биохимический рецидив после радикальной простатэктомии какое пса
Биохимический рецидив рака предстательной железы после радикального лечения
 | Всеволод Борисович Матвеев Д.м.н., проф., заведующий отделением урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН vsevolodmatveev@mail.ru |
 | Мария Игоревна Волкова Ст. науч. сотр. отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН mivolkova@rambler.ru |
Широкое внедрение оценки простатического специфического антигена (ПСА) в клиническую практику привело к «миграции» стадии рака предстательной железы (РПЖ) в сторону локализованных форм заболевания и закономерному увеличению доли радикальных методов терапии данной группы больных. В течение 10 лет после радикальной простатэктомии (РПЭ), дистанционной и внутритканевой лучевой терапии (ЛТ) или аблации у 27–53% пациентов развивается рецидив опухоли, по поводу которого в 16–53% случаев проводится лечение 2-й линии.
В 1999 г. в исследовании C.R. Pound было показано, что ни у одного больного рецидивы не диагностируются без сопутствующего повышения ПСА. С тех пор изолированное повышение этого маркера без клиникодиагностических признаков опухоли стали расценивать как ПСА-рецидив или так называемый биохимический рецидив. Определения биохимического рецидива после разных методов радикального лечения существенно различаются.
Определяемый ПСА после РПЭ может свидетельствовать как о рецидиве, так и о резидуальной ткани простаты без опухоли, оставленной по краю разреза. С целью стандартизации определения ПСА-рецидива после РПЭ предлагались различные пограничные значения маркера. Согласно решению международного консенсуса биохимическим рецидивом после хирургического лечения считается повышение ПСА >= 0,2 нг/мл как минимум в 2 измерениях.
Абсолютного значения пограничного уровня ПСА при рецидиве после ЛТ не существует. До 2006 г. общепринятым являлось определение ПСА-рецидива после ЛТ ASTRO (1996): повышение ПСА в 3 последовательных измерениях, выполненных с интервалом >= 6 мес. Однако данное определение не валидизировалось в отношении риска метастазирования и смерти от РПЖ. В связи с этим в 2006 г. на основании анализа специфической выживаемости было разработано новое определение ПСА-рецидива после ЛТ: увеличение ПСА на 2 нг/мл по сравнению с минимальным достигнутым значением маркера (надиром).
Относительно биохимического рецидива после аблативного лечения РПЖ нет единого мнения. Разные исследователи предлагают применять пограничные значения ПСА от 0,5 нг/мл до 1 нг/мл, определение ASTRO, а также прирост ПСА относительно надира.
С целью выявления факторов риска отдаленных метастазов при ПСА-рецидиве проводились многочисленные исследования. У больных, подвергнутых РПЭ, важнейшими факторами неблагоприятного прогноза метастазов считаются кинетика ПСА (скорость роста ПСА > 0,75 нг/мл/год, время удвоения ПСА T2, N+, сумма Глисона > 6). Отсутствие перечисленных факторов свидетельствует о том, что наиболее вероятным источником маркера служит местный рецидив. У облученных пациентов метастазы, вероятнее всего, служат причиной ПСА-рецидива при повышении маркера сразу после лечения ( = 18 мес после лечения).
Возможными подходами к ведению больных с ПСА-рецидивом РПЖ представляются динамическое наблюдение, спасительное местное лечение с целью эрадикации всех опухолевых клеток и паллиативная гормонотерапия (ГТ).
Как уже было отмечено выше, в большинстве случаев клиническое прогрессирование ПСА-рецидива после РПЭ реализуется крайне медленно. Однако показатель Глисона > 7, возникновение ПСА-рецидива через 2 года после радикального лечения, и временем удвоения ПСА > 10 мес.
Тщательно отобранным пациентам с повышением ПСА после РПЭ, обусловленным местным рецидивом, возможно проведение спасительной лучевой терапии (СЛТ). Ее лечебное значение не доказано. После окончания облучения неопределяемый ПСА регистрируется у 60–90% больных, однако в течение последующих 5 лет повторный ПСА-рецидив диагностируют в 10–45% случаев. Важнейшим фактором прогноза выживаемости без повторного ПСА-рецидива по окончании СЛТ является уровень ПСА до облучения. В разных исследованиях пограничное значение прогностически значимой концентрации ПСА колеблется от 0,5 до 2,5 нг/мл. СЛТ в дозе > 64 Гр достоверно увеличивает выживаемость без ПСАрецидива. На основании этих данных СЛТ рекомендуется больным с повышением ПСА после РПЭ 64 Гр.
Крупных исследований, посвященных паллиативной ГТ при ПСА-рецидиве после радикальных методов лечения, не проводилось. Оптимальные время начала, режим и вид эндокринного лечения у данной категории больных не определены. В регистровом исследовании ранняя ГТ приводила к увеличению времени до метастазов в группе неблагоприятного прогноза (сумма Глисона > 7, время удвоения ПСА 7 и категория N+, что необходимо учитывать при отборе больных для проведения интермиттирующей андрогенной аблации.
Среди больных с биохимическим рецидивом РПЖ после ЛТ 5 лет переживает 76% мужчин. Важнейшими факторами неблагоприятного прогноза появления отдаленных метастазов считаются надир ПСА >= 1,5 нг/мл и сумма Глисона > 6. Проведение ГТ достоверно увеличивает 5-летнюю выживаемость без отдаленных метастазов, но данная закономерность сохраняется только в подгруппе пациентов с малым временем удвоения ПСА, т. е. высокой вероятностью того, что повышение ПСА обусловлено метастазированием опухоли. Среди больных со временем удвоения ПСА больше года андрогенная аблация не влияет на результаты лечения. На основании этих данных Pinover и соавт. разработали алгоритм выбора лечебной тактики при ПСА-рецидиве после ЛТ, принятый во многих клиниках мира. Пациентам со временем удвоения ПСА >= 12 мес, надиром ПСА 10 лет без метастазов и ПСА Средняя оценка:
Симптомы рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии
Причины рецидива рака простаты
Основная причина рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии — оставшиеся в организме пораженные клетки, которые в активном состоянии способны к неконтролируемому размножению.
Как в организме остаются злокачественные клетки? В первую очередь, это отдалённые вторичные очаги — метастазы, которые в момент проведения оперативного вмешательства присутствуют в организме. Они распространяются как в ткани ближайших органов (семенные пузырьки, тазовые лимфоузлы, шейку мочевого пузыря, кишечник), так и в печень, легкие, кости осевого скелета, органы центральной нервной системы. Рецидив такого вида называют метастатическим.
После операции по удалению простаты может возникнуть локальный рецидив — при образовании позитивного хирургического края, который представляет собой неиссеченные раковые клетки, оставшиеся после удаления опухоли. Позитивный хирургический край может образоваться, когда рак распространяется за капсулу предстательной железы или при низком качестве оперативного вмешательства.
Факторы прогноза местного рецидива рака простаты после РПЭ
Прогрессирование рака простаты после радикальной простатэктомии происходит крайне медленно и практически бессимптомно. Риск развития рецидива определяют по совокупности биомаркеров: уровню сывороточного ПСА, плотности ПСА патологоанатомической стадии рака, сумме Глисона, характеру хирургического края, объему удаленной опухоли, лимфоваскулярной и периневральной инвазии. Общепризнанным фактором прогноза рецидива также является предоперационный уровень ПСА в сочетании со степенью распространенности рака.
Уровень простатспецифического антигена
Исследования C.R. Pound в 1999 году показали, что все без исключения случаи рецидива рака простаты сопровождаются повышением уровня простатического специфического антигена (ПСА) — протеина, вырабатываемого клетками предстательной железы. В течение 2-3 недель сразу после успешного проведения радикальной простатэктомии у подавляющего большинства пациентов уровень ПСА снижается до пороговых значений.
Любой рост уровня антигена и его отличная от нуля величина могут быть индикатором локального или отдаленного рецидива рака. Поэтому оценку уровня рекомендуется проводить через 3 и 6 месяцев после операции, затем в течение первых трех лет после РПЭ — через каждые полгода, в дальнейшем — 1 раз год.
Однако если после удаления опухоли остался позитивный хирургический край, уровень ПСА также может незначительно повышаться, при этом другие клинические признаки опухолевого процесса отсутствуют.
На сегодняшний день пороговым значением неблагоприятного прогноза, которое может свидетельствовать о наступлении рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии, считается повышение ПСА до 0,2 нг/мл и более в двух последовательных измерениях. При этом вероятность прогрессирования болезни увеличивается, если скорость роста уровня антигена превышает в год 0,75 нг/мл, а удвоение ПСА наступает за срок менее 10 месяцев. При этом также принимают во внимание плотность ПСА — отношение дооперационного уровня антигена к объему удаленной простаты.
Сумма Глисона
Злокачественные опухоли простаты неоднородны. Для оценки структурной дифференцировки злокачественного образования используется сумма Глисона. Она определяется в результате сложения приведенных к пятибалльной шкале результатов гистологического исследования двух участков пораженной железы и позволяет оценить степень прогрессирования опухоли. Минимальный риск развития рецидива у пациентов с локализованной формой рака при показателе Глисона 6, максимальный — при значении от 8 до 10.
Характер хирургического края
При «чистых» краях резекции прогноз развития рецидива минимален, он составляет не более 16%. В то время как при позитивном хирургическом крае — 26%. Уменьшить риск образования позитивного хирургического края позволяет радикальная робот-ассистированная простатэктомия Да Винчи. Система роботической хирургии предоставляет хирургу 3D-изображение и 20-кратное увеличение оперируемой области, что позволяет полностью удалить пораженные ткани.
Совокупность вышеперечисленных факторов, а также объем удаленной опухоли более 4 куб. см, лимфоваскулярная и периневральная инвазия и стадия рака от Т2а и выше увеличивают риск возникновения местного рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии.
Диагностические исследования
При возрастании уровня ПСА после РПЭ для уточнения диагноза на ранних стадиях развития рецидива используют современные методы визуализации.
Проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии рекомендуется пациентам с повышенным уровнем сывороточного ПСА, а также при жалобах на боли в костях (независимо от уровня ПСА).
Методы лечения рецидива
Локализованная форма
Пациентам с высоким риском рецидива может быть рекомендовано проведение адъювантной лучевой терапии сразу после операции. Облучению подвергают ложе удаленной предстательной железы и регионарные лимфатические узлы. Полный курс лечения длится около 7 недель, сессии облучения — ежедневно.
Метастатический рецидив
На стадии рака T3a-bN0/1M0 после РПЭ при низкой распространенности процесса для предотвращения рецидива рекомендовано применение лучевой терапии в комбинации с курсом андрогенной депривации. Пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями может быть назначена гормональная терапия или комбинация гормональной и химиотерапии.
Выбор метода лечения для каждого пациента определяется индивидуально в зависимости от стадии заболевания, группы риска, размера опухоли, значений биомаркеров.
Биохимический рецидив после радикальной простатэктомии: немедленная или отсроченная гормональная терапия
 | Всеволод Борисович Матвеев Д.м.н., проф., заведующий отделением урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН vsevolodmatveev@mail.ru |
 | Виталий Александрович Черняев Врач-онколог отделения урологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН chercrc@gmail.com |
Как известно, заболеваемость злокачественными новообразованиями предстательной железы увеличивается как во всем мире, так и в России. При этом благодаря широкому внедрению в клиническую практику определения сывороточного содержания простатического специфического антигена (ПСА) все в большем проценте случаев удается диагностировать заболевание на ранних стадиях, что делает возможным выполнение радикального хирургического лечения.
Однако особенности течения заболевания таковы, что у некоторых пациентов развивается рецидив заболевания отмечается постепенное увеличение показателей ПСА биохимический рецидив (БР). При этом по времени развития БР и скорости прироста ПСА можно предположить характер рецидива. Если БР наступает более чем через 2 года после радикального хирургического лечения и характеризуется временем удвоения ПСА (PSADT) > 12 месяцев, можно думать о местном рецидиве заболевания. В таком случае основным методом лечения является проведение дистанционной лучевой терапии. При быстром развитии БР (менее 2 лет после радикального лечения) и быстром PSADT (менее 12 месяцев), вероятно, речь идет о системном рецидиве. В таком случае показано проведение гормональной терапии. При этом до сих пор продолжается дискуссия о сроках назначения гормональной терапии (немедленная или при появлении клинических симптомов). На сегодняшний день, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, под БР после радикального хирургического лечения понимают увеличение ПСА более 0,2 нг/мл.
Частота развития БР составляет от 19 до 75%. Приведенные данные основываются на результатах ретроспективного исследования Karakiewicz et al. (Urology, 2005), объединившего опыт 8 клиник (5831 пациент). В исследовании было показано, что риск развития БР зависит от нескольких факторов: местной распространенности опухолевого процесса, степени дифференцировки (показатель Глисона), наличия метастатического поражения лимфатических узлов, присутствия положительного хирургического края.
На сегодняшний день не было проведено крупных рандомизированных исследований, напрямую сравнивающих результаты лечения при применении немедленной и отсроченной гормональной терапии при развитии БР после радикального хирургического лечения. Поэтому для выяснения преимуществ того или иного подхода приходится экстраполировать данные, полученные при сравнении немедленной или отсроченной гормональной андрогендепривационной терапии (АДТ) при лечении пациентов, которым не было проведено радикального хирургического лечения.
Ниже приведены результаты 2 наиболее значимых подобных исследований. Это протоколы EORTC 30846 (Schroder et al., 2004) и 30891 (Studer et al., 2006). Дизайн 2 упомянутых протоколов примерно схож. В исследования включались пациенты с первичным бессимптомным РПЖ сТ1-4Ш-Ш0, которым по тем или иным причинам не было проведено радикального хирургического лечения. Пациентов разделили на 2 группы: пациенты 1-й группы получали немедленную гормональную терапию (аналоги ЛГРГ или билатеральную орхидэктомию), для пациентов 2-й группы лечение начиналось только при клиническом проявлении метастазов или обструкции мочеточников (противопоказание растущий уровень ПСА). При анализе результатов лечения показатели общей выживаемости и опухолевоспецифической выживаемости достоверно не различались. Однако при более детальном рассмотрении оказалось, что в результате немедленной гормональной терапии достоверное преимущество в общей выживаемости имели пациенты, ПСА которых был более 20 нг/мл в возрастной группе 70 лет.
Влияет ли немедленная АДТ на развитие отдаленных метастазов? Данной проблеме было посвящено исследование Moul et al. (2004). Были изучены результаты лечения около 5000 пациентов, которым была выполнена РПЭ по поводу РПЖ. У 27,2% пациентов развился БР. Пациенты были разделены на 2 группы: немедленной и отсроченной АДТ. В общей когорте пациентов не было показано преимущества немедленной АДТ. Однако, в группе пациентов, у которых балл Глисона > 7 и PSADT 20 нг/мл), местно-распространенный РПЖ рТ3-4, подтверждено наличие метастатического поражения лимфатических узлов, быстро увеличивается показатель ПСА после радикального хирургического лечения (PSADT 3 лет после простатэктомии
Новые биохимические маркеры рецидива рака предстательной железы после его лечения
1 Кафедра урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г.Ростов-на-Дону
2 Институт аридных зон Южного научного центра РАН, г.Ростов-на-Дону Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, тел. (863)2014448 Эл.почта: michel_dept@mail.ru, echernogubova@rambler.ru, dept_kogan@mail.ru
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время «золотым стандартом» ранней диагностики, степени распространенности, определения стадии болезни и мониторинга терапии рака предстательной железы (РПЖ) является определение простатаспецифического антигена (ПСА) – представителя мультигенного семейства тканевых калликреинов [1, 2].
Однако, несмотря на интенсивные поиски, открытые и используемые в настоящее время онкомаркеры не обладают необходимой для клинической практики чувствительностью и специфичностью, что сохраняет актуальность проблемы и на сегодняшний день.
Перспективность анализа протеолитических процессов при раке предстательной железы и его рецидиве объясняется высокой биологической активностью протеиназ, их участием в защитных реакциях организма, процессах роста и деления клеток, ангиогенезе, деградации соединительнотканных структур при инвазии опухолевых клеток и метастазировании [7, 8].
Ранее, нами установлено, что при РПЖ в сыворотке крови и секрете простаты отмечается активация протеиназ калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой систем крови, при ослаблении контроля за их активностью со стороны пула ингибиторов. Увеличение активности АПФ и калликреина в сыворотке крови и секрете простаты приводит к накоплению пептидных регуляторов митои ангиогенеза – ангиотензина II и брадикинина при раке предстательной железы [9, 10].
Решение проблемы мониторинга эффективности терапии РПЖ связано, по нашему мнению, с изучением протеолитических процессов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для идентификации биохимических маркеров развития рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии (РПЭ) была сформирована группа больных, у которых определялись показатели калликреинкининовой, ренин-ангиотензиновой и эластолитической систем в крови через 1, 6, 12 и 18 месяцев после операции. По результатам мониторинга пациенты, подвергнутые радикальной простатэктомии, были разделены на две группы: 1 группа – пациенты, у которых за период наблюдения не зафиксированы элевация ПСА в крови и клинические признаки болезни. 2 группа – пациенты, у которых отмечен биохимический рецидив (БР) болезни с развитием клинической симптоматики.
В сыворотке крови определяли следующие показатели протеолитических систем организма: активность калликреина (КФ 3.4.21.8) (К) и содержание прекалликреина (ПК) после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на ДЭАЭ-сефадексе А-50 по скорости гидролиза N-бензоил-1-аргинин этилового эфира (БАЭЭ) [11], ингибиторную активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и α2-макроглобулина (α2-МГ) унифицированным энзиматическим методом [12], активность кининазы II (ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), КФ 3.4.15.1) с использованием в качестве субстрата фурилакрилоилфенилаланилглицилглицина (ФАПГГ) [13], общую аргининэстеразную активность (ОАЭА) по отношению к БАЭЭ [14], активность эластазы и эластазоподобную активность по скорости гидролиза N-третбутоксикарбонил-аланин-р-нитрофенилового эфира (BOC-Ala-ONp) [15,16].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ состояния протеолитических систем крови показал, что у больных 2 группы через 1 месяц после РПЭ активность АПФ на 136,5% (p1
Биохимический рецидив рака пердстательной железы
Понятие «биохимический рецидив» отличается при различных методах радикального лечения РПЖ. Согласно международному консенсусу, два последовательных повышения уровня ПСА после РПЭ, равных или выше 0,2 нг/мл, свидетельствуют о биохимическом рецидиве заболевания. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, повышение уровня ПСА после РПЭ более чем на 0,2 нг/мл свидетельствует о наличии рецидива основного заболевания.
До недавнего времени, согласно рекомендации ASTRO 1996 г., определение биохимического рецидива после лучевой терапии подразумевало 3 последовательных повышения уровня ПСА. В 2006 г. конференция по пересмотру консенсуса RTOG-ASTRO дала новое определение биохимического рецидива после лучевого лечения это рост уровня ПСА на 2 нг/мл и выше после достижения минимального уровня маркера. Такого же мнения придерживаются специалисты Европейской ассоциации урологов.
Относительно HIFU или криотерапии были использованы различные определения биохимического рецидива [12]. Большинство из них основывалось на повышении уровня ПСА выше 1 нг/мл.
Для выработки дальнейшей тактики лечения биохимического рецидива РПЖ необходимо отдифференцировать местный рецидив заболевания от генерализации процесса.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, критериями отличия местного рецидива от генерализованного после РПЭ является время повышения ПСА после вмешательства, время удвоения ПСА, скорость прироста ПСА, патоморфологическая стадия и показатель по шкале Глисона.
Так, при местном рецидиве у 80% больных наблюдается подъем уровня ПСА более чем на 0,2 нг/мл через 3 года, время удвоения ПСА > 11 месяцев, дифференцировка опухоли по шкале Глисона