Что лучше линкас или амбробене

Новые возможности эффективной терапии кашля при острых респираторных инфекциях у детей

В работе представлены результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования применения жидкой лекарственной формы препарата для лечения кашля на основе релиз-активных антител при острых респираторных инфекциях (ОРИ) верхни

The paper represents the results of a multicenter comparative randomized clinical study of medication for the treatment of cough based on release-active antibodies in liquid dosage form when used for cough therapy in acute respiratory infections (ARI) of upper airways in children. The results confirm the efficiency and safety of medication for the treatment of cough based on release-active antibodies (in the form of a liquid for oral administration) for treating cough in children with ARI.

Кашель — один из наиболее частых симптомов заболеваний респираторного тракта, вызывает дискомфорт у детей и тревогу их родителей. В большинстве случаев причиной острого кашля в детском возрасте являются респираторные инфекции вирусной этиологии [1–3]. В первые дни заболевания сухой, непродуктивный кашель может быть болезненным, навязчивым, нарушать дневную активность и сон больного ребенка. Несмотря на разнообразие лекарственных средств для лечения кашля, терапия этого симптома представляет определенные трудности.

Лечение кашля прежде всего состоит в ликвидации его причины [1, 4]. Но в случае острой респираторной инфекции (ОРИ), причиной которых являются вирусы, проведение этиотропной терапии затруднено ввиду отсутствия противовирусных препаратов целенаправленного действия. Выбор лекарственного препарата для патогенетической и симптоматической терапии кашля зависит от его характера и интенсивности, а также от возраста ребенка. Современные подходы в лечении кашля складываются из мероприятий по улучшению дренажной функции бронхов и восстановлению адекватного мукоцилиарного клиренса [1, 5, 6].

При наличии сухого мучительного кашля возникает необходимость в назначении противокашлевых средств — препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс [1, 7–10]. С этой целью применяют ненаркотические препараты центрального действия, среди которых предпочтение отдают наиболее безопасным лекарственным средствам [11]. Тем не менее длительность их применения ограничивается тремя-четырьмя днями, так как через это время кашель, как правило, трансформируется во влажный и возникает потребность в дополнительном назначении препаратов, улучшающих эластичность мокроты и облегчающих ее отделение.

Решение данной проблемы возможно в случае применения лекарственных средств, оказывающих сочетанное воздействие и на сухой, и на влажный кашель. Таким средством является комплексный препарат Ренгалин производства ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия). Активные компоненты препарата Ренгалин — поликлональные, аффинно очищенные антитела к брадикинину, гистамину и морфину в виде технологически обработанных (потенцированных) сверхвысоких разведений, которые оказывают влияние на различные патогенетические звенья кашлевого рефлекса [12, 13]. Препарат обладает релиз-активностью, которая высвобождается в результате технологической обработки исходных антител. Полученные разведения антител не блокируют активность своих мишеней, а модифицируют ее, оказывая непосредственное воздействие на молекулы-мишени и связанные с ними биологические эффекты. Препарат оказывает влияние на центральное и периферическое звенья кашлевого рефлекса, а также на воспаление и бронхиальную обструкцию, обладает анальгезирующим и антиаллергическим действием.

Модулирующее влияние релиз-активных (РА) антител к морфину на лиганд-рецепторное взаимодействие эндогенных опиатов с опиатными рецепторами реализуется в снижении возбудимости кашлевого центра (в продолговатом мозге) и периферических ирритантных рецепторов в дыхательных путях. В отличие от наркотических анальгетиков данный компонент препарата не вызывает угнетения дыхания, привыкания, лекарственной зависимости, не обладает наркогенным и снотворным действием. При развитии воспалительного процесса в респираторном тракте действие РА-антител к гистамину на Н₁— и Н₄-гистаминовые рецепторы приводит к снижению выраженности сосудистых реакций и воспаления. Модифицирующее влияние РА-антител к брадикинину на В₂-рецепторы брадикинина проявляется в бронхолитическом эффекте.

Помимо противокашлевого, противовоспалительного и бронхолитического действия препарат проявляет противоотечную, антиаллергическую и анальгезирующую активность. Комбинация трех компонентов Ренгалина обеспечивает терапевтическую активность за счет влияния на центральные и периферические патогенетические звенья кашлевого рефлекса. Сочетанное действие компонентов препарата приводит к усилению противокашлевого эффекта. Препарат не обладает непосредственным отхаркивающим и муколитическим эффектами, однако за счет бронхолитического и противоотечного действия облегчает отхождение мокроты, то есть проявляет протуссивную активность. Таким образом, Ренгалин, воздействуя на различные патогенетические звенья кашлевого рефлекса, используется в лечении и сухого (непродуктивного), и влажного (продуктивного) кашля [12, 14–16].

Ранее были опубликованы промежуточные результаты исследования новой жидкой лекарственной формы Ренгалина — раствор для приема внутрь, специально разработанной для детей [17]. В данной публикации представлены данные завершившегося клинического исследования.

Цель исследования

Главной целью настоящего клинического исследования являлась оценка эффективности и безопасности жидкой лекарственной формы Ренгалина в лечении кашля при ОРИ верхних дыхательных путей у детей. Вторичной целью была оценка сопоставимости противокашлевого эффекта препаратов Ренгалин (антитела к брадикинину аффинно очищенные, антитела к гистамину аффинно очищенные, антитела к морфину аффинно очищенные) производства ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) и Синекод (бутамират) производства Novartis Consumer Health (Швейцария), в первые три дня заболевания. Кроме того, в ходе исследования оценивалось влияние данных препаратов на длительность непродуктивного кашля и сроки появления продуктивного кашля.

Материалы и методы

Дизайн исследования. Проведено рандомизированное параллельно-групповое открытое сравнительное проспективное многоцентровое клиническое исследование. Все родители/усыновители пациентов, а также участники в возрасте 14 лет и старше были ознакомлены с информацией об исследовании и подписывали соответствующую для родителей/усыновителей и для детей в возрасте 14 лет и старше форму информированного согласия. Исследование проводилось в 15 клинических центрах, расположенных в разных городах России, в том числе в Москве, Санкт-Петербурге, Ярославле, Перми, Саратове, Екатеринбурге, Новосибирске в период с августа 2013 г. по март 2015 г.

Участники, соответствующие критериям включения/невключения, были рандомизированы в две группы: 1-ю — группу исследуемой терапии (Ренгалин) и 2-ю — группу терапии сравнения (Синекод). Рандомизация проводилась с помощью генератора случайных чисел, исходя из соотношения исследуемых групп 1:1. По завершении трехдневной терапии пациенты 1-й группы продолжали прием Ренгалина, но доза препарата была в 2 раза меньше, чем начальная (по 1 мерной ложке 3 раза в день). Пациентам 2-й группы отменяли прием Синекода, сироп 1,5 мг/мл, поскольку рекомендуемая длительность его применения не должна превышать 3–4 дня. Начиная с четвертого дня пациентам обеих групп при наличии показаний (кашель с отделением вязкой мокроты) врач назначал муколитик Лазолван (амброксол) производства Boehringer Ingelheim International (Германия), сироп 15 мг/5 мл, в возрастной дозировке. Наблюдение за пациентами продолжалось еще в течение 3 дней, общая продолжительность лечения и наблюдения составила до 8 суток. Пациенты трижды осматривались врачом — на 1-й (визит 1), 4-й (визит 2) и 8-й (визит 3) дни. В течение 7 суток родитель/усыновитель пациента и/или пациент старше 14 лет вели дневник, заполняли размещенную в нем «Шкалу тяжести кашля», регистрировали число эпизодов дневного и ночного кашля, описывали характер кашля (сухой/непродуктивный или влажный/продуктивный), результаты измерения температуры тела утром и вечером.

Исходно и по завершении терапии оценивались общеклинические и биохимические анализы крови и мочи.

Критерии соответствия. Критериями включения амбулаторных пациентов в исследование были клинические симптомы ОРИ верхних дыхательных путей — острого фарингита, ларингита, ларинготрахеита, трахеита. Выраженность непродуктивного кашля, которую оценивали в баллах по специализированной «Шкале тяжести кашля» (табл. 1) [4, 18], должна была составлять 4 балла и более (частый, болезненный кашель, оказывающий влияние на повседневную активность ребенка либо нарушающий ночной сон), продолжительность кашля — от 12 часов до 3 дней, что являлось показанием для назначения противокашлевой терапии.

Пациент не включался в исследование, если у него отмечался влажный/продуктивный кашель; ОРИ нижних дыхательных путей, бронхообструктивный синдром, острая дыхательная недостаточность; подозрение на бактериальную инфекцию; обострение/декомпенсация хронических заболеваний, включая хронические заболевания органов дыхания. Кроме того, критериями невключения были наличие в анамнезе воспалительных, дегенеративных, демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, полиневропатии, эпилепсии, злокачественных новообразований, сахарного диабета, наследственной непереносимости фруктозы (вследствие наличия в составе исследуемого препарата мальтитола), аллергии/непереносимости любого из компонентов лекарственных препаратов, используемых в лечении; курение, употребление родителями/усыновителями/пациентом наркотиков, алкоголя, беременность/нежелание соблюдать методы контрацепции сексуально активными пациентами, психические заболевания пациента/родителей/усыновителей, участие в других клинических исследованиях в течение 3 предшествующих месяцев.

В процессе лечения пациентам разрешался прием препаратов для симптоматической терапии ОРИ верхних дыхательных путей, включая жаропонижающие, противовирусные препараты, витамины, сосудосуживающие капли в нос, при необходимости врачи назначали дезинтоксикационную терапию и антибактериальные средства (в случае развития бактериальных осложнений), допускалось применение других лекарственных препаратов, которые не входили в список запрещенных препаратов. К запрещенным препаратам в исследовании были отнесены противокашлевые, антигистаминные, бронхолитические, отхаркивающие препараты, глюкокортикостероиды, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, а также средства, влияющие на рвотный рефлекс, на активность кашлевого центра в центральной нервной системе; лекарства, содержащие Н₁-гистаминоблокаторы. При этом за 1 месяц до включения в исследование, а также в ходе проведения исследования (с момента подписания информированного согласия и начала скрининга) не разрешалась любая терапия, способная повлиять на выраженность кашля у пациента.

Первичными конечными точками исследования являлись улучшение или полное исчезновение кашля. Критерием улучшения считалось снижение баллов по шкале тяжести кашля до 2 баллов днем и 1 балла ночью, критерием выздоровления — полное отсутствие кашля в течение суток. Кроме того, оценивались длительность сухого/непродуктивного кашля и сроки появления первых эпизодов продуктивного кашля, а также общая продолжительность кашля. Дополнительно определяли динамику выраженности катарального синдрома, долю пациентов с генерализацией респираторной инфекции и бактериальными осложнениями, степень удовлетворенности препаратом лечащими врачами.

Методы регистрации результатов лечения. Для определения выраженности кашля применяли специализированную шкалу оценки его тяжести (табл. 1). Родители/усыновители или сами пациенты старше 14 лет регистрировали в дневнике пациента число эпизодов дневного и ночного кашля, описывали характер кашля (сухой/непродуктивный или влажный/продуктивный), результаты измерения температуры тела утром и вечером. Выраженность других симптомов ОРИ оценивалась по 4-балльной шкале, где 0 — отсутствие симптома, 1 — легкая, 2 — средняя, 3 — тяжелая степень. Оценка эффективности лечения проводилась на основании индекса эффективности шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale — Efficiency Index, CGI-EI), отражающего терапевтическую эффективность и частоту побочных эффектов проводимой терапии.

Этическая экспертиза. Исследование проводилось согласно полученному разрешению МЗ РФ № 524 от 20.11.2012 и № 467569–20–1 от 17.12.2014 г. на его продление и было одобрено локальными этическими комитетами медицинских центров, на базе которых проводилось исследование.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки

Оценка размера выборки для анализа эффективности проводилась с учетом дизайна Non-Inferiority (эффект препарата сравнения значимо превосходит эффект тестируемого препарата) с использованием нулевой гипотезы (H₀): Ef_compare – Ef_test ≥ δ (эффект препарата сравнения клинически значимо превосходит эффект тестируемого препарата), альтернативной гипотезы (H_А): Ef_compare – Ef_test 2 и модификация Cochran-Mantel-Haenszel критерия χ 2 для множественных сравнений (CMH χ 2 ); однофакторный дисперсионный анализ для повторных измерений (One-way Repeated Measures ANOVA).

Результаты исследования

Характеристика участников исследования

Всего подписали информированное согласие и были включены в исследование 332 пациента. Однако в ходе исследования было выявлено, что 6 пациентов (по 3 из каждой группы) были включены в исследование ошибочно, так как не соответствовали критериям включения. Досрочно завершили участие в исследовании еще 30 пациентов (n = 8 в группе Ренгалина и n = 22 в группе Синекода), их данные были исключены из анализа эффективности по разным причинам: в группе Ренгалина — невозможности следовать требованиям протокола (n = 1), необходимости назначения запрещенных препаратов (n = 3), нежелательного явления, требующего отмены препарата (n = 1), серьезного отклонения от протокола — прием менее 75% дозы исследуемого препарата (n = 3); в группе Синекода — из-за невозможности следовать требованиям протокола (n = 5), необходимости назначения запрещенных препаратов (n = 2), желания родителей досрочно завершить участие в исследовании (n = 2), нарушения комплаентности — прием менее 75% дозы исследуемого препарата (n = 13). Таким образом, ITT-анализ эффективности проводили на основании данных 326 пациентов (161 пациент группы Ренгалина и 165 — из группы Синекода), выборку для РР-анализа составили 296 пациентов, в том числе 153 — группы Ренгалина и 143 — группы Синекода (результаты РР-анализа приведены в квадратных скобках).

Возрастная структура участников исследования в двух группах была сопоставима, средний возраст составил 9,6 ± 4,1 года. Клиническая картина заболевания у всех детей характеризовалась симптомами, типичными для острого инфекционного процесса верхних отделов респираторного тракта — острого фарингита, ларингита, трахеита или ларинготрахеита. Основным проявлением заболевания был сухой/непродуктивный кашель, средняя продолжительность которого на момент скрининга в группах Ренгалина и Синекода была одинаковой — 1,3 ± 0,5 суток. Средние значения исходной выраженности кашля также были равными и составили 5,7 ± 1,3 и 5,7 ± 1,2 балла. Как показал статистический анализ, длительность и выраженность непродуктивного кашля, тяжесть других клинических проявлений ОРИ у пациентов в группах Ренгалина и Синекода исходно были сопоставимы. По частоте сопутствующих заболеваний и применения препаратов сопутствующей терапии группы также значимо не различались.

Основные результаты исследования

Оценка эффективности

Полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что лечение Ренгалином оказывало быстрое положительное влияние на кашель и было сопоставимо с эффектами Синекода (табл. 2). Значимое улучшение или полное купирование кашля уже по окончании трех дней терапии Ренгалином было отмечено у 65% [68%] пациентов (против 54% [53%] детей, лечившихся три дня Синекодом). Результаты терапии Ренгалином были не только достоверно сопоставимы с противокашлевой активностью Синекода (z = 4,0; р 2 = 4,7; p = 0,03) методов, что подтверждало значимое преимущество 7-дневной схемы терапии с применением Ренгалина (в виде монотерапии в течение 7 дней либо в комбинации с Лазолваном с 4-го по 7-й дни), по сравнению с последовательным назначением Синекода (3 дня) и Лазолвана (4 дня).

На фоне проводимой терапии выраженность катарального синдрома (заложенность и выделения из носа, чихание, боль в горле, кашель) у пациентов обеих групп постепенно снижалась. Так, через 3 дня лечения состояние большинства пациентов характеризовалось незначительной представленностью респираторных симптомов. Суммарная тяжесть явлений катара дыхательных путей в группе Ренгалина через 3 дня лечения была 3,3 ± 1,9 [3,3 ± 1,9] балла, в группе Синекода — 3,4 ± 1,7 [3,4 ± 1,7] балла. По окончании 7-дневного курса терапии респираторная симптоматика была минимально выражена у отдельных пациентов, составляя 0,7 ± 0,9 [0,6 ± 0,8] балла в группе Ренгалина и 0,9 ± 1,0 [0,9 ± 1,0] балла в группе Синекода. Результаты статистического анализа свидетельствовали о том, что обе схемы лечения (1-я — монотерапия Ренгалином в течение 7 дней или в сочетании с Лазолваном; 2-я — последовательный прием Синекода и Лазолвана) одинаково воздействуют на выраженность катаральных симптомов.

Несмотря на позитивные сдвиги в лечении кашля у 2 (1%) пациентов группы Синекода было выявлено ухудшение течения ОРИ с появлением симптомов со стороны нижних дыхательных путей (пневмония, n = 1 и бронхит, n = 1) на 4-й день участия в исследовании. Применение в этих случаях препарата, подавляющего кашлевой рефлекс, по-видимому, способствовало задержке эвакуации воспалительного экссудата и дальнейшему распространению инфекционно-воспалительного процесса в респираторном тракте. Среди пациентов, получавших Ренгалин, случаев генерализации респираторной инфекции не было зарегистрировано. Анализ сопоставимости для пропорций, основанный на z-статистике, показал, что обе группы (выборки ITT и РР) не отличались по числу пациентов с развитием симптомов со стороны нижних дыхательных путей в течение периода заболевания (z = 13,2; p

* ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
*** ФГБОУ ВО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург
**** ГБУЗ ДГП № 45, Санкт-Петербург
# СПб ГБУЗ ГП № 44, Санкт-Петербург
## ООО «Альянс Биомедикал-Русская группа», Санкт-Петербург
### ГБУЗ ДГБ № 22, Санкт-Петербург
#### ФГБОУ ВО ЯГМУ МЗ РФ, Ярославль
& ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов
&& ГБУЗ ПК ГДП № 5, Пермь
&&& МАУ ДГКБ № 11, Екатеринбург
&&&& ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник

Рациональный выбор муколитической терапии в лечении болезней органов дыхания у детей

Следовательно, мукоцилиарный транспорт является важнейшим механизмом, обеспечивающим санацию дыхательных путей, одним из основных механизмов системы местной защиты органов дыхания и обеспечивает необходимый потенциал барьерной, иммунной и очистительной функций респираторного тракта. Очищение дыхательных путей от чужеродных частиц и микроорганизмов происходит благодаря оседанию их на слизистых оболочках и последующему выведению вместе с трахеобронхиальной слизью, которая в нормальных условиях обладает бактерицидным эффектом, т.к. содержит иммуноглобулины и неспецифические факторы защиты (лизоцим, трансферрин, опсонины и др.). Повышение вязкости слизи не только нарушает дренажную функцию бронхов, но и снижает местную защиту дыхательных путей. Было показано, что при увеличении вязкости секрета в нем снижается содержание секреторного Ig А и других иммуноглобулинов.

Лечение кашля у детей следует начинать с устранения его причины, следовательно, эффективность терапии прежде всего зависит от правильно и своевременно установленного диагноза заболевания. Однако необходимость лечения собственно кашля, то есть назначения так называемой противокашлевой терапии возникает только тогда, когда он нарушает самочувствие и состояние больного (например, при непродуктивном, сухом, навязчивом кашле). Особенностью этого кашля является отсутствие эвакуации скопившегося в дыхательных путях секрета, при этом не происходит освобождения рецепторов слизистой респираторного тракта от раздражающего воздействия, например, при ирритативном, инфекционном или аллергическом воспалении.

Следует подчеркнуть, что у детей, особенно раннего возраста, непродуктивный кашель чаще обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением «скольжения» мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия бронхов и сокращения бронхиол. Поэтому целью назначения противокашлевой терапии в подобных случаях является прежде всего разжижение мокроты, снижение ее адгезивных свойств и усиление тем самым эффективности кашля, то есть усиление кашля при условии перевода его из сухого, непродуктивного во влажный, продуктивный.

Лекарственные препараты, улучшающие откашливание мокроты, можно разделить на средства, стимулирующие отхаркивание, и муколитические (или секретолитические) 1. По составу они могут быть как природного происхождения, так и полученными синтетическим путем. Отхаркивающие препараты увеличивают бронхиальную секрецию, разжижают мокроту и облегчают отхаркивание. Муколитические препараты (ацетилцистеин, бромгексин, амброксол, карбоцистеин, и др.) эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество.

Весьма эффективно увеличивает водную часть бронхиального секрета обильное питье, наилучшими являются щелочные минеральные воды. Эффективным у детей может оказаться обильное питье минеральной воды типа «Боржоми», особенно в сочетании со щелочными ингаляциями. При наличии респираторного заболевания полезно и увлажнение окружающего воздуха, особенно в зимний период в помещении с батареями центрального отопления.

Средства, стимулирующие отхаркивание, предназначены для увеличения объема бронхиального секрета. К этой группе относятся препараты растительного происхождения (термопсис, алтей, солодка и др.) и препараты резорбтивного действия (натрия гидрокарбонат, йодиды и др.). Использование отхаркивающих средств рефлекторного действия наиболее эффективно при острых воспалительных процессах в дыхательных путях, когда еще нет выраженных изменений в бокаловидных клетках и мерцательном эпителии, при наличии сухого малопродуктивного кашля. Весьма эффективно их сочетание с муколитиками. Однако препараты данной группы не рекомендуется сочетать с антигистаминными и седативными средствами, а также применять у детей с бронхообструктивным синдромом.

Известно, что средства, стимулирующие отхаркивание (преимущественно фитопрепараты), достаточно часто используются при лечении кашля у детей. Однако это не всегда оправдано. Во-первых, действие этих препаратов непродолжительно, необходимы частые приемы малых доз (каждые 2-3 ч). Во-вторых, повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту. Так, препараты ипекакуаны способствуют значительному увеличению объема бронхиального секрета, усиливают или вызывают рвотный рефлекс. Усиливает рвотный и кашлевой рефлексы трава термопсиса. Анис, солодка и душица обладают хорошо выраженным слабительным эффектом и не рекомендуются при наличии у больного ребенка диареи. Ментол вызывает спазм голосовой щели, приводящий к острой асфиксии. В-третьих, лекарственные средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, который маленькие дети не в состоянии самостоятельно откашлять, что приводит к так называемому «синдрому заболачивания», значительному нарушению дренажной функции легких и реинфицированию.

По мнению профессора В.К. Таточенко, отхаркивающие фитосредства имеют сомнительную эффективность и у маленьких детей могут вызывать рвоту, а также аллергические реакции (вплоть до анафилаксии). Таким образом, их назначение, скорее, традиция, чем необходимость. Следует также отметить, что растительное происхождение лекарственного средства еще не означает его полной безопасности для ребенка: успех фитотерапии зависит от качества сырья и технологии его переработки.

Муколитические (или секретолитические) препараты в подавляющем большинстве случаев являются оптимальными при лечении болезней органов дыхания у детей. К муколитикам относятся производные цистеина: N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил, Н-АЦ-ратиофарм), карбоцистеин; производные бензиламина: бромгексин, амброксол, а также дорназе, протеолитические ферменты (дезоксирибонуклеаза) и др. Необходимо отметить, что упоминание протеолитических ферментов имеет, скорее, историческое значение, в настоящее время они не используются, т.к. могут спровоцировать бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции. Исключение составляет рекомбинантная а-ДНК-аза (дорназе), которую в последние годы назначают больным с муковисцидозом.

Муколитические препараты воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество. Некоторые из препаратов этой группы имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (оральный, ингаляционный, эндобронхиальный и др.), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей.

Общепринятым при выборе муколитической терапии является характер поражения респираторного тракта. Муколитики могут быть широко использованы в педиатрии при лечении заболеваний нижних дыхательных путей, как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз). Назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы).

В то же время механизм действия муколитиков отличен, поэтому они обладают разной эффективностью.

Ацетилцистеин (АЦЦ и др.) является одним из наиболее активных и часто используемых муколитических препаратов. Механизм действия его основан на эффекте разрыва дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Это приводит к деполяризации мукопротеинов, способствует уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению выведения из бронхиальных путей, существенно не увеличивая объема мокроты. Освобождение бронхиальных путей, восстанавливая нормальные параметры мукоцилиарного клиренса, способствует уменьшению воспаления в слизистой бронхов. Муколитический эффект ацетилцистеина выраженный и быстрый, препарат хорошо разжижает вязкую густую мокроту, облегчает ее отхождение с кашлем. Причем ацетилцистеин активен в отношении любого вида мокроты, в т.ч. и гнойной, так как в отличие от других муколитиков обладает способностью разжижать гной.

Эффективность ацетилцистеина в отношении любого вида мокроты особенно важна при бактериальных инфекциях, когда следует быстро уменьшить вязкость мокроты с гнойными включениями, чтобы дать возможность эвакуировать ее из дыхательных путей и предотвратить распространение инфекции. Кроме того, ацетилцистеин тормозит полимеризацию мукопротеидов, снижает вязкость, адгезивность, тем самым оптимизирует функцию мукоцилиарного транспорта и уменьшает степень повреждения бронхиального эпителия.

Ацетилцистеин обладает способностью ингибировать адгезию бактерий на эпителии верхних дыхательных путей, достоверно уменьшая частоту инфекционных осложнений ОРВИ у детей, т.к. снижает колонизацию бактериями и вирусами слизистых оболочек, тем самым предотвращая их инфицирование. Препарат также стимулирует синтез секрета мукозных клеток, лизирующих фибрин и кровяные сгустки, что, безусловно, повышает его эффективность при инфекционном воспалении в дыхательных путях.

Имеются литературные данные о иммуномодулирующих [Droge W.] и антимутагенных [De Flora S.] свойствах ацетилцистеина, а также результаты пока еще немногочисленных экспериментов, свидетельствующих о его противоопухолевой активности [Остроумова М.Н. и соавт.]. В этой связи высказываются предположения, что ацетилцистеин представляется наиболее перспективным при лечении не только острых и хронических бронхолегочных заболеваний, но также для предупреждения неблагоприятных воздействий ксенобиотиков, промышленной пыли, курения [Moldeus P.]. Отмечают, что потенциально важными являются свойства ацетилцистеина, связанные с его способностью влиять на некоторые метаболические процессы, включая утилизацию глюкозы [Ammon H.P.], перекисное окисление липидов [Van Surell C.] и стимулировать фагоцитоз [Ohman J.].

Ацетилцистеин оказывается эффективным при приеме внутрь, парентерально, при эндобронхиальном и при сочетанном введении. Действие препарата начинается через 30-60 мин. и продолжается в течение 4-6 ч. Очевидно, что использование ацетилцистеина показано в первую очередь в случаях непродуктивного кашля, обусловленного вязкой, густой и трудноотделяемой мокротой. Особенно препарат эффективен в терапии острых респираторных заболеваний у жителей больших городов, курильщиков и др., т.е. в случае высокого риска развития осложнений или хронизации воспаления органов дыхания. В отоларингологии также широко используют выраженное муколитическое действие препарата при гнойных синуситах для улучшения оттока содержимого пазух носа.

Показанием к применению ацетилцистеина являются острые, рецидивирующие и хронические заболевания респираторного тракта, сопровождающиеся образованием вязкой мокроты. Это острые и хронические бронхиты с малопродуктивным кашлем, в т.ч. бронхиты курильщика. Применение ацетилцистеина необходимо пациентам, постоянно подвергающимся воздействию неблагоприятных факторов: работающим на вредных производствах, живущим в крупных городах, рядом с промышленными предприятиями, курильщикам. Также ацетилцистеин назначают при проведении интратрахеального наркоза с целью профилактики осложнений со стороны дыхательных путей.

В литературе имеются указания, что ацетилцистеин рекомендуют с осторожностью использовать у больных бронхиальной астмой, т.к. некоторые авторы иногда отмечали усиление бронхоспазма у взрослых астматиков. Однако у детей усиление бронхоспазма при приеме ацетилцистеина не отмечено. Установлено, что бронхоспазм при применении ацетилцистеина возможен только при гиперактивности бронхов и в единичных случаях (это отмечено в инструкции). При этом бронхоспазм может иметь место в основном при ингаляционном введении препарата, что говорит не о свойствах самого ацетилцистеина, а о способе его введения. Данные многочисленных клинических исследований и наш собственный опыт свидетельствуют, что ацетилцистеин успешно применяется при лечении бронхиальной астмы.

Муколитики, в том числе и ацетилцистеин, не вызывают синдрома «заболачивания легких», поскольку эти препараты не увеличивают объем бронхиального секрета, а делают его менее вязким, тем самым улучшая эвакуацию. Исключение составляют лишь дети первых месяцев жизни: при ингаляционном введении препарата достаточно редко, но может наблюдаться увеличение объема мокроты. Не рекомендуется применение любых муколитиков в сочетании с лекарствами, угнетающими кашлевой рефлекс (кодеин, окселадин, преноксдиазин и другие): это может привести к застою в легких большого количества мокроты (феномен «заболачивания легких»). Поэтому совместное применение таких препаратов противопоказано. Особенно внимательно надо использовать препараты этого класса у детей первого года жизни, имеющих несовершенный кашлевой рефлекс, и у склонных к быстрому ухудшению мукоцилиарного клиренса. Следует отметить, что «заболачивание легких» при применении муколитиков является крайне редким явлением. Однако этот феномен может развиться при нарушении у пациента мукоцилиарного транспорта, слабом кашлевом рефлексе, при нерациональном использовании отхаркивающих препаратов.

Хорошо известно, что методы доставки, органолептические свойства и даже внешний вид лекарственного средства в педиатрии не менее важны, чем само лекарство. Именно от метода доставки во многом зависит эффективность препарата. Препараты ацетилцистеина для приема внутрь ранее были представлены только в форме шипучих таблеток и гранул для приготовления раствора, что не совсем подходило для лечения детей младшего возраста и поэтому ограничивало применение этих высокоэффективных муколитиков. Поэтому появление новой безрецептурной формы ацетилцистеина в наиболее востребованной в педиатрии лекарственной форме АЦЦ (гранулы для приготовления сиропа: 100 мг ацетилцистеина в расчете на 5 мл сиропа) представляет несомненный интерес.

Преимущества новой формы АЦЦ очевидны: препарат не содержит сахара и спирта, его отличают приятные органолептические свойства, имеется возможность дозирования АЦЦ для детей младше 2 лет. Практичная упаковка рассчитана на полный курс лечения.

Обсуждая вопрос рационального применения муколитиков необходимо отметить, что наиболее широкое применение в педиатрической практике имеют препараты на основе ацетилцистеина и амброксола. Сравнительные клинические исследования эффективности и безопасности муколитических препаратов свидетельствуют о бесспорном преимуществе ацетилцистеина и амброксола по сравнению с бромгексином как при острых, так и при хронических бронхолегочных заболеваниях [K.J. Weissman, P. Careddu, G. Zavattini].

Амброксол относится к муколитическим препаратам нового поколения, является метаболитом бромгексина и дает более выраженный отхаркивающий эффект. В педиатрической практике в комплексной терапии органов дыхания предпочтительнее использовать препараты амброксола, имеющие несколько лекарственных форм: таблетки, сироп, растворы для ингаляций, для приема внутрь, для инъекций и эндобронхиального введения.

Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается выделение секрета. Важной особенностью амброксола является его способность увеличивать содержание сурфактанта в легких, блокируя распад и усиливая синтез и секрецию сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах 2 типа. Имеются указания на стимуляцию синтеза сурфактанта у плода, если амброксол принимает мать.

Амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Более того, K.J. Weissman и соавт. [5]. показали статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приема амброксола. Сочетание амброксола с антибиотиками безусловно имеет преимущество перед использованием одного антибиотика. Амброксол способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшало течение заболевания при бактериальных инфекциях легких 8.

Применяют амброксол при острых и хронических болезнях органов дыхания, включая бронхиальную астму, бронхоэктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Можно использовать препарат у детей любого возраста, даже у недоношенных. Возможно применение у беременных женщин во 2 и 3 триместрах беременности.

При изучении эффективности амброксола и ацетилцистеина при хронических заболеваниях легких было показано некоторое преимущество амброксола, особенно при необходимости ингаляционного введения препарата, однако про остром инфекционном процессе более высокая эффективность АЦЦ была очевидна (прежде всего за счет более быстрого муколитического действия и наличия у препарата антиоксидантных и антитоксических свойств).

При каких случаях предпочтительно назначать АЦЦ детям и, в частности, АЦЦ в форме сиропа? Во-первых, если необходимо быстро добиться эффекта разжижения и соответственно выведения мокроты из дыхательных путей. Именно АЦЦ благодаря своему прямому действию на реологические свойства мокроты действует быстро и эффективно. Амброксол, обладая в основном мукорегулирующим действием, воздействует на реологические свойства мокроты в сторону уменьшения ее вязкости через более продолжительное время. Во-вторых, АЦЦ обладает способностью расщеплять гнойную мокроту, что не является свойством амброксола, а это очень важно при бактериальных инфекциях, когда необходимо достаточно быстро помочь эвакуации гнойной мокроты из дыхательных путей и предотвратить распространение инфекции. Поэтому при назначении антибиотиков при бактериальных инфекциях респираторного тракта в качестве препарата для лечения кашля рационально выбрать АЦЦ.

С целью оценить безопасность и эффективность муколитиков, в том числе с разными методами доставки, нами в течение 3 лет проводилось сравнительное исследование некоторых отхаркивающих и муколитических препаратов у детей различных возрастных групп, страдающих острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниям [3]. Работа осуществлялась под руководством сотрудников кафедры детских болезней РГМУ на трех клинических базах г. Москвы: ДКБ № 38 ФУ МЕДБИОЭКСТРЕМ, Морозовской ГДКБ, родильного дома приГКБ№15.

Критерием исключения из исследования являлось применение других муколитиков, отхаркивающих или противокашлевых препаратов менее чем за 14 дней до начала исследования.

В результате проведенных наблюдений было установлено, что наилучший клинический эффект у детей с острым бронхитом был получен при применении ацетилцистеина. Так, на 2-е сутки после назначения АЦЦ кашель несколько усиливался, но становился более продуктивным, на 3-й день лечения отмечалось ослабление кашля и его исчезновение на 4-5-й день применения препарата. При назначении амброксола у половины детей интенсивность кашля значительно уменьшалась на 4-е сутки терапии, на 5-6-е сутки, как правило, ребенок выздоравливал. Бромгексин в нашем исследовании продемонстрировал неплохой муколитический эффект, однако способствовал улучшению реологических свойств мокроты и уменьшению интенсивности кашля в среднем на 1-2 суток позже амброксола и на 2-3 суток позже ацетилцистеина. При назначении мукалтина кашель был достаточно выраженным 6-8 дней и выздоровление наступало к 8-10-му дню от начала заболевания. Нежелательных эффектов и побочных реакций в нашей работе выявлено не было.

Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что у детей с острым бронхитом наилучший клинический эффект был достигнут при использовании АЦЦ. При назначении бромгексина и амброксола также отмечался выраженный муколитический эффект, но в более поздние, чем у ацетилцистеина, сроки от начала лечения. Наименьшей клинической эффективностью обладал мукалтин.

Одной из групп наблюдения в нашем исследовании стали больные с бронхиальной астмой (БА) в возрасте от 3 до 15 лет. В приступном периоде БА при назначении АЦЦ в комплексной терапии наилучший эффект был достигнут у детей младшей возрастной группы. В то же время назначение АЦЦ детям в постприступном периоде бронхиальной астмы при развитии бронхита, осложненного бактериальной инфекцией, безусловно, способствовало скорейшему разрешению заболевания у всех наблюдаемых пациентов. Усиления бронхообструктивного синдрома у детей с БА мы не отмечали.

В результате проведенного исследования было установлено, что у детей первых трех лет жизни, имеющих бронхолегочные заболевания, наилучший клинический эффект был достигнут при использовании ацетилцистеина. При назначении бромгексина и амброксола также отмечался выраженный муколитический эффект, но в более поздние, чем у ацетилцистеина, сроки от начала лечения. Наименьшей клинической эффективностью обладал мукалтин.

У детей старшего возраста при наличии бронхоспазма наилучший клинический эффект был получен при назначении амброксола или бромгексина в сочетании с β₂-адреномиметиками. Оптимальным явилось сочетание ингаляционного и перорального приемов амброксола. Назначение ацетилцистеина не было столь эффективно в терапии бронхообструктивных заболеваний. В тоже время у детей старшей возрастной группы, страдающих респираторной патологией, протекающей без бронхообструктивного синдрома, ацетилцистеин имел наилучший клинический эффект.

При изучении эффективности амброксола и ацетилцистеина при хронических заболеваниях легких было показано некоторое преимущество амброксола, особенно при необходимости ингаляционного и/или эндобронхиального введения препарата.

Таким образом, в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей наиболее часто используемыми являются муколитические препараты, однако их выбор должен быть строго индивидуальным и необходимо учитывать механизм фармакологического действия лекарственного средства, характер патологического процесса, преморбидный фон и возраст ребенка. Препараты ацетилцистеина и амброксола широко используются в педиатрической практике во всем мире. Опыт клинического применения ацетилцистеина при лечении детей продемонстрировал его эффективность при острых респираторных заболеваниях, а также при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся накоплением слизистого или слизисто-гнойного секрета в дыхательных путях. Однако в педиатрической практике, особенно у детей раннего возраста, при острых респираторных заболеваниях предпочтительнее АЦЦ в лекарственной форме гранулы для приготовления сиропа, высокая эффективность которого, хорошие органолептические свойства и удобство упаковки увеличивают комплайенс терапии. Можно рекомендовать более широко использовать АЦЦ в форме сиропа в терапии бронхолегочных заболеваний у детей.

Источник