает в печени эндогенный синтез глюкозы (12).
2. Развивается собственно ИР. Большая масса адипоцитов синтезирует повышенные количества провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалительному процессу, который: а) нарушает путь передачи инсулинового сигнала и, б) повреждает функции митохондрий, что нарушает гомеостаз глюкозы. В частности, секретируемые жировыми клетками ИЛ-6 и ФНО-альфа утяжеляют ИР, а секретируемый ангиотензин II, повышает артериальное давление и способствует развитию атеросклероза (8,12,13).
Однако согласно недавним исследованиям, нарушение пути передачи инсулинового сигнала связано, в основном, с патологическим метаболизмом СЖК в клетках скелетных мышц, «не справляющихся» с их утилизацией, когда СЖК в избытке. Действительно, локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамиды, диаглицерол или ацил-КоА ведет к нарушению передачи инсулинового сигнала и, тем самым, к нарушению транспорта глюкозы.
Для доказательства, того, что именно повышенные уровни церамида приводят к нарушению гомеостаза глюкозы, проведены опыты с животными и фармакологическими агентами. Действительно, снижение уровней церамида (за счет ингибирования его синтеза) улучшает гомеостаз глюкозы у инсулинорезистентных трансгенных мышей, имеющих ожирение и СД (15,16).
Но что могут дать эти важные открытия для сегодняшней рутинной лабораторной практики?
СЖК – независимый предиктор нарушенной толерантности к глюкозе
В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдался 3671 индивид с исходно нормальной толерантностью к глюкозе (ТГ). За это время у 418 лиц развилось нарушение ТГ. Обнаружено, что нарушение ТГ было связано с высокими уровнями СЖК натощак у лиц с исходно нормальной ТГ. Авторы полагают, что «повышенные уровни СЖК – предикторы развития нарушения ТГ, независимые от ИР или нарушений секреции глюкозы» (17).
Повышенные натощак уровни СЖК – фактор риска СД 2
В другом проспективном исследовании 9 лет наблюдали 580 лиц с диагностированным СД 2 и 556 лиц контрольной группы. Как оказалось, уровни СЖК были прямо пропорционально связаны с: 1) индексом массы тела, 2) объемом талии, 3) частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов в плазме и 5) показателями воспаления, определявшимся по 6 маркерам воспаления (18).
ИР, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает концентрацию СЖК в плазме
Как обнаружилось, инсулинорезистентные жировые клетки секретируют повышенные уровни СЖК. Это, собственно, и позволяет считать повышенные уровни СЖК маркером ИР. Действительно, при ИР уровень СЖК в гепатоцитах повышается, т.к., в них: 1) повышается липогенез de novo, 2) этерификиця СЖК превышает их окисление, 3) этерифицированные ЖК запасаются в виде триглицеридов или направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), 4) понижается регулируемая инсулином мобилизация триглицеридов.
Инсулинорезистентные адипоциты интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровоток (как при ожирении, так и без него). Поток СЖК из жировых клеток повышается и, более того, СЖК также выходят из Х-ЛПОНП и из хиломикронов плазмы и по кровотоку частично направляются в другие органы, а частично – обратно в печень, где снова превращаются в триглицериды. Происходит «накачка» печени СЖК и триглицеридами. Это имеет самые тяжкие последствия (7,8,19).
Повышенные уровни СЖК приводят к дислипидемии и атерогенезу
Вот как это происходит.
1) Из печени высокие уровни Х-ЛПОНП секретируются в плазму, где из-за липолиза из Х-ЛПОНП образуются СЖК и высокоатерогенные ремнантные (остаточные) частицы липопротеинов, богатых триглицеридами.
2) Из плазмы СЖК и ремнантные частицы снова поглощаются печенью, что еще больше повышает уровень СЖК в гепатоцитах и еще больше стимулирует синтез Х-ЛПОНП.
3) В печени, при высоком уровне Х-ЛПОНП и нормальном уровне белка CETP (cholesteryl ester transfer protein) – переносчика эфира холестерина, триглицериды из Х-ЛПОНП переходят в Х-ЛПВП, а холестерин из Х-ЛПВП переходит в Х-ЛПОНП. В итоге образуются: а) богатые холестерином очень атерогенные ремнантные частицы Х-ЛПОНП и б) Х-ЛПВП, содержащий много триглицеридов и мало холестерина.
4) Такие частицы Х-ЛПВП теряют триглицериды (под действием печеночной липазы) и свой основной аполипопротеин Апо А1. В итоге уровень антитерогенного Х-ЛПВП понижается.
5) При высоком уровне Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), CETP переносит триглицериды из Х-ЛПОНП в Х-ЛПНП, а холестерин – из Х-ЛПНП в Х-ЛПОНП.
6) Богатые триглицеридами Х-ЛПНП из-за активности печеночной или липопротеиновой липазы теряют триглицериды, уменьшаются в размерах и становятся очень атерогенными мелкими плотными частицами Х-ЛПНП.
Таким образом, повышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня «антиатерогенного» Х-ЛПВП, образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП и повышению плазменных уровней триглицеридов (19).
Но есть еще один путь, которым высокие уровни СЖК вызывают атерогенез. Этот путь более прямой и короткий. Повышенный при ИР уровень СЖК вызывает в митохондриях макрососудистых эндотелиальных клеток сверхсинтез активных форм кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП и модификации Х-ЛПВП. Это индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, образование и накопление холестериновых бляшек и, в результате – ишемию (20).
Ишемия еще больше ухудшает и без того тяжелую патологическую ситуацию
Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК в плазме крови. Как говорилось, в миокарде СЖК за счет бета-окисления в митохондриях быстро метаболизируются и дают 65-70% АТФ (гликолиз – 20-25% АТФ). Принципиально, что окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. В норме эти потребности удовлетворяются, но при ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают тяжелые патологические изменения, которые ведут уже к самым серьезным последствиям, а именно:
– в ишемических и кардиомиопатических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК,
– при ишемии метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода,
– это ведет: а) к деградации контрактильности миокарда, б) диастолической дисфункции и, в) снижает артитмогенный порог кардиомиоцитов (7,21).
В целом, плазменные уровни СЖК независимо от других параметров связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка (22).
Повышенные уровни СЖК – самый ранний маркер ишемии
В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдали 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС. За этот период у 144 из них развилась ИБС. Как оказалось, повышенные натощак уровни СЖК (3-я тертиль) были связаны с повышением риска ИБС в 2 раза (по сравнению с нижней тертилью) (23).
В другом исследовании наблюдали 30 пациентов, поступивших в отделение неотложной терапии с острым коронарным синдромом (сердечная боль в течение 12 часов), у которых измеряли уровни тропонина I (TnI ) и СЖК. У 9 лиц был диагностирован инфаркт миокарда (ИМ). В течение 24 часов после поступления у всех 9 лиц с ИМ уровни TnI повысились. При этом в каждом из 9 случаев повышения TnI были повышенными и уровни СЖК. При поступлении высокие концентрации СЖК были у 28 из 30 пациентов (93%).У всех 9, у которых был диагностирован ИМ, уровни СЖК при поступлении были повышены (100%). Авторы делают вывод: «При ишемии СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по TnI» (24).
Аналогичные результаты были получены в исследовании, в котором уровни СЖК измеряли после коронарной ангиопластики. Как известно, сразу после такой операции происходит транзиторное повышение тяжести ишемии. Можно ли его зарегистрировать и количественно оценить по изменению уровней СЖК? 22 пациентам, подвергшимся чрезкожной транслюминальной ангиопластике, плазменные уровни СЖК измеряли за 5 мин до и через 30 мин после операции. У всех больных постоперационные уровни СЖК были выше, чем предоперационные. Так, после операции уровень СЖК достигал 103 нМ (в 14 раз выше, чем в норме – 7,5 нМ). И хотя высокие уровни СЖК были у всех 22 пациентов, только у 11 после операции наблюдалось ишемическое изменение сегмента ST кардиограммы. У таких больных уровни СЖК были значительно выше, чем у пациентов без подъема сегмента ST (47 нМ). Авторы считают, что «повышение сывороточного уровня СЖК отражает ишемию, вызываемую ангиопластикой; определение уровня СЖК – более чувствительный показатель степени ишемии, чем электрокардиографическое измерение» (25).
У пациентов без ишемии высокий уровень СЖК часто связан с комплексом преждевременных сокращений желудочков, что, в конечном счете, повышает риск ССЗ. При ишемии концентрация СЖК резко повышается и имеет проаритмический эффект, вызывающий тахиаритмию (учащенные неритмичные сокращения желудочков). В целом, повышенные уровни СЖК – показатель тяжести ишемии у «тропонин-отрицательных» пациентов (23-25). Однако повышенные уровни СЖК – не только индикатор ишемии.
Повышенные уровни СЖК предсказывают внезапную смерть
Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в спираль патологических событий:
1. СЖК накапливаются в жировых тканях, концентрация СЖК в крови повышается.
2. Накопление СЖК в скелетных мышцах, не предназначенных для хранения СЖК,
ведет к патологическому метаболизму СЖК, интермедиаты которого вызывают ИР.
3. ИР еще больше повышает концентрацию СЖК в крови и в печени.
4. Повышение концентрации СЖК в печени нарушает метаболизм холестерина и приводит к ишемической болезни сердца.
5. Ишемия еще больше повышает уровень СЖК.
6. См. № 1.
Своевременное определение концентрации СЖК в крови и проведение соответствующей терапии может стать началом выхода из этого порочного круга.
Литература
Опубликовано 30 июля 2018 пользователем Imarketer
Горизонтальные табы
Свободные жирные кислоты, и особенно, олеиновая, пальмитиновая, линолевая накапливаются в жировой ткани в виде триглицеридов. Скорость мобилизации триглицеридов зависит от активности гормончувствительной липазы, активность которой увеличивается под действием глюкокортикодов и норадреналина. В конечном счете реакции липолиза приводят к увеличению содержания СЖК в крови и глицерина. Липолиз (распад жиров на свободные жирные кислоты) активируется при сахарном диабете первого типа (в условиях дефицита инсулина), стрессе, голодании.
Свободные жирные кислоты являются необходимыми компонентами в пище человека, участвуют в образовании биологически активных веществ. К основным физиологически важным ненасыщенным жирным кислотам относятся – пальмитиновая, олеиновая, эруковая, линолевая, линоленовая, арахидоновая. В покое СЖК окисляются в основном в печени и сердечной мышце. При нагрузке окисление возрастает в скелетной мускулатуре.
Вторично, количество свободных жирных кислот в крови может увеличиваться при феофромоцитоме и уменьшаться при муковисцидозе.
Своевременное определение концентрации СЖК является важным этапом в диагностике и терапии целого ряда серьёзных заболеваний. Повышение содержания свободных жирных кислот в плазме крови является независимым фактором риска внезапной смерти. Исследование лиц страдающих сахарным диабетом 2-го типа выявило, что повышенный натощак уровень СЖК – фактор риска развития сахарного диабета 2-го типа. Доказано, что высокие концентрации СЖК на протяжении длительного времени оказывают токсический эффект на клетки поджелудочной железы, что приводит к подавлению секреции инсулина. Липтоксичный эффект затрагивает также клетки сердца, печени, что ведет к их повреждению.
Существенное повышение свободных жирных кислот в плазме крови происходит при феохромоцитоме (опухоли мозговой части надпочечника).
Показания к назначению
Подготовка
Кровь желательно сдавать в утренние часы с 8 до 12. Между последним приёмом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8 часов. Допускается употребление воды без газа и сахара.
Накануне проведения исследования необходимо исключить эмоциональные и физические нагрузки, спортивные тренировки, курение.
Интерпретация результатов
Увеличение содержания
Вторичные причины повышения свободных жирных кислот:
Факторы, приводящие к повышению результата:
Факторы, понижающие результат:
Что такое сжк в медицине
На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь. Для просмотра требуется программа Adobe Reader.
В.В. Вельков, к.б.н., ЗАО «ДИАКОН»
Свободные жирные кислоты – новый маркер инсулинорезистентности и ишемии
Ожирение – одна из главных причин, предрасполагающих к развитию метаболического синдрома (МС), инсулинорезистентности (ИР), приводящих к пандемическому распространению сахарного диабета 2 типа (СД 2) и, как итог, к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). МС иногда даже называют «чумой ХХI века». В СШ МС присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением. Поэтому определение рисков, связанных с ожирением и приводящих к тяжелым осложнениям весьма актуальная задача. В данный момент наилучшее ее решение – измерение в крови концентрации свободных жирных кислот (СЖК).
Свободные жирные кислоты образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в адипозных тканях. В крови жирые кислоты или этерифицированы и большей частью связаны с альбумином, или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии в диапазоне концентраций от 100 микромоль/л – до 1 ммоль/л, и их уровень сильно зависит от времени суток. После каждого дневного приема пищи уровень СЖК в плазме падает, так как инсулин подавляет липолиз адипозных клеток, в результате которого образуются СЖК. Ночью уровень СЖК в плазме возрастает.
Свободные жирные кислоты – основной метаболический ресурс для миокарда. В миокарде СЖК быстро метаболизируются за счет бета – окисления в митохондриях и обеспечивают сердцу от 65 до 70% АТФ. Остальные 20–25% АТФ миокард получает за счет гликолиза. «Сжигание» СЖК весьма затратный процесс – окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И хотя в норме эти потребности в кислороде удовлетворяются, при ишемии, оксиление СЖК падает, а их уровень в плазме сразу возрастает, что ведет к серьезным патологиям.
Избыток СЖК ведет к ИР. Четко установлено: большинство лиц, страдающих ожирением, МС и СД 2, имеют повышенные уровни СЖК в плазме, что приводит к ИР многих тканей (мышечной, печеночной, жировой, а также эндотелиальных клеток). При ожирении в кровь поступают избыток СЖК. Дальнейшее зависит от того, в каких именно тканях, не предназначенных для депонирования СЖК, они будут накапливаться. Если в скелетных мышцах, – это приведет к ИР, если в печени, – к дислипидемии. Чаще всего сначала, развивается ИР, потом, с ее утяжелением, – ИБС. Развитие ИР при избыточных уровнях СЖК происходит из-за того, что: 1) повышается уровень глюкозы. Хронически высокие уровни СЖК оказывают т.н., «липотоксический» эффект на бета-клетки поджелудочной железы. Более того, повышенный приток СЖК стимулирует эндогенный синтез глюкозы в печени, 2) большая масса адипоцитов синтезирует повышенные количества провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалительному процессу, который: а) нарушает путь передачи инсулинового сигнала и, б) повреждает функции митохондрий, что нарушает гомеостаз глюкозы.
Однако нарушение пути передачи инсулинового сигнала связано, в основном, с патологическим метаболизмом СЖК в клетках скелетных мышц, «не справляющихся» с их утилизацией, когда СЖК в избытке. Локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамиды, диацилглицерол или Ацил КоА ведет к нарушению передачи инсулинового сигнала и, тем самым, к нарушению транспорта глюкозы. Церамид – интермедиат в биосинтезе сфинголмиелина. Избыток церамида тормозят передачу инсулинового сигнала за счет ингибирования фосфорилирования протеинкиназы Akt/PKB. У лиц с ожирением, страдающих ИР, уровни церамида в скелетных мышцах повышены в 2 раза.
СЖК – независимый предиктор нарушенной толерантности к глюкозе. В проспективном исследовании 5 лет наблюдался 3671 индивид с исходно нормальной толерантностью к глюкозе (ТГ). За это время у 418 лиц развилась нарушенная ТГ. Нарушение ТГ было связано с высокими уровнями СЖК натощак у лиц с исходно нормальной ТГ. Полагается, что «повышенные уровни СЖК – предикторы развития нарушенной ТГ, независимые от ИР или от нарушений секреции глюкозы».
Повышенные натощак уровни СЖК – фактор риска СД 2. В другом исследовании 9 лет наблюдали 580 лиц с диагностированным СД 2 и 556 лиц контрольной группы. Показано что, уровни СЖК прямо пропорционально связаны: 1) с индексом массы тела, 2) с объемом талии, 3) с частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов в плазме и, 5) с показателями воспаления (определяли по 6 маркерам воспаления).
ИР, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает концентрацию СЖК в крови. При ИР адипозные клетки секретируют повышенные уровни СЖК. Именно это позволяет считать повышенные уровни СЖК маркером ИР. При ИР уровень СЖК в гепатоцитах повышается, т.к., в них: 1) активируется липогенез de novo, 2) этерификиця СЖК превышает их окисление, 3) этерифицированные ЖК запасаются в виде триглицеридов или направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), 4) замедляется регулируемая инсулином мобилизации триглицеридов. При ИР жировые клетки интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровоток (как при ожирении, так и без него). Более того, СЖК также выходят из Х-ЛПОНП и хиломикронов плазмы, затем по кровотоку частично направляются в другие органы, частично возвращаются в печень, где снова превращаются в триглицериды. Происходит «накачка» печени СЖК и триглицеридами, что ведет к дислипидемии.
Повышенные уровни СЖК приводят к атерогенезу. Вот как это происходит. 1. Из печени Х-ЛПОНП активно секретируются в плазму, где в результате липолиза из них образуются СЖК и высокоатерогенные ремнантные частицы липопротеинов, богатые триглицеридами. 2. Из плазмы СЖК и ремнантные частицы, снова поглощаются печенью, что еще больше повышают уровень СЖК в гепатоцитах и стимулирует синтез Х-ЛПОНП. 3. В печени, при высоком уровне Х-ЛПОНП и нормальном уровне белка CETP – переносчика эфира холестерина (cholesteryl ester transfer protein \ – CETP), триглицериды из Х-ЛПОНП переходят в Х-ЛПВП, а холестерин из Х-ЛПВП переходит в Х-ЛПОНП. В итоге образуются: а) богатые холестерином очень атерогенные ремнантные частицы Х-ЛПОНП и, б) Х-ЛПВП, содержащий много триглицеридов и мало холестерина. 4. Такие частицы Х-ЛПВП теряют триглицериды (из-за активности гепатитной липазы) и свой основной аполипопротеин Апо А1. В итоге, уровень антиатерогенного Х-ЛПВП понижается. 5. При высоком уровне Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), CETP переносит триглицериды из Х-ЛПОНП в Х-ЛПНП, и переносит холестерин из Х-ЛПНП в Х-ЛПОНП. 6. Богатые триглицеридами Х-ЛПНП из-за активности печеночной или липопротеиновой липаз теряют триглицериды, уменьшаются в размерах и становятся очень атерогенными мелкими плотными частицами Х-ЛПНП. Таким образом, повышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня «антиатерогенного» Х-ЛПВП, к образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП, к повышению плазменных уровней триглицеридов.
Более того, повышенный при ИР уровень СЖК вызывает в митохондриях макрососудистых эндотелиальных клеток сверхсинтез активных форм кислорода. Это ведет к окислению Х-ЛПНП и к модификации Х-ЛПВП, что индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, накопление холестериновых бляшек, и, итоге – ишемию.
Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК. Как говорилось, в миокарде СЖК за счет бета – окисления быстро окисляются и дают 65–70% АТФ, а гликолиз дает 20–25% АТФ. Окисление 1 моля СЖК требует большего количества О2, чем окисление 1 моля глюкозы. В норме эти потребности удовлетворяются, но в ишемических и кардиомиопатических условиях: 1) утилизация глюкозы преобладает над оксилением СЖК, 2) внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода, это ведет: а) к деградации контрактильности миокарда, б) диастолической дисфункции и, в) снижает аритмогенный порог кардиомиоцитов. В целом, плазменные уровни СЖК, независимо от других параметров, связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка.
Повышенные СЖК – самый ранний маркер ишемии. В течение 5 лет наблюдали 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС. За это время у 144 из них развилась ИБС. Показано, повышенные натощак уровни СЖК связаны с увеличением риска ИБС в 2 раза. В другом исследовании наблюдали 30 пациентов с острым коронарным синдромом, у которых измеряли уровни тропонина I и СЖК. В 9 случаях был диагностирован ИМ. В течение 24 часов после поступления у всех 9 лиц с ИМ уровни TnI повысились при параллельном повышении концентрации СЖК в крови. Более того, высокие концентрации СЖК обнаружены у 28 из 30 пациентов (93%). Сделан вывод: «при ишемии СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по TnI». В другом исследовании уровни СЖК измеряли после коронарной ангиопластики. Как известно, сразу после такой операции происходит транзиторное усиление ишемии. Можно ли его зарегистрировать и количественно оценить по изменению уровней СЖК? 22 пациентам, подвергшимся чрезкожной транслюминальной ангиопластике, уровни СЖК измеряли за 5 мин до и через 30 мин после операции. У всех больных постоперационные уровни СЖК были выше, чем предоперационные. Так, после операции уровень СЖК был в 14 раз выше, чем в норме. И хотя высокие уровни СЖК наблюдались у всех 22 пациентов, только у 11 после операции наблюдалось ишемическое изменение ST сегмента, а уровни СЖК были значительно выше, чем у пациентов без подъема ST – сегмента. Сделан вывод, что «повышение сывороточного уровня СЖК отражает ишемию, вызываемую ангиопластикой; определение уровня СЖК – более чувствительный показатель степени ишемии, чем электрокардиографическое измерение».
В целом, у пациентов без ишемии высокий уровень СЖК часто связан с комплексом преждевременных сокращений желудочков, что, в конечном счете, повышает риск ССЗ. При ишемии концентрация СЖК резко повышается и имеет проаритмический эффект, вызывающий тахиаритмию (учащенные неритмичные сокращения желудочков).
Приведенные данные позволяют рассматривать повышение концентрации СЖК в крови в качестве показателя тяжести ишемии у «тропонин – отрицательных» пациентов.
Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в спираль патологических событий: 1. СЖК накапливаются в жировых тканях, концентрация СЖК в крови повышается. 2. Накопление СЖК в скелетных мышцах, не предназначенных для их депонирования, ведет к патологическому метаболизму СЖК, интермедиаты которого вызывают ИР. 3. ИР еще больше повышает концентрацию СЖК в крови и в печени. 4. Повышение концентрации СЖК в печени нарушает метаболизм холестерина и приводит к ишемической болезни сердца.5. Ишемия еще больше повышает уровень СЖК. 6. См. # 1.
Своевременное определение концентрации СЖК в крови может стать началом выхода из этого порочного круга.
Литература
Delarue J, Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10 (2): 142–148.
Unger RH: Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM: genetic and clinical implications. Diabetes 1995, 44: 863–870.
Pickersgill L, Key role for ceramides in mediating insulin resistance in human muscle cells. J Biol Chem. 2007; 282 (17): 12583.
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006 ; 444 (7121): 860–867.
Pankow JS et al Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care. 2004; 27 (1): 77–82.
Hendrickson SC, et al. Free fatty acid metabolism during myocardial ischemia and reperfusion. Mol Cell Biochem. 1997; 166 (1–2): 85–4.
Leichman JG et al Association of plasma free fatty acids and left ventricular diastolic function in patients with clinically severe obesity. Am J Clin Nutr. 2006; 84 (2): 336–343.
Pirro M et al. Plasma free fatty acid levels and the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis. 2002; 160 (2): 377–378.
Apple FS, et al Unbound Free Fatty Acid Concentrations Are Increased in Cardiac Ischemia, Clin Proteomics, 2004, 1, 1, 41–44.
Kleinfeld AM, et al. Increases in serum unbound free fatty acid levels following coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1996 15; 78 (12): 1350–1354.
142290, г. Пущино, Московская область,
Пр. Науки 5. РФ.
журнал «Поликлиника» № 4 2008, стр. 50–51