Что лучше диамерид или глимепирид

Глимепирид (Амарил®) — сульфонилмочевина третьего поколения

Сообщение о конференции, посвященной глимепириду (АмарилуR) Более чем 25 лет назад на конференции в Тегернзее было сделано основанное на данных исследования и клиники сообщение о «новом пероральном диабетическом средстве НВ419».

Сообщение о клинико-фармакологических свойствах глимепирида** сделал приват-доцент доктор Б. Розенкранц (B. Rosenkranz) из Франкфурта. Как показали различные исследования, фармакокинетика препарата, полученная у здоровых испытуемых, в некотором роде характерна для ситуации у пациентов с диабетом типа II. Глимепирид полностью метаболизируется, вплоть до гидрокси- и карбоксиметаболита. Первый из метаболитов в организме человека также обладает некоторой фармакологической активностью. Как после одноразового, так и после многоразового введения глимепирида наблюдается фармакокинетика линейного типа. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается по прошествии приблизительно 2,5 часов. Глимепирид обладает биодоступностью до 100%. Объем распределения после внутривенного введения приблизительно равен 8,8 л. Показатель связывания с белком плазмы очень велик и составляет более 99%. После внутривенного введения обнаруживается относительно низкий клиренс, составляющий 48 мл/мин. Время полувыведения составляет приблизительно от 5 до 8 часов. После многократного введения вещество также не накапливается.

Как у пожилых пациентов, так и у пациентов с нарушением функции печени фармакокинетика глимепирида не изменяется. У более молодых пациентов (до 65 лет), а также у пожилых (после 65 лет), страдающих диабетом типа II, не было обнаружено релевантных различий относительно концентрации препарата в сыворотке крови и его клиренса. У диабетиков с ограничением почечной функции глимепирид выводится быстрее, чем другие препараты. Кумуляция препарата и в этом случае не была зарегистрирована. На основании результатов представленного исследования, как утверждает Розенкранц, для пациентов этой группы следует проводить тщательное титрование дозы, начиная с 1 мг глимепирида. Как и предполагалось, ацетилсалициловая кислота вытесняет глимепирид из белковых соединений, однако когда пациенты, получающие лечение с применением ацетилсалициловой кислоты, принимают глимепирид, благодаря более быстрой элиминации свободного вещества концентрация глимепирида в сыворотке крови (и соответственно клинический эффект) не меняется (рис. 1).

Рисунок 1. Концентрация глимепирида и его метаболита М1 в сыворотке при одновременном введении ацетилсалициловой кислоты (ASS) и без введения таковой.

Активность в снижении уровня сахара в крови при этом не повышается. Если, напротив, пациенты, получающие лечение с применением глимепирида, принимают ацетилсалициловую кислоту, действие глимепирида может усиливаться — такой эффект известен также из опыта применения других сульфонилмочевин.

В ходе дальнейших исследований не наблюдалось никаких клинически значимых взаимодействий глимепирида с H2-антагонистами, рамиприлом или варфарином. Различный состав пищи никак не влияет на абсорбцию глимепирида.

Биодоступность, Cмакс., Tмакс. не изменяются. Согласно современным взглядам на действие сульфонилмочевин, благодаря связыванию этих веществ со специфическими рецепторами плазматической мембраны бета-клеток происходит блокировка АТФ-чувствительного калиевого канала. Плазматическая мембрана деполяризуется. Благодаря последующему открытию потенциал-зависимого калиевого канала возрастает концентрация калия внутри клеток, что, в свою очередь, стимулирует секрецию инсулина. До сих пор существовало убеждение, что сродство к связыванию соотносится с высвобождающим инсулин и таким образом понижающим уровень содержания сахара в крови действием in vivo.

Рисунок 2. Уровень содержания инсулина в сыворотке крови после введения глимепирида (Амарила®), глибенкламида и плацебо у здоровых испытуемых (n=12)

Доктор Д. Брокс (D. Brocks) из Франкфурта указывает, что такие предположения относительно механизма действия глимепирида несостоятельны. Как показали различные исследования, глимепирид в сравнении с глибенкламидом действует быстрее и продолжительнее и обладает in vivo в 2 — 3 раза более сильной активностью относительно снижения уровня сахара в крови. Несмотря на это, высвобождается меньшее количество инсулина. До какой степени это можно отнести на счет различных молекулярных механизмов действия сульфонилмочевин, Брокс выяснил в своих исследованиях, посвященных связыванию и фотоаффинности.

Результат был таков: глимепирид обладает вдвое-втрое меньшим сродством к связыванию с рецептором сульфонилмочевин, чем глибенкламид, что объясняется в основном в 8 — 9 раз более быстрой его диссоциацией с рецептора. Этим установленным на молекулярном уровне свойством, согласно Броксу, возможно во многом обусловлены различия между воздействием глибенкламида и глимепирида, которые наблюдаются в ходе клинических исследований.

Основной целью при лечении диабета типа II является нормализация обмена углеводов. Доктор Е. Дрегер (E. Draeger) из Франкфурта сообщает, что по данным клинических исследований в этом случае глимепирид хорошо зарекомендовал себя по сравнению со своими предшественниками. Уже доклинические исследования показали, что при введении глимепирида (в сравнении с сульфонилмочевинами второго поколения) уровень сахара в крови снижается быстрее и при более низкой дозировке. Несмотря на это, глимепирид обладает более продолжительным действием. Эти эффекты достигаются при пониженном уровне содержания инсулина в крови.

В сравнении с глибенкламидом (1,75 мг/сутки) при введении глимепирида (1,75 мг/сутки) наблюдается значительно более низкая секреция инсулина (рис. 2). Это представляет большой интерес в отношении заболеваний, развивающихся вследствие диабета.

В ходе одного из двойных слепых перекрестных исследований пациенты, страдающие диабетом типа II, получали либо два раза в день глибенкламид (10,5 мг/сутки), либо один раз в день глимепирид (2 мг/сутки). Несмотря на различные дозы, при применении обоих этих веществ достигалась идентичная регуляция обмена веществ. Глимепирид вызывал после завтрака более эффективное снижение уровня содержания сахара в крови.

В ходе одного из исследований, продолжавшегося 14 недель, изучалась проблема определения оптимальной дозы глимепирида. Пациенты получали ежедневно от 1 до 8 мг глимепирида или плацебо. Глимепирид в дозировке по 1, 4 и 8 мг в сравнении с плацебо значительно снижал уровень сахара в крови натощак и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). При приеме 4 и 8 мг глимепирида происходило более эффективное снижение уровня сахара и HbA1 в крови, чем при приеме 1 мг. Между дозировками по 4 и 8 мг не было установлено никаких различий (рис. 3). Дрегер рекомендует при титровании дозы начинать с 1 мг. Как правило, наивысшая доза составляет 4 мг.

Рисунок 3. Средний уровень содержания глюкозы в крови натощак после введения различных доз глимепирида (Амарила®) и плацебо

В противоположность глибенкламиду, глимепирид следует вводить в течение всего периода дозировки всего один раз в день. Это демонстрирует двойное слепое исследование, в ходе которого пациенты принимали либо один раз в день 6 мг, либо дважды в день по 3 мг глимепирида. В обеих группах пациентов, получавших различное лечение, все контрольные параметры оставались идентичными (уровень сахара в крови, инсулина, С-пептида) (рис. 4). В пользу приема препарата один раз в день говорили также результаты всех последующих клинических исследований. Поскольку одноразовый прием обеспечивает более благоприятные условия для соблюдения режима, и, таким образом, лучше регулируется обмен веществ, это говорит о значительном преимуществе глимепирида в сравнении с другими сульфонилмочевинами.

В ходе исследований, проводимых как европейскими, так и американскими медиками, на клиническом материале также изучалась безопасность глимепирида, в первую очередь частота развития возможных гипогликемий. Все результаты отчетливо указывали, что при лечении с применением глимепирида по сравнению с глибенкламидом возникает значительно меньшее число гипогликемий. Угрожающие жизни гипогликемические состояния до сих пор не наблюдались.

Рисунок 4. Концентрация глюкозы в крови при одноразовом приеме (6 мг) или двухразовом приеме (2х3 мг) глимепирида (Амарила®) в день

Подводя итоги, Дрегер подчеркивает, что действующая доза глимепирида является наименьшей среди всех пероральных антидиабетических средств. Продолжительное действие этого препарата позволяет назначать его для приема один раз в день, и, таким образом, пациент получает возможность более четко соблюдать режим лечения. Глимепирид является так называемым инсулин-экономящим пероральным антидиабетическим средством. Несмотря на более низкий уровень содержания инсулина и С-пептида в сыворотке при применении глимепирида, достигается такое же эффективное снижение уровня содержания сахара в крови, как при применении глибенкламида. Для большинства пациентов достаточной оказывается одноразовая дозировка от 1 до 4 мг в день.

В сравнении с другими сульфонилмочевинами глимепирид обеспечивает целый ряд преимуществ, чем и обусловлен значительный прогресс в лечении диабета типа II.

Регулярные физические нагрузки очень важны при лечении диабета, так как благотворно влияют на состояние здоровья и обмен веществ у пациентов, страдающих диабетом типа II. Однако при этом нельзя забывать о повышении риска развития гипогликемий. Зависимость взаимодействия сульфонилмочевин от степени физической активности исследовал доктор М. Херц (M. Herz) из Франкфурта.

Разницу между действием глибенкламида и глимепирида, в обоих случаях вкупе с физическими нагрузками (велоэргометр), демонстрирует многоцентровое двойное слепое исследование на основе данных, полученных у больных, страдающих диабетом типа II. При применении обеих комбинаций лечения уровень сахара в крови снижался быстрее и в конце периода наблюдения был ниже, чем при отсутствии физической нагрузки. Относительно параметров, характеризующихся концентрацией С-пептида и инсулина в сыворотке крови, были обнаружены значительные преимущества глимепирида: в противоположность к комбинации физической нагрузки с применением глибенкламида при комбинации с применением глимепирида оба показателя были значительно снижены, а это означает, что глимепирид ограничивает дифференцированную инсулиновую реакцию и более близкую к физиологической норме регуляцию обмена глюкозы. Из этого можно сделать вывод, что склонность к развитию глипогликемии во время физической нагрузки и после нее под воздействием глимепирида значительно меньше, чем под воздействием глибенкламида. Атерогенный риск, также представляющий собой следствие гиперинсулинизма, очевидно значительно ниже при применении физической нагрузки с глимепиридом, чем с глибенкламидом.

Со времени введения в медицинскую практику сульфонилмочевин ведется оживленная дискуссия, призванная решить, основывается ли понижающая уровень содержания сахара в крови эффективность этих веществ только на стимуляции секреции инсулина, или в этом процессе играют дополнительную роль внепанкреатические эффекты. Если в таком случае инициируется высвобождение инсулина, соотношение между средними показателями высвобождения инсулина и средними показателями снижения уровня содержания сахара в крови должно быть всегда постоянным, как подчеркивает доктор Г. Мюллер (G. Mueller) из Франкфурта. Исследования на собаках, проводившиеся натощак, принесли следующие результаты: после одноразового внутривенного или перорального введения глибенкламида или глимепирида на любом сроке при применении глибенкламида высвобождается больше инсулина, чем при применении глимепирида. При одинаковых показателях снижения содержания уровня сахара в крови при введении глимепирида уровень содержания инсулина в сыворотке, согласно данным этих исследований, оказывался значительно более низким. Глимепирид демонстрирует помимо действия на бета-клетки повышенную периферическую инсулиннезависимую активность в снижении уровня содержания сахара в крови. Объяснением этого явления на молекулярном уровне может служить прямая стимуляция утилизации глюкозы в периферических тканях. Глимепирид активизирует фосфолипазу С, которой приписывается ключевая роль в стимуляции синтеза гликогена и жиров, а также в увеличении в плазматической мембране числа молекул, транспортирующих глюкозу.

Поглощение глюкозы клетками сердечной мышцы при применении глимепирида может оказывать протективное действие на сердце.

Степень прямого воздействия глимепирида на транспорт глюкозы в сердце изучал профессор доктор Й. Экель (J. Eckel) из Дюссельдорфа. Он вырастил первичную культуру зрелых кардиомиоцитов в условиях отсутствия сыворотки, вводил в нее на 20 часов глимепирид и определял затем уровень поглощения дезоксиглюкозы. При добавлении глимепирида наблюдалось значительное усиление поглощения глюкозы клетками сердечной мышцы, находящееся в прямой зависимости от концентрации.

Как показали исследования последних лет, клетки гладких мышц миокарда и сосудов имеют также АТФ-чувствительные калиевые каналы. Исследования in vitro выявили, что сульфонилмочевины взаимодействуют с калиевыми каналами, в любом случае с уменьшением потенциала. Опыты, проводимые на животных, доказали, что сульфонилмочевины изменяют клиническое течение ишемических явлений. В физиологических условиях калиевые каналы сердца закрыты. При гипоксии и/или ишемии концентрация АТФ падает, калиевые каналы открываются. Благодаря выводу ионов калия запускается гиперполяризация клеточной мембраны. Потенциал действия укорачивается, амплитуда сокращения клеток миокарда уменьшается. Такое открытие калиевого канала играет важную роль в защите миокарда от ишемии и нарушения реперфузии, как сообщает профессор доктор П. Смитс (P. Smits) из Ниймвегена (Нидерланды). Глибенкламид способен блокировать эту физиологическую реакцию, по крайней мере на модели в экспериментах на животных, – нежелательный эффект, если учесть тот факт, что сахарный диабет типа II выступает в качестве первейшего фактора риска развития сердечно-соcудистых заболеваний.

То, что глимепирид обладает в этом случае значительными преимуществами по сравнению со своими предшественниками, например с глибенкламидом, показывают эксперименты на животных, in vitro и на здоровых испытуемых. Глимепирид демонстрирует значительно более слабое сродство к АТФ-чувствительным калиевым каналам клеточных структур сердечно-сосудистой системы. Естественно, результаты экспериментальных исследований еще должны быть подтверждены клиническими исследованиями.

Благодаря описанным преимуществам глимепирид по праву может считаться сульфонилмочевиной третьего поколения.

По материалам журнала Fortschr. Med. 114. Jg. (1996), Nr. 25. Составитель Габриэла Шварц, Мюнхен.

* «Глимепирид — сульфонилмочевина третьего поколения — доклинические и клинические данные». Симпозиум 17 ноября 1995 года, АО «Хехст», Франкфурт
** Товарный знак: АМАРИЛ®, Hoechst AG, Frankfurt

Источник

Препараты сульфонилмочевины в терапии сахарного диабета 2 типа: свойства, эффективность, безопасность глимепирида

Препарат третьего поколения глимепирид – эффективное и безопасное средство в лечении сахарного диабета 2 типа у пациентов, не достигающих нормализации гликемии на фоне изменения образа жизни и приема препаратов первого ряда. Глимепирид можно применять в комбинации с другими сахароснижающими препаратами и инсулином пролонгированного действия. Препарат нейтрален в отношении массы тела, достаточно безопасен в отношении риска развития гипогликемических состояний у пожилых больных и пациентов с хронической болезнью почек. Применение глимепирида целесообразно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Препарат третьего поколения глимепирид – эффективное и безопасное средство в лечении сахарного диабета 2 типа у пациентов, не достигающих нормализации гликемии на фоне изменения образа жизни и приема препаратов первого ряда. Глимепирид можно применять в комбинации с другими сахароснижающими препаратами и инсулином пролонгированного действия. Препарат нейтрален в отношении массы тела, достаточно безопасен в отношении риска развития гипогликемических состояний у пожилых больных и пациентов с хронической болезнью почек. Применение глимепирида целесообразно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Сахарный диабет (СД) 2 типа – одно из самых распространенных хронических заболеваний, приводящее к снижению продолжительности и качества жизни. Неуклонный рост заболеваемости СД 2 типа связан с увеличением средней продолжительности жизни и числа больных ожирением.

Как правило, изначально нарушения углеводного обмена протекают бессимптомно, и при выявлении СД 2 типа многие пациенты уже имеют микро- и макрососуди­стые осложнения. Частота сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 типа в 2–4 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Лечение, основанное на использовании препаратов, характеризующихся высоким антигипергликемическим эффектом, минимальным количе­ством побочных реакций, удобством в применении, считается оптимальным и позволяет улучшить контроль над диабетом и сократить расходы на лечение его осложнений [1].

Причины нарушения углеводного обмена

В основе нарушений углеводного обмена при СД 2 типа лежит инсулинорезистентность (неадекватный биологический ответ клеток на достаточное физиологическое содержание инсулина в крови) и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы. Различают базальную и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция инсулина постоянна, имеет место в отсутствие каких-либо экзогенных стимулов. Ее роль заключается в снижении базальной продукции глюкозы печенью, уровня глюкозы натощак и свободных жирных кислот. В бета-клетке выявлены два вида инсулиновых гранул. У каждого из них свое назначение. Первая фаза секреции инсулина регистрируется после внутривенного введения глюкозы, достигается за счет быстрого увеличения уровня ионов кальция в бета-клетке и создает ранний пик секреции за счет немедленного инсулинового ответа. Несмотря на то что количество выделяемого при этом инсулина всего около 10% от количества инсулина, секретируемого за сутки, значение раннего пика секреции в регуляции велико. Ранний пик секреции инсулина:

Вторая, более продолжительная фаза секреции инсулина обеспечивается стабильным пулом гранул [2].

Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД 2 типа является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном или пероральном введении глюкозы. У пациентов наблюдаются снижение реакции бета-клеток в ответ на другие секретагоги, подавление пульсаторного характера секреции инсулина, уменьшение секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина.

Ведущую роль в развитии функциональных и структурных изменений бета-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, глюкозотоксичность, нарушение эффектов ин­кретинов и др. Гиперинсулинемия и постоянная гипергликемия сначала снижают чувствительность, а затем блокируют инсулиновые рецепторы. При этом в соответствии с уровнем гиперинсулинемии не только уменьшается количество инсулиновых рецепторов, но и подавляются пострецепторные механизмы, опосредующие их действие. На фоне гиперинсулинемии поступающие с пищей жиры депонируются жировой тканью, подавляется распад жира, что способствует прогрессированию ожирения. В результате усиливается инсулинорезистентность [3].

Международные и отечественные рекомендации по ведению пациентов с СД 2 типа

Патогенетические подходы к терапии отражены в алгоритме ведения пациентов с СД 2 типа, разработанном при совместном участии Американской диабетической ассоциации (American Dietetic Association – АDА) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (Еuropean Association for the Study of Diabetes – ЕАSD) в 2006 г. и обновленном в 2009 г. с целью стандартизации оказания медицинской помощи больным на разных стадиях заболевания. Некоторые позиции этого базового документа активно дискутировались [4]. В октябре 2009 г. был опубликован совместный алгоритм Американ­ской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists – ААСЕ) и Американского колледжа эндокринологии (American College of Endocrinology – АСЕ), учитывающий основные недостатки алгоритма ADA/EASD. Принципиальными отличиями алгоритма ААСЕ/АСЕ-2009 от алгоритма ADA/EASD-2009 являются:

Совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) в 2011 г. разработал Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типа, приняв за основу алгоритм ААСЕ/АСЕ-2009. Международные клинические рекомендации полностью вошли в шестое издание алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД в России в рамках федеральной программы «Сахарный диабет». В 2012 г. были изданы обновленные рекомендации ADA/EASD, также учитывающие современные взгляды на лечение больных СД 2 типа. Кроме того, национальные и международные программы по терапии СД 2 типа ежегодно обновляются и дополняются с учетом последних данных.

Главная цель лечения СД 2 типа – достижение уровня глюкозы крови, максимально приближенного к норме, без высокого риска гипогликемий, сохранение функции бета-клеток и снижение инсулинорезистентности.

Индивидуальный подход к больному и определение индивидуального целевого уровня HbA1c – два основных фактора, влияющих на выбор сахароснижающей терапии.

Механизмы действия сахароснижающих препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии при СД 2 типа: нарушения секреции инсулина поджелудочной железой, периферической инсулинорезистентно­сти и избыточной продукции глюкозы печенью.

К настоящему моменту накоплен большой клинический опыт использования таблетированных сахароснижающих препаратов различных групп (бигуанидов, препаратов сульфонилмочевины (ПСМ), агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма), ингибиторов глюкозидаз, глинидов, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Их роль в терапии СД четко определена.

Первый этап лечения СД 2 типа предусматривает изменение образа жизни. И это понятно: снижение массы тела и увеличение физической нагрузки благоприятно влияют на углеводный и липидный обмен. Правда, поддерживать уровень гликемии в норме немедикаментозными методами лечения удается далеко не всем пациентам. Именно поэтому одновременно с модификацией образа жизни целесообразно начинать терапию метформином, ингибиторами ДПП-4 или агонистами рецепторов ГПП-1. Если по истечении шести месяцев нецелевой уровень гликированного гемоглобина сохраняется или снижается менее чем на 0,5%, рекомендуется перейти ко второму этапу.

Второй этап терапии СД 2 типа предусматривает усиление медикаментозной терапии. Причем выбор препарата определяется уровнем HbA1c. Кроме того, учитываются особенности течения СД, сопутствующие заболевания, возраст, стаж диабета, что формирует индивидуальные целевые показатели гликемии. У молодых пациентов с целью предупреждения поздних осложнений рекомендуется добиваться поддержания гликемии натощак и через два часа после еды, а также HbA1c на уровне, близком к норме. У пожилых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией необходимо поддерживать гликемию натощак и в течение дня на более высоком уровне в связи с большей вероятностью развития гипогликемий.

В последних рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation – IDF-2013), ADA-2014, РАЭ-2011, базирующихся на крупномасштабных международных клинических исследованиях (ADVANCE – Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Dimicron Modified Released Controlled Evaluation, ACCORD – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, VADT – Veteran Affairs Diabetes Trial), особое внимание уделяется гипогликемическим состояниям и их последствиям. Доказано, что сердечно-сосудистые осложнения и летальный исход чаще имеют место при интенсифицированном снижении уровня гликемии, наличии гипогликемических эпизодов (особенно тяжелых гипогликемий) [5]. В группу риска развития тяжелой гипогликемии входят пациенты:

Приоритет в подобной клиниче­ской ситуации следует отдавать средствам с минимальным риском развития гипогликемий [4].

ПСМ при исходном уровне HbA1c 6,5–7,5% не являются препаратами выбора. Монотерапия ПСМ, за исключением глибенкламида, может быть альтернативой метформину или другим препаратам первого ряда (при наличии противопоказаний или непереносимости). При уровне HbA1c 7,6–9,0% уже в дебюте следует назначать комбинированную терапию. При неэффективности двухкомпонентной схемы возможно сочетание трех сахароснижающих препаратов или начало инсулинотерапии.

ПСМ, как и метформин, имеют полувековой клинический опыт использования. Механизм действия максимально реализуется только при сохраненной функции инсулярного аппарата поджелудочной железы и обусловлен связыванием ПСМ со специфическими рецепторами плазматической мембраны бета-клеток, которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых калиевых каналов плазматиче­ских мембран. Как только ПСМ связывается с рецептором, АТФ-зависимый канал бета-клетки закрывается, поступление калия из внеклеточного пространства внутрь бета-клетки блокируется. Это вызывает деполяризацию клеточной мембраны. В ответ потенциал-зависимые кальциевые каналы клеточной мембраны открываются, кальций поступает в бета-клетку, его концентрация в ней повышается, что стимулирует секрецию инсулина [6].

Глимепирид – препарат выбора

За последние десятилетия было создано три поколения ПСМ. Препараты первого поколения толбутамид и хлорпропамид имели существенный недостаток: их взаимодействие с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения сопутствующих заболеваний, иногда приводило к развитию тяжелых эпизодов гипогликемии. При разработке препаратов второго поколения (гликлазида, глипизида, глибенкламида) данная проблема была частично решена. В отличие от предшественников препараты второго поколения не вызывают гипогликемию при сочетанном применении. Вместе с тем их использование сопровождается по крайней мере тремя неблагоприятными эффектами (табл. 1) [4]:

Создание ПСМ третьего поколения (глимепирида, Амарила) позволило нивелировать такие эффекты [7]. Глимепирид связывается с участком рецептора сульфонилмочевины, молекулярная масса которого 65 кДа, тогда как другие ПСМ взаимодействуют с его субъединицей молекулярной массой 140 кДа. Глимепирид характеризуется меньшей аффинностью к рецептору и быстрой ассоциацией и диссоциацией в активном центре рецептора. Исходя из этого можно сделать вывод, что связывание с белком молекулярной массой 65 кДа обусловливает менее устойчивую блокаду рецепторов по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины, модулирует функцию высвобождения инсулина и ассоциируется с низкой вероятностью развития гипогликемии. Глимепирид связывается с рецептором в 2,5–3 раза быстрее, чем другие ПСМ, и отличается более быстрым началом действия. Из связи с рецептором глимепирид высвобождается в 8–9 раз быстрее, что обусловливает более редкие гипогликемические реакции [8]. В отличие от глибенкламида при приеме глимепирида сохраняется физиологическое подавление секреции инсулина при низком уровне глюкозы крови (например, при физической нагрузке). Таким образом, риск гипогликемии минимален [9]. Подобное свойство глимепирида делает его применение предпочтительным у физиче­ски активных больных СД 2 типа. Глимепирид стимулирует не только вторую, но и первую фазу секреции инсулина [10, 11]. Это очень важно, поскольку, как уже отмечалось, нарушение ранней секреции инсулина – один из патогенетических механизмов развития СД 2 типа.

Улучшение второй и первой фаз секреции инсулина имеет значение с клинической точки зрения, в частности для предупреждения прогрессирования заболевания. В экспериментальных исследованиях показано, что глимепирид улучшает поступление глюкозы в клетки мышц, повышает синтез гликогена и снижает продукцию эндогенной глюкозы. Все это обеспечивает значимый гипогликемический эффект препарата.

После приема внутрь глимепирид быстро всасывается, его биодоступность достигает 100% независимо от приема пищи. Более 90% глимепирида циркулирует в крови в связанном с белками плазмы виде, преимущественно с альбумином. Глимепирид подвергается биотрансформации в печени сначала до метаболита, обладающего 33%-ной активностью (от основного вещества). Далее образуется второй метаболит, не обладающий гипогликемической активностью. Около 60% метаболитов выводится почками, оставшиеся 40% – с калом (менее 1% вещества выводится в неизмененном виде с мочой) [12–14].

Как продемонстрировали результаты клинических исследований, у пациентов, получавших глимепирид, значительно реже развивались эпизоды гипогликемии по сравнению с пациентами, принимавшими глибенкламид [15–17].

Хорошая переносимость (отсутствие случаев гипогликемии) доказана в крупномасштабном постмаркетинговом наблюдательном исследовании. Из 22 000 пациентов, принимавших участие в исследовании, лишь у 0,3% развивалась гипогликемия. Среди больных, впервые применявших препарат, гипогликемия наблюдалась у 0,4% [18].

В двойном слепом исследовании GUIDE (GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients, 2004 г.) глимепирид в дозе 1–6 мг и Гликлазид MВ в дозе 30–120 мг сопоставимо снижали уровень гликозилированного гемоглобина и препрандиальную гликемию. Отметим, что суммарная частота подтвержденных гипогликемических состояний (% от всех симптоматиче­ских) в группе глимепирида была выше, чем в группе Гликлазида МВ (68,3 и 48,9% соответственно), при сопоставимых количествах подтвержденных и симптоматических гипогликемий. Однако при перерасчете количества пациентов, испытавших подтвержденные гипогликемии, на одного пациента различий между глимепиридом и Гликлазидом МВ не наблюдалось. Исследование имело ряд методологических недостатков, и его результаты были подвергнуты критике.

Нельзя не вспомнить о флорентийском регистре, который привлек внимание данными о годовой смертности больных СД 2 типа, получавших комбинацию метформина и ПСМ. Самая высокая смертность регистрировалась у тех, кто получал метформин и глибенкламид. Показатель смертности был в 4 раза меньше при комбинации метформина и гликлазида и в 20 раз – при комбинации метформина и глимепирида [19]. Это можно объяснить частотой возникновения гипогликемий при использовании метформина в комбинации с ПСМ. Глибенкламид вызывает более частое развитие гипогликемий по сравнению с гликлазидом или глимепиридом. Этот факт в настоящее время не вызывает сомнений и подтвержден соответствующими рекомендациями по использованию данных препаратов у больных СД 2 типа.

Необходимо отметить ряд экстрапанкреатических эффектов глимепирида:

Большинство больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела. На фоне лечения ПСМ не отмечается какого-либо положительного влияния на данный показатель. Преимущество глимепирида состоит в том, что он не вызывает увеличения массы тела на фоне эффективного контроля гликемии, что достоверно показано в ряде исследований [7, 18, 22].

ПСМ взаимодействуют с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, расположенными не только в поджелудочной железе, но и в сосудах. Это может обусловливать отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему. Эффект глимепирида реализуется иным способом.

В исследованиях у животных показано отсутствие его взаимодействия с АТФ-зависимыми калиевыми каналами в сосудистой стенке, что свидетельствует о меньшем влиянии на функции сердечно-сосудистой системы по сравнению с глибенкламидом и гликлазидом. Вероятно, это связано с особенно­стями связывания глибенкламида с рецепторами. Несмотря на то что глимепирид обладает сродством к АТФ-зависимым каналам кардиомиоцитов, он не подавляет ишемическое прекондиционирование миокарда (то есть механизм адаптации миокарда к эпизодам ишемии после ишемических атак). Одним из вероятных механизмов ишемического прекондиционирования миокарда является открытие АТФ-зависимых митохондриальных каналов. Глимепирид более селективно взаимодействует с АТФ-зависимыми каналами сарколеммы кардиомиоцитов и обладает меньшим сродством к митохондриальным каналам в отличие от других ПСМ [23, 24]. Это означает, что по сравнению с другими ПСМ влияние глимепирида в отношении панкреатических клеток более избирательно. Данные сведения позволяют сделать вывод, что глимепирид может быть более безопасным при использовании у пациентов с СД 2 типа при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

Преимущественно печеночный метаболизм глимепирида позволяет использовать его у лиц с нарушениями функции почек. Однако, поскольку он является стимулятором секреции инсулина, клиренс инсулина при снижении функции почек будет замедлен, что повысит риск развития гипогликемии.

B. Rosenkranz и соавт. изучали действие глимепирида у больных с нарушением функции почек. У большинства больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) дозы глимепирида 1–4 мг было достаточно, чтобы достичь целевых значений гликемии. Всего 1 мг в сутки глимепирида требовалось больным с выраженными поражениями почек (СКФ 2 ). Предположительно повышение относительного клиренса препарата при хронической болезни почек (ХБП) может быть связано с нарушением связывания его с белками: при поражении почек часть глимепирида находится в несвязанном состоянии [13]. Важно и то, что даже при повторных приемах препарат не кумулируется [25, 26].

В последнее время показания к применению глимепирида у больных СД 2 типа и ХБП расширились. Наряду с ограниченным рядом других препаратов глимепирид разрешен к применению у пациентов с ХБП 4-й стадии [27], а по данным National Kidney Foundation (KDOQI), опубликованным в 2012 г., даже у пациентов с ХБП 5-й (додиализной) стадии [14]. Лечение следует начинать с минимальной дозы 1 мг, при необходимости постепенно изменяя ее под контролем гликемии (табл. 2) [27].

Важным моментом фармакокинетики глимепирида является отсутствие ее различий у лиц пожи­лого возраста по сравнению с более молодыми. В последних рекомендациях IDF-2013, ADA-2014, Канадской диабетической ассоциации – 2013 [28–31] особое внимание уделено сахароснижающей терапии у пациентов пожилого возраста. В недавнем обзоре IDF была приведена оценка сравнительной безопасности четырех препаратов – глибурида, гликлазида, глимепирида, глипизида, используемых в лечении СД 2 типа у пожилых пациентов. Применение глибенкламида/глибурида не рекомендовано у пациентов старше 60 лет. В этой ситуации с учетом прежде всего низкого риска гипогликемии, а также удобства применения глимепирид, как и гликлазид, имеет преимущества перед другими ПСМ.

Свойство глимепирида оказывать быстрый сахароснижающий эффект позволяет индивидуально подобрать и откорректировать дозу в короткий срок и тем самым снизить риск негативного воздействия гипергликемии на органы-мишени.

Как показали результаты исследования GUIDE, некоторым пациентам было достаточно полумаксимальной дозы глимепирида по сравнению с максимальной дозой гликлазида пролонгированного действия, чтобы достичь сопоставимого снижения уровня глюкозы крови. У пациентов, получавших глимепирид за 30 минут до завтрака или непосредственно перед завтраком, существенных различий в фармакодинамике не отмечалось. При этом не наблюдалось разницы при однократном и многократном режиме приема. Все это делает глимепирид препаратом, удобным для применения.

Источник