Что лучше сульфасалазин или метотрексат при болезни бехтерева
Сульфасалазин : инструкция по применению
Описание
Круглые, коричневато-желтые, слегка двояковыпуклые таблетки, со скошенными краями, покрытые прозрачной бесцветной пленкой.
Допускается неоднородность окрашивания в виде более светлых вкраплений и/или пятен.
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 500 мг сульфасалазина (салазосульфапиридина).
Вспомогательные вещества: повидон, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, пропиленгликоль.
Фармакотерапевтическая группа
Противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные препараты. Аминосалициловая кислота и ее производные. Код ATX: А07ЕС01.
Сульфасалазин (салазосульфапиридин) обладает иммуносупрессивным, противовоспалительным и бактерицидным действием.
Его действие является результатом влияния двух метаболитов, которые местно воздействуют на стенку кишечника, в то же время, оказывая системное действие.
Сульфапиридин ингибирует действие естественных клеток-киллеров (NK-клеток) и трансформацию лимфоцитов.
Противовоспалительное действие 5-аминосалициловой кислоты, возможно, самое важное свойство при лечении воспалительных заболеваний кишечника, поскольку она ингибирует циклооксигеназу и липооксигеназу в стенке кишечника и тем самым препятствует образованию простагландинов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления, а также, вероятно, связывает свободные радикалы кислорода.
Сульфасалазин не обладает обезболивающим эффектом.
Около 30% принятого сульфасалазина всасывается из тонкого кишечника; остальные 70% метаболизируются кишечными бактериями толстого кишечника с образованием сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты. Распределение
Большинство образованного сульфапиридина абсорбируется и достигает максимальной концентрации в сыворотке крови через 12-24 часа после приема препарата.
Метаболизм и выведение
Лишь около 30% 5-аминосалициловой кислоты абсорбируется и ацетилируется в печени, а затем выводится почками. Остальная часть выводится в неизмененном виде с калом.
Показания для применения
для лечения острых проявлений и обострений болезни Крона, язвенного колита и проктита,
для поддерживающей терапии в фазе ремиссии язвенного колита и проктита,
для лечения ревматоидных артритов и ювенильных идиопатических хронических полиартритов, устойчивых к лечению нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами.
Сульфасалазин может применяться в комбинации с кортикостероидами и метронидазолом.
Способ применения и дозировка
Дозировка должна быть установлена в зависимости от тяжести заболевания и возможных нежелательных эффектов. Таблетки следует принимать во время еды, запивая жидкостью.
Пропущенную дозу следует принять как можно скорее, если не настало время следующего приема. В противном случае, следует принять только очередную дозу, в соответствии со схемой лечения.
Острые приступы язвенного колита и проктита, болезни Крона
Взрослые и дети старше 16 лет должны принимать 2-4 таблетки (1-2 г) 4 раза в сутки.
Детям старше 2 лет можно давать 20-30 мг сульфасалазина на килограмм массы тела в день.
Длительность поддерживающей терапии не ограничена.
Ревматоидные артриты и ювенильные идиопатические хронические полиартриты
Рекомендованная доза для взрослых и детей старше 16 лет: 2-3 г в сутки. Начинать терапию следует с 1 таблетки (500 мг) сульфасалазина в день. Дозировку следует увеличивать постепенно, с недельными интервалами, так, чтобы через 4 недели доза составила 2 таблетки (1 г) 2-3 раз в сутки. Клинический эффект становится очевидным на 6-10 неделю терапии. Препарат следует принимать, по меньшей мере, 6 месяцев.
Детям старше 6 лет можно давать 30-50 мг препарата на килограмм массы тела в сутки в 2-3 приема. Начинать лечение следует с 1/3 или 1/4 рекомендованной дозы, например, с одной таблетки на ночь. Дозировку следует увеличивать постепенно, с недельными интервалами, до достижения рекомендованной дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г (4 таблетки).
Особые группы пациентов
Коррекция дозы не требуется
Пациенты с почечной недостаточностью
Следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин). Таким пациентам коррекция дозы не требуется. Рекомендуется до, а иногда и во время лечения контролировать анализ мочи. Во время лечения пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью. Таким пациентам коррекция дозы не требуется.
Побочное действие
Побочные действия сульфасалазина в основном связаны с высокой концентрацией сульфапиридина в крови, особенно среди людей, у которых его распад происходит медленнее (медленные ацетиляторы). Побочные действия чаще встречаются у пациентов с ревматоидным артритом.
Побочные эффекты, которые могут возникнуть в процессе лечения сульфасалазином, подразделяются на следующие группы по частоте возникновения:
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу, сульфонамидам, салицилатам или к любому из вспомогательных веществ.
Препарат нельзя принимать пациентам с острой порфирией и/или гранулоцитопенией.
Препарат не рекомендован детям до 2 лет с хроническими воспалительными заболеваниями толстой кишки и детям до 6 лет с ювенильным идиопатическим хроническим полиартритом, поскольку безопасность и эффективность лечения не были доказаны. Кроме того, препарат не рекомендуется при системной форме ювенильного идиопатического хронического полиартрита, поскольку это зачастую может повлечь нежелательные последствия, включая сывороточноподобные реакции.
Передозировка
Слишком большие дозы вызывают тошноту, рвоту и боли в животе. При очень высоких дозах может развиться анурия, кристаллурия, гематурия и симптомы токсического поражения центральной нервной системы (судороги).
Токсичность пропорциональна концентрации сульфапиридина в сыворотке крови.
Лечение: предотвращение всасывания препарата (рвота, промывание желудка, опорожнение кишечника), ощелачивание мочи, форсированный диурез. В случае анурии и / или почечной недостаточности потребление жидкости и электролитов следует ограничить. Эффективность принимаемых мер может мониторироваться путем определения концентрации сульфапиридина в плазме крови.
Меры предосторожности
Во время лечения пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости.
При лечении сульфасалазином особое внимание следует уделять пациентам с почечной (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) или печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой и аллергией (возможна перекрестная гиперчувствительность к фуросемиду, тиазидным диуретикам, производным сульфонилмочевины и ингибиторам карбоангидразы).
При более мягких формах аллергии на сульфасалазин пациенты могут быть десенсибилизированы.
При использовании сульфасалазина были зарегистрированы опасные для жизни кожные реакции: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенту должны быть сообщены признаки синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Пациент должен внимательно следить за реакциями кожи. Наибольший риск возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в течение первой недели лечения. Если наблюдаются симптомы или признаки синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (например: прогрессирование кожной сыпи чаще в виде буллезного поражения или поражения слизистой) лечение сульфасалазином должно быть прекращено.
При ранней диагностике синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза достигаются хорошие результаты в управлении данным заболеванием. Раннее прекращение применения препарата связано с получением лучших прогнозов. Пациенты, в анамнезе которых были зарегистрированы признаки синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза при приеме сульфасалазина в дальнейшем не должны получать данный препарат.
Беременность и лактация
Данные, собранные с участием ограниченного числа беременных пациенток, не демонстрируют негативного влияния сульфасалазина на протекание беременности или на здоровье плода и новорожденного ребенка. На сегодняшний день нет других релевантных эпидемиологических данных. Беременным женщинам назначать препарат следует с осторожностью. Беременные женщины могут принимать сульфасалазин при очевидной необходимости и в минимально эффективных дозах. Сульфасалазин не рекомендован в последнем триместре беременности, т.к. он может вытеснять билирубин из центров связывания белков плазмы у новорожденных и быть причиной ядерной желтухи. У новорожденных с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы это может привести к гемолитической анемии.
Очень малое количество сульфасалазина выделяется с грудным молоком; таким образом, вероятность развития ядерной желтухи у здорового новорожденного является незначительной, что также подтверждается опытом. Могут возникнуть сложности у недоношенных младенцев или других новорожденных с риском. Ситуация с сульфапиридином отличается: его концентрация в молоке достигает 40% от концентрации в плазме, но он, однако, в умеренной степени связывается с белками плазмы. Поскольку последствия приема сульфасалазина у детей, находящихся на грудном вскармливании, не были достаточно хорошо изучены, то кормление грудью во время лечения не рекомендуется.
Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами
Сульфасалазин не имеет либо имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Сульфасалазин уменьшает всасывание фолиевой кислоты и дигоксина. При приеме одновременно с антикоагулянтами или гипогликемическими сульфамидами сульфасалазин усиливает их действие.
Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не использовать позднее даты, указанной на упаковке.
Как лечить анкилозирующий спондилит: обзор лекции на Конгрессе ревматологов
На Конгрессе с ревматологов эксперты обсудили актуальные аспекты профилактики и лечения анкилозирующего спондилита, уделяя особое внимание применению генно-инженерных биологических препаратов в качестве альтернативы традиционным методам фармакотерапии.
15-16 апреля 2021 г. в Москве при поддержке ГКБ №52 прошел I Конгресс с международным участием «Московская ревматология». Мероприятие, организованное в рамках проекта «Внедрение новых медицинских технологий, методик лечения и профилактики заболеваний в практическое здравоохранение», объединило ведущих экспертов в области ревматологии, терапии, дерматологии, неврологии, кардиологии, хирургии и других специальностей. Примечательно, что лекции конгресса были обращены не только к врачам, но и к пациентам.
Научная программа включала симпозиумы, семинары и дискуссии по наиболее актуальным вопросам лечения, диагностики и профилактики ревматоидного артрита, подагры, анкилозирующего спондилита и других ревматологических заболеваний, и персонализации терапевтической тактики. Так, наиболее актуальные аспекты лечения анкилозирующего спондилита осветила в своем выступлении «Как лечить анкилозирующий спондилит» Симонова Елена Николаевна, врач-ревматолог, терапевт ГБУЗ ГКБ 52 ДЗМ, ассистент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им. академика В.С. Моисеева ФГАОУ ВО «РУДН».
Елена Николаевна обратила внимание слушателей на то, что анкилозирующий спондилит (АС) – потенциально тяжелое заболевание с разнообразными клиническими проявлениями, – обычно требует мультидисциплинарного терапевтического подхода, который должен координировать ревматолог. Терапия, основной целью которой является достижение клинической ремиссии или минимальной воспалительной активности заболевания, обязательно должна основываться на взаимопонимании врача и больного.
Современная стратегия лечения АС включает комбинацию нефармакологических и фармакологических методов лечения. Среди нефармакологических методов в числе важнейших можно отметить образование пациентов (школы больных) и регулярные физические упражнения (лечебная физкультура). Согласно действующим Российским Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению анкилозирующего спондилита (Болезнь Бехтерева), ЛФК больной должен заниматься постоянно. Примечательно, что групповые занятия под присмотром инструктора, дают большую эффективность, чем индивидуальные домашние упражнения. Роль других нефармакологических методов лечения АС, а том числе физиотерапии, массажа, акупунктуры, не доказана, и поэтому они не рекомендуются для повседневного клинического использования.
Согласно тому же документу, для медикаментозного лечения АС сегодня используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), анальгетики, глюкокортикоиды (ГК), синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП), ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (иФНОα) и ингибиторы ИЛ-17.
Анкилозирующий спондилит является единственным ревматическим заболеванием, при котором длительный прием НПВП патогенетически обоснован, высокоэффективен и не имеет альтернативы, кроме лечения генно-инженерными биологическими препаратами (иФНОα и иИЛ-17). НПВП являются препаратами первой линии у больных АС и должны быть назначены сразу после установления диагноза, независимо от стадии заболевания. Неэффективность или неполная эффективность первого (оригинального) НПВП является показанием к его замене на другой, но одновременное использование двух и более НПВП не рекомендуется. При переводе на синтетические таргетные БПВП или генно-инженерные биологические препараты отменять НПВП не следует. Спикер подчеркнула, что при назначении НПВП необходимо учитывать кардиоваскулярный риск, функцию почек, печени и состояние ЖКТ.
Анальгетики, такие как парацетамол и трамадол, могут быть использованы в качестве дополнительного краткосрочного симптоматического лечения, особенно в тех случаях, когда терапия боли при помощи НПВП неэффективна, противопоказана, и/или плохо переносится.
Применение глюкокортикоидов при АС в основном ограничено их местными формами. Системные ГК при аксиальной форме анкилозирующего спондилита или при наличии периферического артрита не рекомендуются. При периферическом артрите, сакроилиите и энтезитах можно использовать локальное введение ГК, при увеите также назначается местное лечение. В отдельных клинических ситуациях возможно применение пульс-терапии ГК, которая, однако, имеет краткосрочный эффект.
Базисные противовоспалительные препараты рекомендуются для пациентов с периферическим артритом при условии оценки эффективности такой терапии в течение 3 месяцев. Для лечения АС только с поражением аксиального скелета назначение базисных противовоспалительных препаратов, таких как сульфасалазин, метотрексат или лефлюномид, не показано.
Доктор Симонова также подробно осветила действующие положения руководства ASAS-EULAR по лечению аксиального спондилоартрита (2016 update of the ASAS-EULAR Management Recommendations for Axial Spondyloarthritis). Зарубежные коллеги подчеркивают, что лечение пациентов с таким диагнозом, а также частота наблюдений, должны быть индивидуальными, в соответствии с текущими признаками и симптомами заболевания (аксиальные, периферические, внесуставные проявления) и характеристиками пациента, включая сопутствующие заболевания и психосоциальные факторы. Пациенты должны быть обязательно информированы о своем заболевании, им должны быть разъяснены необходимость регулярных тренировок и отказа от курения.
Тактика ведения больных с АС в зарубежной практике также предусматривает назначение НПВП в качестве лекарственного средства первой линии вплоть до максимальной дозы, с обязательной оценкой рисков и пользы. Для пациентов, которые хорошо реагируют на НПВП, предпочтительнее их постоянное применение. Базисные противоревматические препараты (БПРП) следует рассматривать при стойкой высокой активности заболевания, несмотря на традиционные методы лечения. В текущей европейской практике терапия ГИБП начинается с препаратов группы иФНОα. Согласно Российским клиническим рекомендациям начинать терапию ГИБП можно как с иФНОα, так и с ингибиторов ИЛ-17
Согласно рекомендациям EULAR/ASAS, показаниями к назначению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) является диагноз АС, неэффективность стандартной терапии и высокая активность патологического процесса (индекс ASDAS не менее 2,1 или индекс BASDAI не менее 4). Необходимость терапии ГИБП и выбор конкретного препарата может определяться ревматологом индивидуально для каждого конкретного клинического случая.
Помимо иФНОα для лечения аксиального спондилоартрита на данный момент зарегистрированы еще две группы ГИБП и таргетных синтетические препаратов: ингибиторы интерлейкина 17 (иИЛ-17) и ингибиторы янус-киназ, и исследования эффективности и безопасности препаратов новых групп сегодня активно продолжаются. Особенно перспективными для терапии АС представляются ингибиторы ИЛ-17, представителем которых является нетакимаб, оригинальная разработка компании BIOCAD.
Спикер представила предварительные результаты наблюдательного неинтервенционного исследования по оценке удержания на терапии нетакимабом и сравнительного анализа переключения внутри группы ингибиторов ИЛ-17, ингибиторов ФНОα у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом.
В исследование вошли 42 пациента обоего пола в возрасте от 18 лет c установленным диагнозом анкилозирующего спондилита, которым назначена терапия нетакимабом по решению лечащего врача в рамках рутинной клинической практики. В популяцию анализа вошли как бионаивные участники, так и больные, принимавшие от 1 до 3 препаратов, включая ингибиторы ФНО-альфа. На протяжении исследования выбыл только 1 участник по причине неэффективности, и был зарегистрирован только один случай нежелательного явления – кожная реакция в месте инъекции. В результате трех месяцев терапии нетакимабом у всех пациентов наблюдалось резкое снижение индекса BASDAI: от изначального диапазона 8,7-13, до конечного – 2,26-4.
Доктор Симонова привела также разбор клинического случая пациентки 56 лет с диагнозом анкилозирующего спондилита. На протяжении 16 лет пациентка получала нерегулярную терапию НПВП, и 4 года назад была переведена на иФНОα, и потом на его биоаналог. Исследование, проведенное перед началом терапии нетакимабом, показало, что индекс BASDAI у пациентки составлял 6,5 баллов, а метрологический индекс BASMI – 6 (в частности, ротация в шейном отделе позвоночника – 25 градусов, расстояние козелок-стена – 20 см). После 3 месяцев терапии нетакимабом индекс BASDAI снизился до 3,5, а BASMI – до 5 баллов (в частности, ротация в шейном отделе позвоночника – 35 градусов, расстояние козелок-стена – 17 см). Отмечалось также существенное улучшение лабораторных показателей.
Елена Николаевна заключила, что на фоне терапии нетакимабом отмечается значительное улучшение состояния пациентов с активным АС: быстрое снижение активности заболевания, нарастающее с течением времени, улучшение функциональной активности и подвижности позвоночника и улучшение качества жизни больных. Немаловажно, что нетакимаб также продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и переносимости.
Лечение ревматоидного артрита: тактические вопросы в практике клинициста
Течение ревматоидного артрита (РА) весьма вариабельно. Это связано со многими причинами. Прежде всего, в дебюте заболевания установление точного диагноза не всегда возможно.
Течение ревматоидного артрита (РА) весьма вариабельно. Это связано со многими причинами. Прежде всего, в дебюте заболевания установление точного диагноза не всегда возможно. Диагностические критерии, предложенные Американским колледжем ревматологов (ACR) в 1987 году, не отвечают требованиям ранней диагностики РА. Поэтому в последние годы совместными усилиями Европейской антиревматической лиги (EULAR) и ACR разрабатываются новые критерии, ориентированные на как можно более раннее установление диагноза РА. Известно, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания.
В крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10 лет) выявляются серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) [1] (рис. 1). Морфологическое исследование синовиальной оболочки, полученной при биопсии у больных в первые месяцы после дебюта артрита, показало, что не у всех больных выявляются признаки острого ревматоидного воспаления, у большей части больных уже в первом биоптате отмечаются отчетливые признаки хронического синовита [2]. Таким образом, даже в дебюте развития суставного поражения болезнь может представлять хроническую стадию. Поэтому задержка с назначением терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) ухудшает отдаленный прогноз РА, как функциональный, так и жизненный. Для новых диагностических критериев EULAR/ACR выбраны четыре группы параметров, а каждый параметр на основании многомерного статического анализа получил балльную выраженность (табл. 1), при сумме баллов 6 и более устанавливается определенный диагноз РА.
В последние годы постоянно обсуждается вопрос, когда врач имеет право назначить БПВП. В соответствии с рекомендациями Ассоциации ревматологов России [3] основной группой препаратов для лечения РА (категория доказательности А) являются метотрексат и другие широко назначаемые препараты — лефлуномид и сульфасалазин, БПВП следует назначать как можно раньше (в пределах 3–6 месяцев от первого появления симптомов), даже если пациенты формально не соответствуют диагностическим критериям 1987 г. В рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2007 года [4] указывается, что при риске развития персистирующего эрозивного артрита, даже если больной не отвечает классификационным критериям РА, показано назначение БПВП. Первым должен назначаться метотрексат, а при невозможности его назначения препаратами первой линии считаются лефлуномид, сульфасалазин и соли золота [4]. По рекомендациям ACR 2008 года [5] БПВП должны назначаться как можно раньше после дебюта симптомов артрита и препаратами первой линии считаются метотрексат и лефлуномид.
Далее во всех современных рекомендациях обращается внимание, что тактика лечения больного РА зависит от адекватности (или неадекватности) лечения. Таким образом, перед клиницистом стоят три задачи: выбор препарата, оценка адекватности терапии на ее этапах и своевременная коррекция лечения.
Последние рекомендации ACR (2008) [5] по лечению больных РА БПВП и ГИБП включают в себя определение основных параметров, которые следует учитывать при назначении препаратов. К ним относятся:
Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор
МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
Современные принципы терапии анкилозирующего спондилоартрита
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В статье представлены современные принципы терапии анкилозирующего спондилоартрита
Для цитирования. Кимова А.М. Современные принципы терапии анкилозирующего спондилоартрита // РМЖ. 2015. No 25. С. 1499–1503.
Анкилозирующиий спондилит (АС) (болезнь Бехтерева, болезнь Штрюмпеля – Мари – Бехтерева) – это хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит), крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), нередко периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), в ряде случаев – глаз (увеит), сердечно-сосудистой системы – корня аорты (аортит), других внутренних органов.
О данном заболевании было известно еще в Древнем Египте. Первые описания АС в зарубежной литературе сделаны А. Штрюмпелем (1884) и П. Мари (1898) и расценивались как вариант хронического суставного ревматизма [1]. В отечественной литературе приоритет отдается В.М. Бехтереву, хотя клиническая картина больных с «одеревенелостью позвоночника», описанная Бехтеревым, отличалась от классической клиники АС. Однако В.М. Бехтерев привлек большое внимание к проблеме АС, что послужило толчком к изучению АС и других спондилоартритов [2].
Классификационные модифицированные Нью-Йоркские критерии диагноза АС (1984):
1. Боль и скованность в нижней части спины – более 3-х мес., уменьшающиеся после физических упражнений и усиливающиеся в покое.
2. Ограничение движений в поясничном отделе позвоночника в сагиттальной и фронтальной плоскостях.
3. Уменьшение экскурсии грудной клетки (в сравнении с показателями нормы для пола и возраста).
4. Двусторонний сакроилеит 2–4 стадии или односторонний сакроилеит 3–4 стадии.
Диагноз определенного АС устанавливается при наличии рентгенологического и хотя бы 1 клинического критерия [3].
Заболевание может начаться в детском возрасте, но пик приходится на 3-е десятилетие (как правило, не позже 40 лет). Мужчины заболевают в 2–3 раза чаще, чем женщины. Более чем в 90% случаев выявляется генетический маркер HLA-B27. Несмотря на то, что клиническая картина АС описана еще полвека назад, диагноз АС устанавливается в среднем через 7–10 лет от начала первых проявлений. Это связано с рядом причин, таких как:
– разнообразие клинической картины в дебюте заболевания;
– внепозвоночные поражения, в связи с чем больные обращаются к различным специалистам;
– медленное развитие рентгенологических признаков сакроилеита, которые имеют решающее значение;
– спонтанные длительные ремиссии в первые годы болезни;
– отсутствие иммунологических маркеров;
– непостоянное повышение СОЭ и СРБ в первые месяцы и годы течения АС;
– отсутствие достаточных знаний о дебюте АС у врачей других специальностей.
Клиническая картина АС не зависит от пола и наличия HLA-B27. Примерно в 25% случаев заболевание появляется в детском возрасте. Далеко не всегда АС начинается со спондилита или сакроилеита.
Варианты начала заболевания
Поражение позвоночника
Поражение позвоночника обычно начинается с крестцово-подвздошных суставов с постепенным переходом на вышележащие отделы. Сакроилеит проявляется перемежающейся болью в области ягодиц, иррадиирующей в ягодичные складки, по задней поверхности бедра, в паховую область. Постепенно боль нарастает, становится двухсторонней. Для ранней стадии болезни характерна также воспалительная боль в нижней части спины, для диагностики которой разработаны следующие критерии:
– возраст начала боли – ранее 40 лет;
– постепенно нарастающее течение;
– уменьшение боли после физических упражнений;
– отсутствие улучшения в покое;
– ночная боль.
Боль считается воспалительной при наличии 4 из 5 признаков. При АС в процесс вовлекаются все отделы позвоночника. Заболевание часто протекает под маской пояснично-крестцового радикулита. При поражении грудного отдела позвоночника, реберно-позвоночных суставов отмечается боль в грудной клетке, иногда опоясывающего характера. Боль усиливается при кашле, глубоком вдохе, поворотах. Поражение реберно-позвоночных суставов способствует уменьшению экскурсии грудной клетки, что в дальнейшем ведет к уменьшению жизненной емкости легких. Поражение шейного отдела прозвоночника происходит в более поздние сроки и приводит к уменьшению объема движения головы и шеи. Спондилит шейного отдела может сопровождаться явлениями дисциркуляторной энцефалопатии. Боль в позвоночнике рефлекторно вызывает спазм мышц, что приводит к ограничению подвижности позвоночника. На ранних стадиях заболевания ограничение объема движения в позвоночнике обусловлено воспалительными явлениями и рефлекторным спазмом мускулатуры на фоне боли, на стадии развернутых клинических проявлений движения ограничены вследствие оссификации позвоночника. Со временем в результате воспалительного поражения позвоночника происходят изменения осанки, характерные для АС: поза «просителя», поза «гордеца».
Поражение периферических суставов
Периферический артрит отмечается на протяжении всей болезни более чем у половины больных и начинается преимущественно с суставов нижних конечностей. Наиболее часто поражаются тазобедренные, коленные, голеностопные суставы, реже – височно-нижнечелюстные, плюсне-фаланговые, плечевые. Периферический артрит любой локализации является серьезной проблемой вследствие выраженных болей, а также из-за разрушения суставных поверхностей и нарушения функции. Наиболее неблагоприятным в отношении прогноза является коксит, нередко двухсторонний. Он чаще развивается у пациентов, заболевших в детском возрасте [8]. Периферический артрит при АС часто сочетается с энтезитами.
Энтезиты
Воспаление энтезисов при АС закономерно. При АС энтезиты проявляются болями при движении, в котором участвует соответствующее сухожилие, болезненностью, а иногда отечностью области энтезиса. Энтезиты обычно появляются в области пяток, локтевых, коленных, плечевых и тазобедренных суставов. В воспалительный процесс вовлекается подлежащая кость (остит), что ведет к развитию эрозий и дальнейшей оссификации и избыточному костеобразованию. Эти явления лежат в основе появления своеобразных рентгенологических изменений, характерных для АС: внесуставного эрозирования кости, субхондрального остеосклероза, костной пролиферации («шпоры») и периостита. При АС наблюдаются внескелетные поражения: увеит, изменение аорты и сердца, поражение почек.
Увеит
Частота увеитов при системных ревматических заболеваниях составляет от 25 до 50%. Увеит является самым частым внескелетным проявлением АС, может быть манифестацией и долгое время – единственным проявлением заболевания. Увеит начинается остро и длится до 3 мес., имеет рецидивирующий характер, может поражать все отделы увеального тракта. В процесс поочередно могут вовлекаться оба глаза. У больных отмечаются боль в глазу, фотофобия, слезотечение, гиперемия конъюнктивы. Развитие осложнений приводит к снижению зрения и слепоте в молодом, трудоспособном возрасте. Слепота и слабовидение могут составить от 10 до 35% среди заболеваний глаза [9].
Поражение сердца и аорты
Поражение сердца и аорты определяет прогноз заболевания и тактику лечебных мероприятий. Известно отсутствие взаимосвязи между активностью и тяжестью поражения опорно-двигательного аппарата. Несмотря на то, что поражение сердечно-сосудистой системы зачастую протекает субклинически, на секции поражение аорты и клапанов аорты обнаруживают в 24–100% случаев [4, 11].
Ранняя постановка диагноза АС позволяет избежать ненужных обследований и уберечь пациентов от неправильной терапии, в т. ч. от оперативных манипуляций, ориентировать пациента на систематический прием нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП), а при неблагоприятном прогнозе АС – назначить ингибиторы фактора некроза опухоли (анти-ФНО-терапия) в ранние сроки. Обучение лечебной физкультуре и здоровому образу жизни способствует более благоприятному исходу АС.
Лечение АС
Должно основываться на имеющихся в момент осмотра клинических признаках болезни (позвоночные, суставные, энтезисные симптомы), их выраженности, наличии индикаторов прогноза: активности болезни/ воспаления, функциональных возможностей/трудоспособности, структурных повреждений, вовлечения тазобедренных суставов, деформации позвоночника, общеклиническом статусе (возраст, пол, сопутствующие болезни и терапия), ожиданиях и предпочтениях пациента. Ведение пациента с АС требует обязательной комбинации нефармакологических и фармакологических методов лечения.
Немедикаментозные методы лечения
К немедикаментозным методам лечения относятся ежедневное выполнение комплекса физических упражнений, направленных на поддержание достаточного объема движения в позвоночнике и крупных суставах, укрепление скелетных мышц [12]; дыхательная гимнастика, массаж спины, физиотерапевтические процедуры с различными противовоспалительными мазями в виде фонофореза, бальнеолечение: радоновые и сероводородные ванны. Функциональное состояние позвоночника у лиц, регулярно занимающихся ЛФК и тренировкой мышц, лучше, чем у больных, по тем или иным причинам пренебрегающих упражнениями. Нефармакологические методы при АС могут включать образовательные программы – школы для больных. Они могут проводиться как в индивидуальном, так и в групповом режиме. Нефармакологические методы лечения при АС имеют лишь вспомогательное значение.
Фармакологические методы лечения
Фармакологические методы лечения объединяют препараты нескольких групп: НПВП, миорелаксанты, кортикостероиды, анти-ФНО-терапию.
НПВП
Несмотря на давность применения НПВП в практике ревматолога, в современных рекомендациях EULAR/ ASAS они по-прежнему являются препаратами первой линии при лечении АС, поскольку их отличает уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего эффекта [5]. Длительное применение и высокая эффективность НПВП в отношении боли воспалительного характера поднимают вопрос об их способности оказывать не только симптоматическое, но и болезнь-модифицирующее действие, т. е. замедление рентгенологического прогрессирования. Недавнее наблюдение A. Wanders et al. подтвердило, что НПВП способны замедлять рентгенологическое прогрессирование (оссификацию) в позвоночнике. По данным этого исследования, оказалось, что средние величины рентгенологических изменений были достоверно меньше у пациентов, принимавших НПВП постоянно, а не по требованию. Однако не установлено, что влияет на замедление оссификации позвоночника: подавление активного воспаления или прямое действие НПВП на костную ткань – подавление активности остеобластов. По данным морфологических исследований, воспаление в области энтезисов и кости (остеит) при АС продолжается на протяжении всей болезни и не склонно полностью затухать, даже когда наступает анкилозирование позвоночника или сустава, что является основанием для длительного приема препаратов этой группы. После установления диагноза АС (независимо от стадии болезни) НПВП должны назначаться больному сразу. АС является единственным ревматологическим заболеванием, при котором длительный прием НПВП патогенетически обоснован, высокоэффективен и не имеет альтернативы, кроме ингибиторов ФНО-a. Первой целью назначения НПВП является снятие болевого синдрома. Обычно это достигается через 2 нед. Если основные симптомы заболевания – ночная боль в позвоночнике и утренняя скованность, то желательно назначение пролонгированных форм препаратов. Порой для устранения болевого синдрома и утренней скованности необходима последовательная смена 2–3 препаратов.
Наиболее эффективными препаратами для лечения АС являются классические (стандартные) препараты: диклофенак, индометацин, кетопрофен, напроксен. Однако частота побочных реакций у этой группы препаратов, особенно при длительном приеме, который требуется при лечении АС, заставляет отдать предпочтение селективным ингибиторам ЦОГ-2. В свою очередь среди последних выделяются умеренно селективные (мелоксикам, нимесулид, набуметон, этодолак) и высокоселективные (целекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумирококсиб). Выбор препарата должен основываться на анализе достоинств и недостатков различных групп НПВП, причем с учетом наличия анальгетического, противовоспалительного эффектов в сочетании с хорошей переносимостью (безопасность по отношению к желудочно-кишечному тракту (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системе). В России многие эксперты препаратом, обладающим указанными свойствами, считают нимесулид (Найз). Достоинства данного препарата отмечают и многие мировые эксперты. В статье, посвященной 25-летию использования нимесулида в Италии, С. Mattia et al. указали на очевидное преобладание положительных качеств этого лекарства [6]. Эти выводы подтверждены клиническими исследованиями ученых из НИИР им. В.А. Насоновой – А.Е. Каратеевым и соавт. Ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у больных, поступивших в НИИР с 2007 по 2008 г. и принимавших нимесулид в дозе 200 мг не менее 12 мес. до поступления, показал, что помимо эффективных анальгетических, противовоспалительных свойств препарат Найз обладает хорошей переносимостью. Нимесулид зарекомендовал себя как эффективное средство для купирования боли. Он обладает высокой биодоступностью – уже через 30 мин после перорального приема достигается значительная концентрация препарата в крови, составляющая не менее 25% от максимальной. Полный обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида наступает через 1–3 ч после приема.
Как известно, фармакологическое действие всех НПВП связано с блокадой ЦОГ-2, а ассоциированные с их приемом осложнения со стороны ЖКТ в основном определяются подавлением активности ЦОГ-1 в слизистой оболочке ЖКТ. Но ЦОГ-1 также принимает участие в развитии воспаления, и поэтому локальное снижение ее активности в области повреждения следует рассматривать как положительный фактор. Таким действием обладает нимесулид – он лишь в небольшой степени влияет на «структурную» ЦОГ-1 слизистой желудка, но существенно снижает эффекты этого фермента в области воспаления. В последнее время активно обсуждается вопрос о центральных эффектах НПВП, связанных с их способностью проникать в ткань центральной нервной системы и влиять на развитие ряда звеньев патогенеза хронической боли, связанной с активацией центральной болевой системы (феномен «центральной сенситизации»). Нимесулид, очевидно, обладает таким действием, что подтверждается данными экспериментальных и клинических исследований. Есть серьезное основание предполагать, что нимесулид обладает рядом фармакологических эффектов, независимых от класс-специфического воздействия на ЦОГ-2. В частности, он подавляет гиперпродукцию главных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, ФНО-a), снижает активность металлопротеиназ.
Эффективность нимесулида для купирования острой и хронической боли при ревматических заболеваниях (РЗ) подтверждается серией клинических испытаний. Так, имеются данные о его использовании при послеоперационном обезболивании. При остром ревматическом воспалении околосуставных мягких тканей – энтезитах, бурситах и тендинитах он демонстрирует хороший терапевтический эффект, сопоставимый или более выраженный, чем действие высоких доз «традиционных» НПВП – диклофенака и напроксена. В частности, W. Wober et al. провели исследование, в ходе которого 122 пациента с субакромиальным бурситом и тендинитом в течение 14 дней принимали нимесулид 200 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут. При этом «хороший» или «отличный» ответ на лечение несколько чаще отмечался у лиц, принимавших нимесулид, – 82,3%, в сравнении с 78,0% в группе диклофенака. Субъективная оценка переносимости использованных лекарств демонстрировала еще более выраженное преимущество нимесулида: 96,8% больных оценили его переносимость как «хорошую» или «отличную», в то время как аналогичную оценку диклофенаку дали лишь 72,9% [14].
Нимесулид эффективно действует при острой боли в нижней части спины (БНЧС). По данным клинического испытания, проведенного финскими учеными, нимесулид в дозе 100 мг 2 р./сут превосходил ибупрофен в дозе 600 мг 3 р./сут как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению функции позвоночника. К 10-му дню терапии использование нимесулида обеспечило улучшение функциональной активности более чем в 2 раза. Это делает нимесулид (Найз) весьма привлекательным для лечения болевого синдрома при болезни Бехтерева.
Одним из наиболее ценных для клинической практики достоинств нимесулида является хорошая переносимость со стороны ЖКТ. Ведь именно развитие патологии пищеварительной системы, которая относится к числу класс-специфических осложнений НПВП, является одним из главных параметров, определяющих соотношение риска и пользы для этого класса обезболивающих средств.
Риск осложнений со стороны печени при использовании нимесулида (Найз) не выше, чем у «традиционных» НПВП. Анализ имеющихся литературных данных и клинических исследований показывает, что негативная динамика лабораторных биохимических показателей, свидетельствующая о развитии патологии печени, отмечается при применении нимесулида с такой же частотой, как и на фоне приема других НПВП. При анализе сообщений о гепатотоксических реакциях оказалось, что общее число сообщений при использовании диклофенака составило 990, ибупрофена – 590, а нимесулида – лишь 152. Самое главное, что угрожающая жизни патология – печеночная недостаточность была зафиксирована ВОЗ у 21 больного, получавшего диклофенак, и у 32 больных, получавших ибупрофен. На фоне приема нимесулида это осложнение было отмечено лишь в 4 случаях. Становится понятно, что осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают крайне редко, а их абсолютное число в сравнении с другими популярными НПВП очень невелико.
В 2013 г. отсутствие особой гепатотоксичности нимесулида было подтверждено еще одним популяционным исследованием. S. Gulmez et al. изучили причины развития острой печеночной недостаточности у 9479 человек, вошедших в список нуждавшихся в экстренной трансплантации печени (Евросоюз, 2005–2007 гг.). НПВП стали этиологическим фактором потенциально этого фатального осложнения в 40 случаях, парацетамол – в 192. Относительный риск (ОР) острой печеночной недостаточности для различных препаратов разный. По результатам исследования нимесулид был менее опасен, чем парацетамол и ибупрофен, и фактически равен таким препаратам, как диклофенак и кетопрофен. В России не было описано ни одного случая тяжелых гепатотоксических реакций [7].
Важным фактором, способствующим популярности нимесулида среди других препаратов этой лекарственной группы, является низкая стоимость, делающая его доступным для подавляющего большинства жителей нашей страны. Ведь основные потребители НПВП – пациенты, страдающие хроническими заболеваниями суставов и позвоночника, люди пожилого возраста с низким доходом.
Помимо стандартных форм для перорального приема также представлен препарат для локального применения – Найз гель, содержащий 1% действующего вещества. Локальные формы НПВП являются полезным и безопасным средством, которое может быть использовано для вспомогательной терапии как при нанесении на кожу, так и в виде фонофореза с мазью на болезненную зону [13].
Глюкокортикостероиды (ГКС)
Для лечения АС не рекомендуется системное применение ГКС. Но эти препараты являются эффективными в качестве локальной терапии периферического артрита при рецидивирующем синовите. Эффективность ГК при лечении АС не вызывает сомнений, но они отличаются меньшей эффективностью в лечении энтезита (по-видимому, из-за меньшей концентрации действующего вещества в аваскулярной зоне энтезисов). В этих случаях высокоэффективны локальные инъекции ГКС в зону энтезисов.
Миорелаксанты
Известно, что болевой синдром в позвоночнике сопровождается мышечным спазмом, наличие которого в свою очередь усугубляет болевой синдром и спазм. Установлено, что одновременное применение НПВП и миорелаксантов уменьшает боль в спине, а также способствует сохранению подвижности позвоночника [7].
Базисные противовоспалительные препараты (БПВП)
Синтетические БПВП: сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид не рекомендуются при лечении аксиальных форм АС в связи с неэффективностью. Но при периферическом артрите данная группа препаратов применяется с положительным эффектом, который рекомендуется оценивать не ранее чем через 3 мес. Сульфасалазин принимается в суточной дозе 2–3 г. Применение метотрексата в зависимости от эффективности, токсичности может быть в дозе от 10 до 15–20 мг в неделю и обязательно должно сопровождаться приемом фолиевой кислоты, исключая день приема метотрексата. При непереносимости метотрексата больному может быть назначен препарат арава. Последний принимается по 20 мг/сут после 3-дневного приема индукционной дозы по 100 мг/сут 3 дня.
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)
За последнее время достигнут значительный прогресс в лечении заболеваний суставов и позвоночника благодаря применению ГИБП. Высокая эффективность данной группы препаратов подтверждена многочисленными исследованиями и долголетним использованием в лечебной практике. При АС эти препараты обеспечивают отчетливое уменьшение боли и воспаления в позвоночнике, суставах и энтезисах. К разрешенным к использованию для лечения АС относятся инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пегол. Принципиального различия в эффективности этих препаратов в отношении влияния на основные симптомы (боль, скованность, энтезиты, периферические артриты) не установлено. Лечение ГИБП надо начинать в случае отсутствия эффекта при лечении как НПВП, так и НПВП в сочетании с БПВП (сульфасалазин в максимальной дозе 3 г/сут) в течение 3 мес. Влияние ингибиторов ФНО-a на увеит (в отличие от воздействия на позвоночник и периферические артриты) мало изучено. Группой сотрудников НИИР им. В.А. Насоновой (А.А. Годзенко, А.Г. Бочкова, Ш.Ф. Эрдес и др.) проведено исследование влияния ингибиторов ФНО-a: инфликсимаба, адалимумаба и этанерцепта на частоту атак увеита у больных с АС. В результате исследования установлено, что ингибиторы ФНО-a эффективно воздействуют на увеит у больных с АС. Три исследованных препарата (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт) достоверно уменьшили частоту обострения увеита в сравнении со стандартной противовоспалительной терапией. Критериями оценки ответа на лечение являются глобальная оценка самочувствия пациента по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ), боль в позвоночнике по ВАШ, функциональная оценка пациента (ВАSFI), оценка воспаления по вопроснику BASDAI [1, 10].
Хирургическое лечение
В случаях вовлечения в процесс тазобедренных суставов с развитием коксита и последующими функциональными нарушениями у больных может быть проведено эндопротезирование тазобедренного сустава. Операция на позвоночнике (корректирующая остеотомия) может проводиться при необходимости.
Несмотря на значительный прогресс в лечении АС в последнее время, остается много нерешенных проблем: мониторинг больных, иммуногенность ГИБП и их влияние на эффективность и безопасность терапии и т. д. Это оставляет тактику ведения и лечения больных АС в центре внимания ученых и врачей.