Что лучше полиоксидоний или ликопид взрослому
Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения
Введение Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью. Она проявляется в частых, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательного, желудочно
Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью. Она проявляется в частых, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, кожи и мягких тканей. Применение антибактериальных лекарственных средств нередко бывает малоэффективным или вообще неэффективным. Становится очевидным, что без повышения иммунологической реактивности трудно (или невозможно) добиться хорошего клинического эффекта при различных хронических инфекционно-воспалительных процессах. Одним из главных методов коррекции иммунитета является применение иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС). В настоящее время врач-иммунолог располагает достаточно большим набором таких препаратов. По происхождению их можно разделить на три группы: полимерные, экзогенные и эндогенные [20]. В данном обзоре представлены только те ИТЛС, которые разработаны и внедрены в клиническую практику за последнее десятилетие и являются новейшими достижениями отечественной науки.
К полимерным ИТЛС, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний (выпускается в виде ампул по 3 мг). Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом [13,15]. Препарат обладает широким спектром иммунофармакологического воздействия. Он стимулирует функциональную активность трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов тканей, циркулирующих фагоцитов крови и оседлых фагоцитов ретикуло-эндотелиальной ткани. Это проявляется в повышенной способности фагоцитов поглощать и переваривать микробы, в образовании активных форм кислорода, повышении миграционной активности нейтрофилов. Результатом активации оседлых макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы под влиянием полиоксидония является более эффективная элиминация из организма чужеродных частиц. Суммарным следствием активации факторов естественного иммунитета является повышение устойчивости животных к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям. Полиоксидоний повышает также функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, усиливая кооперативное взаимодействие между этими двумя важнейшими клеточными популяциями. При введении экспериментальным животным полиоксидония совместно с каким-либо антигеном наблюдается более чем десятикратное усиление антителообразования к этому антигену. Этот эффект отмечается к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения. Полиоксидоний способен активировать иммунные реакции у животных с тяжелыми формами иммунодефицитов, в частности усиливать антителообразование у:
Кроме того, для полиоксидония характерно еще одно важное качество, не связанное с активацией иммунной системы: он обладает детоксицирующими свойствами. В силу своего молекулярного веса и наличия на поверхности молекулы большого количества различных активных групп он активно адсорбирует как растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы, циркулирующие в крови. Полиоксидоний также обладает способностью снижать токсичность ряда лекарственных средств.
Препарат рекомендуется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии заболеваний или состояний, сопровождающихся угнетением иммунитета, так как при этих патологических процессах показал высокую клиническую эффективность. Он назначается внутримышечно, 5-7 инъекций на курс. ХНЗЛ были использованы две схемы лечения с разовыми дозами 6 мг (1-я) и 12 мг (2-я). При лечении полиоксидонием больных хроническим бронхитом в фазе ремиссии было отмечено удлинение сроков ремиссии и исчезновение астенического синдрома. Хороший эффект (быстрое купирование симптомов заболевания, сокращение сроков нетрудоспособности, достижение стойкой ремиссии, нормализация лабораторных показателей и др.) дали 1-я и 2-я схемы лечения в 63,6 и 77,8% случаев соответственно. Назначение в качестве препарата сравнения иммуномодулятора нуклеината натрия дает положительные результаты у 51,4% больных. Лечение полиоксидонием больных хроническим бронхитом в период обострения в комплексе с антибиотиками способствовало значительному улучшению их общего состояния, при этом уменьшались слабость, потливость, кашель и количество выделяемой мокроты, нормализовалась температура, исчезали хрипы в легких. Применение 1-й и 2-й схем лечения привело к хорошему эффекту у 66,6 и 87,5% больных соответственно. При лечении нуклеинатом натрия хороший эффект был только у 54,5%. При применении плацебо как в стадии ремиссии, так и в период обострения наблюдался только удовлетворительный эффект: купирование симптомов заболевания и положительная динамика в лабораторно-инструментальных данных.
У больных под воздействием полиоксидония происходила нормализация иммунонологических показателей: увеличение CD3 T-лимфоцитов, увеличение NK-активности, нормализация функциональной активности фагоцитарных клеток.
У пациентов с хроническим рецидивирующим фурункулезом в стадии ремиссии наблюдалось значительное удлинение ремиссии и снижение симптомов интоксикации. Хорошие результаты получены при применении 1-й и 2-й схем лечения у 60 и 81,8% больных соответственно. У больных, получавших нуклеинат натрия, наблюдался только удовлетворительный эффект (33,3%). У больных, получавших плацебо, положительной динамики клинической картины не выявлено. При применении полиоксидония в комплексе с антибиотиками у больных фурункулезом в стадии обострения происходила быстрая регрессия фурункулов, уменьшение их количества, уменьшение симптомов интоксикации. Хороший эффект при применении 1-й и 2-й схем лечения был у 80 и 90,9% больных соответственно. Положительная клиническая картина сопровождалась нормализацией иммунологических показателей.
Ярким примером клинической эффективности препарата являются результаты, полученные при лечении хирургических инфекций: сепсиса, перитонита, абсцессов и инфильтратов брюшной полости, гнойно-воспалительных процессов в малом тазу [11,18]. В группе, получавшей полиоксидоний, хорошие и отличные показатели наблюдались у 75 и 80% больных соответственно. В контрольной группе хороший и отличный результат был получен у 42% больных.
Хороший клинический эффект полиоксидония при хирургических инфекциях в значительной степени связан с его способностью усиливать процессы регенерации. Это проявлялось в быстром очищении раны от гнойно-некротических масс, ее эпителизации и сокращении сроков заживления (на 21%). Включение полиоксидония в комплексное лечение гнойно-раневых инфекций способствовало быстрому очищению раны от микроорганизмов.
У всех больных, имеющих в послеоперационный период гнойно-септические осложнения, наблюдались нарушения иммунного статуса, степень выраженности которых зависела от тяжести этого осложнения: снижалась функциональная активность фагоцитарных клеток, уменьшался уровень CD3 и CD4 T-лимфоцитов и IgG. Применение поолиоксидония существенно улучшало ряд биохимических и иммунологических параметров у хирургических больных. Во всех группах, получавших этот препарат, в отличие от контрольной группы снижалась активность печеночных ферментов (АСТ и АЛТ), уровень билирубина, креатинина и мочевины сыворотки крови, что, вероятно, связано с антиоксидантными и детоксицирующими свойствами полиоксидония.
К ИТЛС экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения. К медицинскому применению разрешены такие средства микробного происхождения, как БЦЖ, пирогенал, продигиозан, нуклеинат натрия, рибомунил, бронхомунал и др. Все они обладают способностью усиливать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов [7]. Как известно, микобактерии туберкулеза, входящие в состав полного адьюванта Фрейнда, обладают выраженной способностью стимулировать неспецифическую резистентность, клеточный и гуморальный иммунитет. Анализ компонентов микобактерий, ответственных за этот стимулирующий эффект, привел к открытию в составе пептидогликана клеточной стенки этих и практически всех других бактерий нового мощного иммуностимулятора — мурамилдипептида [22, 23]. Российские специалисты почти одновременно с французскими исследователями выделили из противоопухолевого препарата бластолизина — гидролизата клеточной стенки L.bulgaricus вещество, сходное по химической структуре, которое в дальнейшем было получено синтетическим путем [1]. Оно успешно прошло клинические испытания и получило фармакопейное название ликопид. Он выпускается в таблетированной форме по 10 мг и 1 мг. Препарат показал полную безвредность и высокую эффективность при ряде вторичных иммунодефицитных состояний [6]. Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно- макрофагального ряда. Он усиливает практически все функции клеток этой системы, в частности обеспечивает следующие процессы:
В ряде случаев ликопид эффективен и в виде монотерапии. Так, его своевременное применение по 1 мг. 3 раза в день в течение 10 дней в профилактических целях позволило существенно снизить (в 2,5 раза) сезонные острые респираторные заболевания. В самом начале развития патологического процесса ликопид оказывается эффективным (по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) при папилломатозе шейки матки.
Применение его по той же схеме после хирургического лечения позволило свести практически к нулю рецидив папилломатоза. При использовании в качестве препарата сравнения нуклеината натрия эффективность лечения составила около 60%. Ликопид оказался также высокоэффективным при комплексной терапии острых и хронических герпетических инфекций всех локализаций. Схема лечения зависит от тяжести патологического процесса При легких и средней тяжести формах заболевания ликопид целесообразно принимать по 2 мг 3 раза в день, при тяжелых — по 10 мг 2-3 раза в день в течение 10 дней. Его комбинация с противовирусными средствами позволяет быстро купировать патологический процесс и вызвать стойкую ремиссию в течение года и более. Препарат хорошо взаимодействует не только с противовирусными средствами, но и с препаратами интерферона и их индукторами.
Высока клиническая эффективность ликопида и в комплексном лечении такого тяжелого заболевания, как туберкулез легких. Его назначение тремя курсами по 6-7 дней с интервалами в две недели с разовой дозой 10 мг ведет к более быстрому закрытию каверн и прекращению бациллоносительства.
Применение ликопида с целью профилактики хирургических инфекций позволило в несколько раз сократить частоту их развития. При наличии развившегося осложнения ликопид препятствует прогрессированию патологического процесса, возникновению новых осложнений, развитию пневмоний. Кроме того, он показал высокую клиническую эффективность практически при всех видах долго не заживающих ран, а также при трофических язвах.
Клинический эффект, как правило, сопровождается и выраженным улучшением иммунологических показателей. Наиболее четко это показано на примере хирургических инфекций [5,19,21]. Как при профилактике, так и при лечении этих инфекций ликопид оказывал положительное воздействие на гематологические, биохимические и иммунологические параметры. У больных, принимавших по 3 мг ликопида в течение 10 дней, по сравнению с больными, получавшими плацебо, были отмечены следующие статистически значимые положительные изменения:
В настоящее время в качестве ИТЛС эндогенного происхождения для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов применяются иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунитета: тимуса и костного мозга и цитокины.
Из ИТЛС, полученных из костного мозга, достаточно широко распространен миелопид (выпускается в ампулах по 3 мг, разработка которого началась в начале 70-х годов, после того как было обнаружено, что костный мозг продуцирует группу биорегуляторных пептидных медиаторов, названных миелопептидами [14]. Эти биологически активные медиаторы обладают способностью стимулировать различные звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет [10]. В состав миелопида входят шесть низкомолекулярных миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500-3000 D, выделенных из супернатанта культуры клеток костного мозга свиньи методом твердофазной экстракции. Каждый миелопептид обладает определенным биологическим действием, совокупность которых и обусловливает его клинический эффект. МП-1 восстанавливает нормальный баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров. МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, подавляющие функциональную активность Т-лимфоцитов. МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и, следовательно, повышает антиинфекционный иммунитет. МП-4 оказывает влияние на дифференцировку гемопоэтических клеток, способствуя их более быстрому созреванию, т. е. обладает лейкопоэтическим эффектом.
Миелопид нашел применение в клинике для восстановления нормального функционирования иммунной системы при различных патологических состояниях.
Включение миелопида в комплексную терапию хронических неспецифических заболеваний легких существенно улучшает клиническое состояние больных и значительно увеличивает продолжительность ремиссии ( до одного года и более у 78%). Применение миелопида в комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов позволяет добиться быстрой и полной санации очага инфекции и увеличивает эффективность действия антибиотиков. Так, у больных, перенесших различные операции на сердце, пневмония и нагноение раны с медиастинитом возникли в 15,5 и 18,9% случаев в контрольной группе, в опытной группе эти осложнения наблюдались у 6,7 и 10,8% соответственно. Следует отметить, что осложнения, развившиеся у больных, получавших миелопид, протекали на фоне менее выраженной интоксикации и лихорадки, умеренного лейкоцитоза и сопровождались незначительным гнойным отделяемым из раны. Клиническое улучшение у больных, получавших миелопид, наступало на 12-14-й день, у больных контрольной группы — на 17-21-й день после операции. Миелопид оказался также эффективным в комплексном лечении переломов нижней челюсти [17].
Иммунологическое исследование показало, что уже на первые-вторые сутки после операции у больных развивается выраженный иммунодефицит, при котором страдают практически все звенья иммунной системы. Проведение сразу после операции иммунотерапии с помощью миелопида приводило к значительному ускорению восстановления всех показателей иммунитета. Количество Т- и В-лимфоцитов и Т-хелперов у таких больных достигало нормальных значений уже на седьмые-восьмые сутки. Также происходило восстановление функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, определяемое по способности синтезировать ИЛ-2 и иммуноглобулины соответственно [3].
Патологические состояния, при которых рекомендовано применение полиоксидония:
Патологические состояния, при которых рекомендуется применение ликопида:
Патологические состояния, при которых рекомендовано применение миелопида:
Патологические состояния, при которых применяется иммунофан:
Травма, так же как и оперативное вмешательство, ведет к развитию иммунодефицита, которое прежде всего проявляется в понижении уровня Т-клеток уже на следующие сутки. Без иммуностимуляции это иммунодефицитное состояние сохранялось в течение трех недель. Применение миелопида вело к существенному улучшению иммунологических показателей: количество Т-лимфоцитов возвращалось к норме на седьмой день. Восстановление иммунологических показателей четко коррелировало с улучшением клинической картины заболевания [17].
Из ИТЛС, полученных из тимуса, в клинической практике нашел применение целый ряд препаратов нескольких поколений. Толчком к их созданию стало открытие нового класса биологически активных соединений — пептидных гормонов тимуса [24]. К ним относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор — тимулин. Эти тимические пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток. Установление этого факта явилось мощным толчком к созданию ИТЛС тимического происхождения.
К ИТЛС первого поколения относятся препараты, полученные на основе экстрактов ткани тимуса: тактивин, тималин, тимоптин, тимактид и др. Из этих препаратов в хирургической практике наиболее часто используют тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота [2]. Он является эффективным иммунокорригирующим средством, увеличиваеит число Т-лимфоцитов, которое, как правило, понижается при вторичных иммунодефицитных состояниях, усиливает их функциональную активность, определяемую по способности продуцировать цитокины, стимулирует активность естественных киллеров, стволовых гемопоэтических клеток и нормализует ряд других показателей, характеризующих напряженность Т-клеточного иммунитета [16].
Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения. Но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области ИТЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: альфа-один-тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из активных фрагментов, включающего аминокислотные остатки 32-36-тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший на Западе разрешение на медицинское применение [25], и иммунофан [8], получивший разрешение на медицинское применение в России и представляющий собой синтетический гексапептид, аналог участка 32-36-тимопоэтина. Иммунофан выпускают в ампулах в виде 0,005% по 1 мл.
Изучение механизма действия показало [8], что иммунофан:
При проведении клинических испытаний иммунофан показал себя высоко эффективным средством в плане восстановления нарушенной иммунологической реактивности при хронических бактериальных и вирусных инфекциях, хирургических инфекциях, онкологических заболеваниях [8].
Его применение в комплексном лечении особенно тяжелых послеоперационных осложнений позволило существенно снизить летальность. Так, летальность у больных с нагноившейся гематомой печени, септической пневмонией и перитонитом, не получавших иммунофан, составила 100, 80 и 78%, при применении же в комплексном лечении этих больных иммунофана летальность составила 33, 33 и 50% соответственно. Как правило, у этих пациентов наблюдаются явления дезинтеграции всей иммунной системы. Она проявляется в понижении клеточного иммунитета (снижение всех популяций Т-лимфоцитов и их функциональной активности) и активации гуморального иммунитета (увеличение уровня IgG, IgM и циркулирующих иммунных комплексов) [9]. Применение иммунофана позволило быстро и эффективно нормализовать измененные параметры иммунологической реактивности.
Помимо стимуляции иммунологической реактивности иммунофан обладает выраженной способностью активировать антиоксидантную систему организма. Это проявляется в усилении активности каталазы и синтеза антиоксидантных белков — церулоплазмина и лактоферина. Эти два свойства имунофана позволили рекомендовать его в комплексной терапии онкологических больных не только для повышения иммунитета, но и для элиминации токсических свободнорадикальных и перекисных соединений. Его применение позволило существенно сократить лучевые реакции со стороны клеток белой крови и повысить их функциональную активность.
Как известно, ИТЛС редко используются в виде монотерапии. Основной их сферой применения являются вторичные иммунодефициты, при которых инфекционные агенты играют существенную роль в развитии заболевания. Поэтому в большинстве случаев для лечения этих иммунодефицитов применяются антибактериальные, противогрибковые и противовирусные препараты. Возникает вопрос, как и какие ИТЛС наиболее целесообразно применять в этих случаях? Здесь уместно напомнить, что в конечном итоге гибель большинства как внеклеточных, так и внутриклеточных микробов происходит в фагоцитарных клетках: нейтрофилах или макрофагах. Поэтому при лечении инфекционного компонента иммунодефицита целесообразно использовать те ИТЛС, которые усиливают функциональную активность фагоцитов. К ним относятся практически все основные современные препараты: ликопид, миелопид, полиоксидоний и др. Наиболее целесообразно при лечении инфекционного компонента иммунодефицита назначать ИТЛС одновременно с антибиотиками. При комплексном применении антибиотика и ИТЛС по возбудителю наносится двойной удар: антибиотик существенно подавляет функциональную активность возбудителя и делает его более чувствительным к киллерному эффекту фагоцита, а ИТЛС существенно стимулирует функциональную активность фагоцита, повышая его способность поглощать и убивать возбудителя. Аналогичная ситуация имеет место и при вирусной инфекции: ИТЛС (например, ликопид), повышая цитотоксические свойство макрофагов и NK- клеток, существенно усиливает их способность убивать вирусинфицированные клетки — главный путь диссеминации возбудителя в организме. Здесь также уместно сказать, что, помимо антибиотиков, ликопид хорошо взаимодействует и с препаратами интерферонового ряда и их индукторами. Нанесение тройного удара по возбудителю: противовирусное средство, ликопид и индуктор интерферона, по нашим наблюдениям, является исключительно эффективным при ряде хронических герпетических и цитомегаловирусных инфекциях.
Таким образом, главным принципом применения ИТЛС при лечении инфекционного компонента иммунодефицита является его одновременное назначение с антибактериальными средствами, что значительно повышает клинический эффект.
Суммируя представленный материал, следует отметить, что практически все ИТЛС, применявшиеся в лечебной практике, показали неплохой эффект в плане лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов. Эра иммунокорригирующей терапии с помощью ИТЛС только началась, и широкое клиническое внедрение препаратов этого профиля в будущем позволит уточнить, дополнить и, может быть, значительно расширить (или ограничить) спектр их применения, схемы и дозировки. Как известно, практика — лучший критерий истины.
При применении ИТЛС с лечебной целью следует всегда помнить о двух правилах иммунокорригирующей терапии: она, как правило, входит в состав комплексного лечения и обязательным условием ее проведения является оценка иммунного статуса до и после лечения.
Наличие довольно большого числа ИТЛС не должно пугать практических врачей. Иммунная система состоит из ряда тесно связанных в функциональном плане компонентов, задача которых заключается в элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы. У каждого из компонентов этой системы могут быть свои относительно специфические агенты, модулирующие уровень их активности. В то же время следует помнить, что иммунная система работает по принципу системы мобилей [12]: активация одного из ее компонентов с помощью ИТЛС ведет к активации других участников системы, вследствие чего и получается положительный клинический эффект при использовании практически всех ИТЛС.
Использование иммуномодуляторов полиоксидония и ликопида у больных эндогенным гиперкортицизмом при наличии клиники вторичного иммунодефицита
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
На рубеже ХХ и ХХI веков ухудшение экологической ситуации привело к росту заболеваемости населения. Изменилось клиническое течение инфекционных заболеваний человека за счет появления атипичных и стертых форм, отмечается резистентность к общепринятым методам терапии, условно–патогенные микробы становятся патогенными для человека. Такие изменения в характере течения заболеваний связаны с неадекватным ответом иммунной системы организма на вторжение чужеродных агентов [1,2]. Поэтому для лечения больных с эндогенным гиперкортицизмом, течение заболевания которых часто осложняется симптомами вторичного иммунодефицита на фоне длительного воздействия глюкокортикоидов на организм [3], требуется коррекция иммунными препаратами.
У больных эндогенным гиперкортицизмом повышение уровня кортизола в крови, а также изменение его суточного ритма приводит к снижению клеточного иммунитета, развитию лимфоцитопении на фоне выраженного лейкоцитоза и нейтрофилии. В зависимости от уровня и длительности кортизолемии снижается функциональная активность фагоцитарных клеток (моноцитов, нейтрофилов), что способствует развитию сопутствующих грибковых и бактериальных осложнений (в том числе и вызванных сапрофитными микроорганизмами). В то же время увеличение спонтанной продукции активных форм кислорода нейтрофилами свидетельствует о предактивации клеток бактериальными продуктами, что также может являться причиной снижения их функциональной активности в ответ на дополнительную стимуляцию. Усугубление нарушений в гуморальном иммунитете у больных с эндогенным гиперкортицизмом зависит от тяжести заболевания, от уровня кортизолемии, длительности течения процесса (наиболее выраженное снижение IgG при высокой степени тяжести БИК) [4].
Учитывая выраженное поражение клеточного иммунитета и фагоцитарной системы у больных эндогенным гиперкортицизмом, перспективным является исследование применения иммуномодуляторов у данной группы пациентов, основное действие которых направлено на активацию клеток–мишеней моноцитарно–макрофагальной системы.
Новым иммуномодулятором, созданным в Институте иммунологии МЗ РФ с помощью направленного химического синтеза, является полиоксидоний (сополимер N–окиси–1,4–этиленпиперазина и 1,4–этиленпиперазиния бромида) (рег. № 96/302/9, патент РФ № 2073031). Синтез полиоксидония проходит через стадию N–окисления гетероцепного третичного полиамина аналогично тому, как происходит N–окисление третичных аминов в растениях и живых организмах в процессе метаболизма. Для этих соединений характерна способность к нейтрализации и выведению из организма многих токсических соединений (металлов, микробных клеток, токсинов и др.). Именно поэтому полиоксидоний, имеющий более 1000 повторяющихся звеньев, существенно превосходит вcе известные низкомолекулярные и олигомерные детоксиканты (гемодез, полиглюкин, альбумин) [5]. Клетками–мишенями для ПО являются моноциты/макрофаги, нейтрофилы и NK–клетки. Активация клеток моноцитарно–макрофагальной системы ведет к повышению миграции нейтрофилов в воспалительный очаг, усилению активности лизосомальных ферментов, повышению способности фагоцитов поглощать и убивать микробы. Помимо иммуномодулирующего эффекта, полиоксидоний обладает детоксикационным, антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием [6]. Также препарат обладает пролонгированным эффектом (однократно введенный, он действует в течение 1–2 недель) и высокой биодоступностью при различных путях введения (89%). Полиоксидоний способен проникать через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры [5,6].
Вторым современным иммуномодулятором, разработанным в Институте биоорганической химии, аналог препаратов эндогенного происхождения, является ликопид (рег. № 95/211/1), получивший в 1996 г. премию Правительства России. Действующее начало ликопида N–ацетилглюкозаминил–N–ацетилмурамил–аланил–D–изоглутамин (глюкозаминилмурамилдипептид) – это основной компонент клеточных стенок всех известных бактерий (7). С 1995 года ликопид разрешен к медицинскому применению у взрослых. В декабре 1998 года получено разрешение Фармакологического государственного комитета на применение ликопида в педиатрии.
Выявлены следующие фармакологические эффекты ликопида [7,8]:
1. Усиление экспрессии HLA–DR–антигенов клеток моноцитарно–макрофагальной системы.
2. Стимуляция секреторной активности макрофагов за счет активации синтеза цитокинов, а именно фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина–1 (ИЛ–1), вследствие чего повышается антиинфекционная резистентность макроорганизма.
3. Увеличение количества нейтрофилов крови и, как результат, стимуляция лейкопоэза.
4. Способность стимулировать противоопухолевый иммунитет, что связано с индукцией цитотоксических свойств лимфоцитов и клеток моноцитарно–макрофагального ряда, вследствие чего повышается их способность инактивировать опухолевые клетки in vivo и in vitro. Блокада действия медиаторов воспаления и снижение за счет этого интенсивности воспалительного процесса.
За последнее десятилетие накоплен положительный опыт о применении иммуномодуляторов в комплексном лечении разнообразной патологии. Например, полиоксидоний и ликопид используют в лечении хронических неспецифических заболеваний легких, послеоперационных гнойных осложнений, острых респираторных вирусных инфекциях, герпесе, хронических вирусных гепатитов В и С, псориазе [9,10]. Таким образом, иммуномодуляторы полиоксидоний и ликопид – два синтетических препарата, способных воздействовать на активность клеток моноцитарно–макрофагальной системы. Исследование влияния данных препаратов на иммунологические параметры больных эндогенным гиперкортицизмом при наличии клиники вторичного иммунодефицита является перспективным направлением в эндокринологии.
Целью данного исследования являлось изучение клинико–иммунологической эффективности иммуномодуляторов (полиоксидоний, ликопид) в комплексном лечении вторичного иммунодефицита у больных в активной стадии заболевания эндогенным гиперкортицизмом.
Материалы и методы
Обследование и лечение больных проводилось в отделении нейроэндокринологии ЭНЦ РАМН (руководитель – проф. Марова Е.И.). Активная стадия заболевания ставилась на основании клинических и гормональных признаков гиперкортицизма. Из группы 87 больных эндогенным гиперкортицизмом было выделено 45 человек в возрасте от 20 до 46 лет, в активной стадии заболевания, имевших клинику вторичного иммунодефицита и готовившихся к оперативному лечению (адренал– и/или аденом эктомии). Пациенты были разделены на 3 группы по мере поступления в клинику, где им проводилось динамическое клинико–иммунологическое обследование при включении в комплексное лечение иммуномодуляторов полиоксидоний и ликопид. Комплексное лечение включало в себя лекарственную терапию (ингибиторы стероидогенеза, антибиотикотерапию по показаниям), хирургическую и лучевую терапию.
В первой группе из 18 человек, от 28 до 46 лет, средний возраст которых составил 36,4±7,4 лет, к основной симптоматической терапии добавлен полиоксидоний в дозе 6 мг в/м, через день, №10.
Во второй группе из 15 человек, от 20 до 43 лет, средний возраст составил 31,3±5,7 лет, к основной симптоматической терапии добавлен ликопид в дозе 10 мг (1 т.) per os, через день, N 10.
В контрольной группе из 12 человек от 27 до 45 лет, средний возраст – 35,5±8,2 лет, проводилась медикаментозная терапия, включающая в себя ингибиторы стероидогенеза, и симптоматическое лечение, в т.ч. назначение антибиотикотерапии. Первичный иммунный статус во всех группах исследовался до назначения терапии ингибиторами стероидогенеза. Повторный иммунный статус исследовался через 25–30 дней, после комплексного лечения с включением полиоксидония и ликопида, а также на фоне симптоматической терапии, включающей в себя ингибиторы стероидогенеза.
В динамике изучалось клиническое течение симптомов вторичного иммунодефицита – субъективные ощущения больных и объективная динамика течения хронических вялотекущих инфекций, раневого процесса, пиодермий.
В нашем исследовании распределение больных с симптомами гиперкортицизма по клиническим диагнозам осуществлялось на основании классификации гиперкортицизма [11]:
A. Патологический гиперкортицизм
1. Эндогенный гиперкортицизм:
3 Болезнь Иценко– Кушинга (БИК)
3 Синдром Иценко– Кушинга (СИК)
3 АКТГ–эктопированный синдром (паранеопластический синдром Кушинга)
3 Первичная микроузелковая дисплазия надпочечников
2. Экзогенный гиперкортицизм (избыточное длительное введение синтетических глюкокортикоидов – лекарственный СИК)
Б. Физиологический и функциональный гиперкортицизм
1. Физиологический гиперкортицизм (беременность)
2. Функциональный гиперкортицизм:
3 Пубертатно–юношеский диспитуитаризм (ПЮД)
3 Гипоталамический синдром
3 Ожирение
3 Сахарный диабет
3 Алкогольный псевдосиндром Кушинга
3 Заболевания печени.
Длительность заболевания эндогенным гиперкортицизмом во всех трех группах составила 5,2±1,8 лет (от одного года до 10 лет).
Характеристика методов исследования. Определение уровней гормонов проводились в лаборатории биохимии эндокринных нарушений и биохимии гормонов ЭНЦ РАМН (руководитель проф. Гончаров Н.П.).
Исследование иммунного статуса проводилось в лаборатории ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ (руководитель – проф. Пинегин Б.В.). Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи программы «Statistica 4.5». Уровень достоверности различий цифровых параметров вычисляли по непараметрическому критерию достоверности Манна–Уитни– Уилкоксона (pU). Результаты оценивались с уровнем значимости р 300 mV/min – у 71% больных (32/45));
• снижение уровня спонтанной люминолзависимой хемилюминесценции ( 60 у 73% больных ЭГ (33/45)).
Нарушения в гуморальном иммунитете выражались в виде уменьшения количества В–лимфоцитов у 40% больных (18/45) и концентрации иммуноглобулинов G у 51% (23/45), в повышении уровня IgM у 26,6% больных (12/45).
При сравнении исходных иммунных статусов достоверных различий между группами больных эндогенным гиперкортицизмом в активной стадии заболевания не выявлено.
При обследовании в динамике выявлены достоверные различия в показателях до и после проведенного лечения в каждой из групп больных.
При анализе повторного иммунного статуса в первой группе больных ЭГ, пролеченных полиоксидонием (по 6 мг, N 10), по сравнению с первичным иммунным статусом (до лечения), выявлено: тенденция к снижению лейкоцитоза (с 10665±1711 до 9726,7±1752, р>0,06) за счет снижения уровня нейтрофилов в крови (с 72,9±2,7% до 63,0±5,6%, р 0,6). С помощью хемилюминесценции регистрируются внеклеточные активные формы кислорода, таким образом полиоксидоний подавляет образование внеклеточных форм кислорода, что можно рассматривать как положительный эффект иммуномодулятора и подтверждает антиоксидантное действие полиоксидония, так как их избыточное образование лежит в основе повреждающего действия активированных нейтрофилов на различные ткани и органы. На гуморальное звено иммунитета полиоксидоний не оказывает выраженного влияния, так концентрация IgM у 5 больных (28%) снижается до нормальных значений по сравнению со здоровыми пациентами, при этом сохраняется сниженное количество IgG (исходный уровень – 982,8±147; при повторном исследовании – 997,2±180,5 мг/%).
При оценке повторного иммунного статуса, после курса ликопида (по 10 мг, N 10), больных второй группы выявлено снижение уровня лейкоцитоза на фоне уменьшения количества нейтрофилов (с 76±7,7% до 65±4%, р 0,5);
• увеличивается количество CD19+–клеток (с 8,8±2,6% до 9,8±2,2%; р=0,048);
• значительно повышается фагоцитарная активность St. aureus нейтрофилами (с 79,6±4,9 до 82±4,4%; р=0,04);
• усиливается фагоцитарная активность моноцитов (с 74,8±6,2 до 89,6±2,5%; р=0,01);
• восстанавливается внутриклеточная бактерицидность нейтрофилов до нормальных значений (29,7±4,2%, р=0,04).
Таким образом, ликопид у больных эндогенным гиперкортицизмом восстанавливает уровни одновременно и Т–хелперов, и Т–супрессоров и воздействуют на все звенья фагоцитарного процесса.
Влияние ликопида на образование внеклеточных активных форм кислорода нейтрофилами сходно по действию с полиоксидонием. Выявлено снижение повышенного образования активных форм кислорода фагоцитами в условиях метаболической реактивности (индуцированной зимозаном хемилюминесценции) (с 388±18 до 305±36,7; р 150мг/% – у 40% больных (6/15)), IgA (>200мг/% у 27% больных (4/15)) снижается до нормальных значений, сниженный уровень IgG не изменяется (р>0,8).
При анализе повторного иммунного статуса контрольной группы больных ЭГ на фоне терапии ингибиторами стероидогенеза и антибиотикотерапии выявлена тенденция к снижению уровня лейкоцитоза на фоне уменьшения количества нейтрофилов (с 73±1,6 до 64±6,9, р 
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.