Что лучше топирамат или ламотриджин
Современные принципы противоэпилептической терапии взрослых
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов.
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов. Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов. Для этого применяют современные противоэпилептические препараты (ПЭП). При этом цель не может быть достигнута любой ценой. В настоящее время существует концепция, что лечение эпилепсии это больше чем просто контроль над приступами, хотя свобода от приступов очень важна. Таким образом, речь идет об изменении стратегии лечения: от количественной к качественной помощи больным эпилепсией. Проведение всесторонней реабилитации (медикаментозной и немедикаментозной) позволяет людям с эпилепсией вести полноценную, неограниченную, продуктивную жизнь при отсутствии приступов и побочных действий ПЭП.
Достижение полного прекращения эпилептических приступов у больных эпилепсией является не только клинически, но прогностически значимым. Полное отсутствие приступов у больного позволяет предотвратить различные медицинские и социальные последствия, такие как физические повреждения (травма и т.д.), психические нарушения (депрессия, тревога и т.д.), социальные последствия (отчуждение в обществе, дискриминация и др.), и в перспективе, при учете различных факторов после достижения медикаментозной ремиссии, добиться полного прекращения приема препаратов.
Современное назначение противоэпилептических препаратов основано на учете многих факторов, в первую очередь определении эпилептического синдрома, типа приступов, а также возраста, пола, сопутствующей патологии, социального статуса и «пожелания» самого больного. Для идентификации эпилептического синдрома, во время постановки диагноза, врачи должны основываться на ряде факторов: типе приступа, электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (во время приступа и без него), этиологии, изменении на магнитно-резонансной томограмме (МРТ), ответе на лечение ПЭП, учитывать наследственность и анамнестические данные, историю настоящего заболевания.
В течение последних двух десятилетий основной стратегией лечения эпилепсии стало использование только одного ПЭП, т.е. монотерапия (Baulac M., 2003). Клинические данные показали, что монотерапия эпилепсии сопровождается лучшей переносимостью, меньшим числом нежелательных побочных явлений, более низкой токсичностью, а также меньшим риском тератогенности. Кроме того, монотерапия позволяет избежать использования сложных режимов дозирования, добиться более высокой комплайентности пациентов, а также снизить стоимость лечения, по сравнению с политерапией. Более того, в некоторых исследованиях было показано, что политерапия по сравнению с монотерапией не предоставляет никаких преимуществ в плане контроля над развитием эпилептических приступов и уменьшения числа побочных эффектов (Schmidt D., 1995, Baulac M., 2003, Kanner A., 2005). Одним из ранних примеров является исследование, проведенное в 1983 г. у пациентов специальных лечебных учреждений с интеллектуальными расстройствами, которых перевели с политерапии на режим монотерапии. Исследование показало, что эпилептические приступы не возникали у 78% пациентов, многие пациенты стали более внимательны (Bennett H., 1983).
Первичное назначение ПЭП больным эпилепсией в режиме монотерапии позволяет добиться медикаментозной ремиссии в 50% случаев. Включение альтернативной монотерапии, при неэффективности первичной, обеспечивает отсутствие приступов у 10% пациентов.
Использование монотерапии при эпилепсии обосновано: при первично диагностированном заболевании, при неэффективности проводимой политерапии, в ситуации до конца не использованных возможностей монотерапии и если при проведении политерапии эпилептические приступы отсутствуют.
Стартовое лечение эпилепсии всегда должно проводиться в форме монотерапии препаратами, зарегистрированными для использования в данном режиме. В России для лечения эпилепсии в режиме монотерапии зарегистрированы и могут быть использованы как «старые», так и «новые» противоэпилептические препараты. К «старым» зарегистрированным препаратам относят традиционно используемые — барбитураты, карбамазепины (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, этосуксимид (Суксилеп), препараты вальпроевой кислоты и ее производных (Депакин, Конвулекс), к «новым» — ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра). Для сравнения: в США одобренными для лечения эпилепсии противоэпилептическими препаратами Управлением по контролю за продуктами и препаратами (FDA) для начальной монотерапии большинства видов эпилептических приступов являются как препараты «старого» поколения (фенитоин, карбамазепин и вальпроат натрия), так и более новые препараты: топирамат и окскарбазепин. Ламотриджин одобрен для перехода к монотерапии. Также в рандомизированных исследованиях было показано использование ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетама (Кеппра) в качестве начальной терапии эпилепсии (Faught E., 2007).
Существуют данные о преимуществах новых ПЭП по сравнению с традиционными, что выражается в хорошей эффективности в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения, а также отсутствием необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препаратов в крови (Ochoa J. G., Riche W., 2002).
Проведенные различные исследования, основанные на доказательной медицине и базирующиеся на данных литературных обзоров, дают различные рекомендации о том, какие препараты должны назначаться пациентам в зависимости от формы эпилепсии (French J., 2004, NICE, 2006, Glauser T., 2006). Так, рекомендации Американской академии неврологии (ААН) и Американского общества эпилепсии (АОЭ) указывают на обоснованность использования как «старых», так и «новых» препаратов для монотерапии при впервые диагностированной эпилепсии. Главное, что выбор ПЭП должен зависеть от индивидуальных характеристик пациента. При эпилептических приступах, имеющих характер парциальных/смешанных судорог, из новых препаратов могут быть использованы: ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра), при впервые диагностированных абсансных приступах может быть использован ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан).
Для лечения взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией ААН и АОЭ рекомендуют применение окскарбазепина (Трилептал) и топирамата (Топамакс) в качестве монотерапии и габапентина (Нейронтин), ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан), тиагабина, топирамата (Топамакс), окскарбазепина (Трилептала), леветирацетама (Кеппра) или зонисамида в качестве дополнительной терапии (French J., 2004). Топирамат (Топамакс) рекомендуется для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых, а также, как и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), для лечения приступов падения (дроп-атак) при синдроме Леннокса–Гасто (French J., 2004). В нашей стране такие препараты, как тиагабин, зонисамид, на сегодняшний день не зарегистрированы и официально применяться не могут, при этом зарегистрирован в качестве дополнительной терапии прегабалин (Лирика) у взрослых с парциальными приступами.
Рекомендации по применению новых ПЭП, опубликованные в Великобритании Национальным институтом (NICE), основаны на изучении результатов рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и систематических обзоров, в которых новые ПЭП сравниваются между собой, с более «старыми» препаратами и с плацебо (NICE, 2006). В целом эти рекомендации более консервативны, чем рекомендации ААН. Рекомендации NICE указывают на обоснованность применения новых ПЭП в следующих случаях: использование более старого препарата не будет иметь преимуществ, применение более старого препарата противопоказано из-за возможных взаимодействий с другими агентами, имеется предшествовавший отрицательный опыт использования этих препаратов или указания на их плохую переносимость, лечение женщины детородного возраста (Beghi E., 2001, NICE, 2006).
Рекомендации Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) основываются на структурированном обзоре литературы, в котором качество доказательств клинического исследования использовалось для определения уровня рекомендаций. Эти рекомендации сконцентрированы на эффективности препаратов для лечения впервые выявленной или ранее не леченной эпилепсии (Glauser T., 2006). Для лечения взрослых пациентов с генерализованными тонико-клоническими судорогами ни один из ПЭП не характеризуется наивысшим уровнем доказательности, однако наиболее эффективными препаратами для проведения монотерапии в указанных ситуациях, согласно данным РКИ, являются карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, фенитоин, топирамат (Топамакс) и вальпроаты (Депакин, Конвулекс). Для лечения взрослых пациентов с впервые выявленными парциальными приступами считается установленным, что для начальной монотерапии эффективны карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) и фенитоин, тогда как вальпроат считается вероятно эффективным, а габапентин (Нейронтин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, топирамат (Топамакс) представляются менее эффективными. Рекомендации по лечению пожилых пациентов с парциальными приступами включают карбамазепин, габапентин (Нейронтин) и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — все эти препараты характеризуются наивысшим уровнем доказательности эффективности (Glauser T., 2006).
Во взрослой популяции существует две категории больных, требующих особого внимания: это пожилые пациенты и женщины.
Эпилепсия и единичные эпилептические приступы широко распространены у пациентов пожилого возраста. Причиной приступов являются заболевания головного мозга сосудистого или другого генеза, приводящего к появлению очаговой симптоматики. Частота возникновения эпилепсии после 60 лет, по данным исследования, составляет 25% от всех вновь выявляемых случаев заболевания в этой возрастной группе. С учетом наличия различной соматической и/или иной патологии монотерапия у пожилых пациентов является предпочтительной для лечения эпилепсии (Hauser W., 1992, Pohlmann-Eden B., 2005). Лечение пожилых пациентов с эпилепсией представляет собой отдельную задачу (Faught E., 1999). Повреждения, обусловленные судорогами, у этих пациентов могут быть более тяжелыми, а продолжительность постприступного состояния — большей. Несмотря на то, что влияние судорог на работоспособность у лиц пожилого возраста меньше, все же лишение работы вследствие приступов тяжело переносится данной категорией пациентов. Фармакокинетические характеристики противоэпилептических препаратов также претерпевают изменения у пожилых пациентов. Это касается связывания с белками, распределения препарата и его выведения, что может привести к уменьшению клиренса препарата, а также повышению чувствительности рецепторов, все это увеличивает риск дозозависимых побочных эффектов (Bourdet S., 2001). Возможно, самым важным является то, что пожилые пациенты принимают большое число лекарственных препаратов, что значительно увеличивает риск возникновения фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий. Так, карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, вальпроаты (Депакин, Конвулекс), барбитураты взаимодействуют с часто принимаемыми в пожилом возрасте препаратами — варфарином, дигоксином, нейролептикими, антацидами и антибиотиками, в меньшей степени взаимодействуют топирамат (Топамакс) и окскарбазепин (Трилептал), и практически не оказывают влияния ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетам (Кеппра) (Pohlmann-Eden B., 2005).
Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с наименьшей возможной дозы препарата и увеличивать ее постепенно, при этом не имеет значения, какой препарат был выбран для проведения терапии (Pohlmann-Eden B., 2005). Для минимизирования рисков развития побочных и токсических действий препаратов рекомендуется начинать проведение терапии с половинной дозы, рекомендуемой для взрослых пациентов, увеличивать дозу до половины или двух третей от оптимальной дозы, а также замедлять время наращивания дозы препарата.
Важным является также не допустить ухудшения течения существующих проблем вследствие ограниченных возможностей выбора препаратов. Так, фенитоин не стоит назначать пациентам с нарушением координации, вальпроаты (Депакин, Конвулекс) могут усугубить течение эссенциального тремора, нарушение сердечной проводимости может возникнуть при применении карбамазепина (Тегретол, Финлепсин), седативные препараты не рекомендуется использовать у пациентов с сонливостью или деменцией (French J., 2004, Sheth R., 2004). Леветирацетам (Кеппра) при эффективности, отсутствии лекарственных взаимодействий и хорошей переносимости может вызывать поведенческие расстройства и сонливость. Ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — эффективен, с некоторым межлекарственным взаимодействием, может вызвать аллергические реакции и бессонницу. Окскарбазепин (Трилептал) — эффективен, характеризуется меньшим лекарственным взаимодействием, чем карбамазепин, может спровоцировать гипонатриемию и головокружение. Топирамат (Топамакс) — эффективен и хорошо переносится, особенно в низких дозах, может утяжелить когнитивные нарушения, снизить вес (Pohlmann-Eden B., 2005). У пожилых пациентов дополнительным фактором риска является возможность индукции печеночных ферментов, что, в свою очередь, увеличивает риск лекарственных взаимодействий.
Другой группой, требующей особого внимания, являются пациенты женского пола. Особенность и функционирование женской репродуктивной системы оказывают влияние на течение эпилепсии и применение противоэпилептических препаратов. В течение различных периодов жизни женщин с эпилепсией происходят различные гормональные, физиологические и другие изменения, которые требуют особого внимания к лечению заболевания у данного контингента больных, особенно в детородном возрасте (O’Brien M., 2005, Tettenborn B., 2006, Thomas S., 2006).
Эпилептические приступы, а также препараты, применяемые для их купирования, влияют на зачатие, а после зачатия на здоровье матери и плода, на состояние женщин с эпилепсией в постменопаузе. В связи с этим проблемы, связанные с терапией женщин, являются важными и актуальными. В первую очередь, это контрацепция, наступление беременности, применение ПЭП во время беременности, тератогенность и многие другие вопросы, которые в целом определяют понятие женской эпилепсии.
Противоэпилептические препараты, впрочем, как и непосредственно заболевание — эпилепсия, могут влиять на вероятность зачатия и возникновение беременности, увеличивать риск синдрома поликистоза яичников (СПКЯ) и нарушения фармакокинетики пероральных контрацептивов (ПК). К признакам и симптомам СПКЯ относятся увеличение или структурные аномалии яичников, олигоменорея, аменорея, бесплодие вследствие хронической ановуляции, повышенный уровень андрогенов в плазме крови и центральное ожирение. Более того, женщины с эпилепсией подвержены большему риску развития множественных кист яичников, чем женщины общей популяции. Несмотря на то, что сведения о взаимосвязи применения ПЭП и развития СПКЯ противоречивы, некоторые исследования указывают, что определенные ПЭП могут повышать риск развития этого заболевания. В основном внимание исследователей было сосредоточено на вальпроатах (Депакин, Конвулекс), хотя достоверной причинной связи с этим препаратом выявлено не было. Несмотря на это, некоторые исследователи предлагают контролировать продолжительность менструального периода и уровень андрогенов в плазме крови у женщин с эпилепсией при проведении лечения вальпроатами (Isojarvi J., 2005).
При применении ПЭП у женщин с эпилепсией, получающих пероральные контрацептивы, возможно возникновение нежелательной или незапланированной беременности. Относительный риск неудачи контрацепции у женщин, принимающих одновременно ПК и ПЭП, индуцирующие фермент CYP450, по некоторым оценкам, в 25 раз выше, чем у женщин без эпилепсии, которые принимают только ПК. Основной механизм неудачи контрацепции связывается с повышением активности печеночных ферментов (CYP450), что приводит к ускоренному метаболизму эстрогенов до неактивных веществ, что сопровождается снижением концентрации эстрогенов в плазме крови, возникновением овуляции и наступлением беременности. ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, могут также приводить к увеличению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что будет сопровождаться снижением уровня свободных биологически активных прогестерона и эстрогена и наступлением незапланированной беременности (Crawford P., 2002, Zupanc M., 2006).
Как правило, большинство ПК не влияют на эффективность ПЭП. В то же время ПК, как известно, значимо снижают уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме крови и повышают риск эпилептических приступов при лечении этим препаратом (Sabers A., 2001). Поэтому в случае приема ПК необходима коррекция дозы ламотриджина. Для подтверждения создания терапевтической концентрации этого препарата важным представляется проведение лекарственного мониторинга.
Период беременности является очень важным в жизни женщины, и поэтому минимизировать факторы, которые могут вызвать ее прерывание, достаточно сложная задача, требующая грамотного и всеобъемлющего подхода. На развитие эмбриона и плода могут повлиять как неконтролируемые эпилептические приступы, так и ПЭП (Tettenborn B., 2006). Следовательно, целью лечения эпилепсии во время беременности должно являться обеспечение эффективного контроля над развитием эпилептических приступов и минимализация нежелательных эффектов ПЭП, которые, как известно, являются тератогенами. Повторные эпилептические приступы во время беременности связаны с рисками как для матери, так и для плода, и часто могут быть связаны с ненадлежащим приемом ПЭП. Польза от надлежащей терапии ПЭП, как правило, превышает риск, связанный с проведением такой терапии, поскольку неадекватная терапия эпилепсии во время беременности сопровождается развитием повторных эпилептических приступов. Применение монотерапии ПЭП, в отличие от политерапии, связано с более низким риском тератогенности.
Влияние наступления беременности на развитие эпилептических приступов у различных пациенток различно, однако у довольно большой части женщин (от 17% до 37%) частота развития судорог повышается (Pennell P., 2003, Study Group, 2006). Причинами этого явления могут являться гормональные изменения, снижение плазменных концентраций ПЭП вследствие фармакокинетических изменений, связанных с наступлением беременности, а также низкая комплайентность терапии (Sabers A., 2001, Tettenborn B., 2006). У беременных женщин с увеличившейся частотой эпилептических приступов часто регистрируются субтерапевтические концентрации ПЭП в плазме. Кроме того, у некоторых пациенток с тошнотой или рвотой беременных может наблюдаться нарушение всасывания принимаемых ПЭП (Tettenborn B., 2006). Фармакокинетические изменения, вызванные беременностью, обусловлены возрастанием объема распределения, более высокой почечной элиминацией препарата, измененной активностью печеночных ферментов, а также уменьшенным уровнем белка в плазме крови (Pennell P., 2003, O’Brien M., 2005). В связи с этим необходимо регулярно мониторировать уровнь ПЭП в плазме крови на каждом триместре беременности и непосредственно после. Наибольшее внимание следует уделить пациенткам, принимающим ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), клиренс которого существенно увеличивается в течение беременности, что может привести к возрастанию частоты развития эпилептических приступов (Tran T., 2002, de Haan G.-J., 2004). Напротив, непосредственно после родов уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме снова возрастает. Это указывает на то, что уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме следует контролировать перед зачатием, во время беременности и после родов, при этом для предотвращения развития эпилептических приступов и токсичности препарата необходима коррекция режима дозирования. Эти положения применимы также и ко всем другим ПЭП.
Данные за то, что судороги во время беременности являются фактором тератогенности, противоречивы; в то же время сомнения насчет того, что ПЭП увеличивают риск тератогенности, незначительны (Perucca E., 2005). Это влияние ПЭП четко установлено для традиционных препаратов; для более современных препаратов риск тератогенности такой же или несколько ниже, хотя данные для этих новых препаратов ограничены и недостаточны для того, чтобы сделать определенное заключение.
Следует помнить, что врач, лечащий беременную с эпилепсией, должен взвешивать пользу от применения ПЭП с риском для здоровья плода.
Независимо от возраста и пола у всех пациентов могут возникать побочные эффекты от принимаемых препаратов.
Все применяемые ПЭП могут приводить к нарушению функции ЦНС, в том числе к нарушению когнитивной способности (A., 2003). По данным различных авторов, более 60% пациентов указывают на наличие субъективных жалоб на побочные эффекты лекарственных препаратов. Чаще всего указываются расстройства со стороны ЦНС (усталость, головокружение) и когнитивные расстройства (например, проблемы с памятью, трудности в концентрации внимания) (Carpay J., 2005).
Эти побочные эффекты могут оставаться незаметными для врача, при этом пациенты, получающие ПЭП, обеспокоены их наличием, несмотря на полный контроль над эпилептическими приступами.
Кроме обычных дозозависимых побочных эффектов в отношении ЦНС, ПЭП могут иметь имеющие клиническое значение метаболические эффекты. Длительное использование ПЭП может привести к изменению метаболизма костной ткани, что приводит к уменьшению плотности кости и увеличению риска переломов. Прием вальпроатов (Депакин, Конвулекс), карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), габапентина (Нейронтин) и прегабалина (Лирика) может быть связан с увеличением массы тела, достаточным для увеличения долговременного риска для здоровья (Sheth R., 2004). Прием карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), фенобарбитала и фенитоина связан с повышением общего холестерина в сыворотке, а также уровня триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности, хотя клиническая значимость этого явления пока неизвестна (Nikolaos T., 2004).
Побочные эффекты ПЭП возрастают при использовании политерапии. Монотерапия приводит к развитию контроля над эпилептическими приступами у большинства пациентов, но иногда оказывается неудачной вследствие недостаточной эффективности, наличия дозозависимых побочных эффектов или идиосинкразических побочных эффектов. У пациентов, при лечении которых монотерапия двумя или тремя различными препаратами была неэффективной, может быть необходим политерапевтический режим терапии (Deckers C., 2002). Для пациентов, у которых не удается достичь контроля над развитием эпилептических приступов с помощью политерапии, более эффективный контроль может быть достигнут путем увеличения дозы одного из препаратов, наиболее эффективного режима терапии с постепенной отменой других препаратов. Зачастую адекватная доза одного препарата более эффективна и лучше переносима, чем неадекватные дозы двух или трех препаратов.
Пациенты, у которых удается достичь контроля над развитием приступов с помощью комбинированной терапии, также являются кандидатами для перехода к монотерапии. Однако в этом случае необходим индивидуальный подход. Последний препарат, включенный в схему терапии (его назначение по времени было связано с установлением полного контроля), может являться препаратом выбора для проведения монотерапии. Это особенно актуально, если предшествовавшие препараты или настоящая комбинация препаратов сопровождались побочными эффектами. С другой стороны, если у пациента достигнута медикаментозная ремиссия и он хорошо переносит политерапевтический режим, то продолжение этого режима также является оправданным выбором лечения. Несмотря на то, что переход от политерапии к монотерапии является обычной клинической практикой, пациенты могут совершать такой переход с некоторым нежеланием из-за боязни возобновления приступов. Выбор терапии всегда должен совершаться с согласия пациента (Faught E., 2007).
При проведении лечения эпилепсии в режиме политерапии время от времени следует повторно оценивать возможность перехода к монотерапии. Как бы то ни было, вполне возможно, что единственная причина проводить именно монотерапию — отсутствие фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий (Baulac M., 2003).
Современное лечение эпилепсии является сложной задачей, требующей от врача многих знаний и умений, чтобы подобрать терапию, соответствующую и максимально подходящую каждому конкретному пациенту, с более низкой стоимостью, более простыми режимами дозирования, менее токсичных и развитых лекарственных взаимодействий. Для большинства пациентов переносимость и максимальный контроль над приступами являются наилучшими критериями оценки препаратов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
С. Г. Бурд, доктор медицинских наук, доцент, О. Л. Бадалян, доктор медицинских наук, доцент А. С. Чуканова, Г. Г. Авакян
Е. В. Крикова, РГМУ, Москва
Что лучше топирамат или ламотриджин
Последние годы в мировой эпилептологии ознаменовались внедрением в практическую медицину целого ряда новых антиэпилептических препаратов (АЭП). Синтез новых АЭП стимулируется достаточно высоким процентом резистентных эпилепсий (20–30 %), значительной частототой политерапии этого заболевания (30–40 %) и, конечно, желанием создать АЭП, характеризующийся наилучшим соотношением эффективность/переносимость, широким спектром активности, простотой применения, отсутствием фармакокинетических взаимодействий и быстрым титрованием.
Российская эпилептология все шире взаимодействует с международной, участвует во многих проектах по изучению клинической эффективности вновь разработанных АЭП. Постоянно сокращается временной период от появления нового АЭП до внедрения его в России. Так, из разработанных за последнее время препаратов, к числу которых относятся ламотриджин (ЛТД, Ламиктал), фелбамат (ФБМ, Талокса), топирамат (ТПМ, Топамакс), габапентин (ГБП, Нейронтин), тиагабин (ТГБ, Габитрил), вигабатрин (ВГБ, Сабрил), окскарбазепин (ОКБЗ, Трилептал), зонисамид (ЗНС, Зонегран), леветирацетам (ЛТЦ, Кеппра), три (ЛТД, ТПМ и ЛТЦ) уже широко используются в России. Зарегистрирован Фармакологическим комитетом, но отсутствует в широкой продаже ВГБ, готовится к регистрации ОКБЗ. Клинический опыт применения ЛТД в России насчитывает уже более 10 лет, ТПМ – 3 года, ЛТЦ – около года. Основное внимание в данной статье сфокусировано на их клинической эффективности. В качестве первоисточников проанализированы результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований за рубежом и открытых постмаркетинговых в России.
Клиническая эффективность препаратов последнего поколения изучается по сходному дизайну. На первом этапе препарат обычно используют при парциальной лекарственно-резистентной эпилепсии в дополнение к проводимой противоэпилептической терапии (в среднем – 2 препаратами). В последующем изучают эффективность в качестве монотерапии и в параллельных подгруппах с применением общепринятых и новых АЭП при впервые выявленной эпилепсии, оптимизируют суточные дозировки и кратность применения. Мета-анализ позволяет стандартизировать эффективность новых АЭП с учетом единого подхода [35].
Как правило, спектр побочных эффектов АЭП включает симптомы со стороны нервной системы (сонливость, утомляемость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор), системные и соматические проявления (кожные высыпания, тошнота, рвота, изменение показателей белой крови и ферментных систем печени). Некоторые из них являются дозозависимыми: выраженность этих реакций пропорциональна суточной дозе АЭП с учетом дизайна и выборки проанализированных исследований [27]. Другую группу побочных эффектов составляют специфические проявления, присущие только определенному АЭП (например, ограничение полей зрения при применении ВГБ).
Несмотря на то что препарат применяется в Европе с 1991 г., а с 1994 г. используется в США, в России ЛТД стал первым представителем последней генерации АЭП. Он успешно прошел клиническое испытание (с 1994 г.) и в 1997 г. был лицензирован к широкому применению. К настоящему времени во всем мире накоплен опыт использования ЛТД у нескольких миллионов больных эпилепсией [29]. Первые публикации о препарате в России относятся к 1994 г. [1].
У ламотриджина широкий спектр действия. Основной противоэпилептический механизм реализуется через Na+-зависимые мембранные каналы и, возможно, также опосредуется Ca++-зависимыми каналами [17]. Препарат обладает линейной фармакокинетикой и существенно не влияет на концентрацию одновременно назначаемых АЭП. Однако использование ЛТД с энзим-индуцирующими препаратами сокращает период его полувыведения приблизительно в 2 раза, а назначение с препаратами вальпроевой кислоты (ВК) требует уменьшения дозы ЛТД в 2 раза из-за замедления его метаболизма. В исследовании Brodie M.J. и Yuen A.W. (1997) сочетанное назначение ЛТД и ВК позволило достичь максимального эффекта, и в настоящее время такая комбинация является общепризнанной [19]. Также имеется ряд публикаций об отсутствии влияния ЛТД на профиль женских половых гормонов, что обосновывает его применение у женщин [31].
Применение ЛТД в качестве дополнительного АЭП при резистентных формах парциальной эпилепсии в суточных дозах 300 и 500 мг снижало общую частоту припадков на 36 % и на 50 % урежало все виды пароксизмов у 34 % больных [30]. При этом суточная дозировка 500 мг оказалась более эффективной. Применение комбинированной терапии с введением ЛТД в дозе 50–200 мг/сут в схему лечения больных труднокурабельной эпилепсией (проанализировано 93 случая) позволило достичь ремиссии припадков у 17,2 % пациентов, у 48,4 % больных число припадков снизилось на 50 %, у 34,4 % – эффект был менее выражен [9].
Применение ЛТД в 26 случаях генерализованной, фармакорезистентной эпилепсии в суточной дозе 75 мг в сочетании с ВК и в дозе 150 мг в комбинации с энзим-индуцирующими препаратами позволило добиться снижения частоты генерализованных тонико-клонических припадков более чем на 50 % в половине наблюдений и абсансов в – 33 % [5].
Сравнение ЛТД (100–300 мг/сут) и КБЗ (300–1400 мг/сут) в качестве монотерапии при впервые диагностируемой эпилепсии на протяжении 2 лет выявило практически идентичную эффективность препаратов по показателям редукции общего числа припадков (39 и 38 %), парциальных (35 и 37 %) и генерализованных их форм (47 и 47 %) [180]. Препарат оказался достаточно эффективным в виде монотерапии у 357 больных, при этом были зарегистрированы побочные проявления в виде головной боли (22 %), астении (16 %), кожной сыпи (11 %), тошноты (10 %), головокружения (8 %) и сонливости (8 %) [18, 37]. В отечественном исследовании отмечается высокая эффективность ЛТД при использовании как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими АЭП [6]. При этом наряду с противоэпилептическим авторы наблюдали выраженный нормотимический эффект ЛТД.
Среди нежелательных побочных явлений при применении ЛТД самым грозным является осложнение со стороны кожи и слизистых оболочек – макуло-папулезные высыпания, возникающие обычно в первые 6 недель лечения и требующие немедленной отмены препарата. Для профиликтики данной реакции идиосинкразии рекомендуют строго следовать режиму титрования и не форсировать увеличение дозы, а также не использовать препарат в случаях предшествующего дерматологического заболевания. Не показан ЛТД и при тяжелой миоклонической эпилепсии в связи с возможным ухудшением общего состояния пациента.
Полученные данные свидетельствуют о том, что ЛТД эффективен при парциальных и генерализованных эпилепсиях в качестве дополнительного средства и при использовании в виде монотерапии. Препарат не влияет на гормональный фон женских половых гормонов. Очень важным свойством ЛТД является его нормотимическое действие.
Препарат введен в клиническую практику в начале 1990-х гг. и уже в 2001 г. был лицензирован к применению в России. К настоящему времени ТПМ во всем мире получали свыше 3 млн пациентов.
ТПМ обладает несколькими механизмами действия (блокада вольтаж-зависимых Na+-каналов, умеренная блокада Са++-каналов, ГАМК-потенцирование, антагонизм к каинатному подтипу глютаматного рецептора, блокада карбоангидразы – намного слабее, чем при применении ацетазоламида) и широким спектром антиэпилептической активности. Применение ТПМ в клинике характеризуется благоприятным фармакокинетическим профилем, включая быструю абсорбцию, длительный период влияния и минимальное взаимодействие с другими АЭП.
ТПМ применяли в качестве дополнительного АЭП в случаях парциальной резистентной эпилепсии у 743 пациентов в 6 исследованиях в суточной дозе от 200 до 1000 мг. Эффективность препараты в сравнении с плацебо по показателю медианы понижения частоты припадков в месяц составила для простых парциальных припадков 57 % (25 % в группе плацебо), сложных парциальных – 43 % (2 % – плацебо) и вторично генерализованных – 58 % (3 % – плацебо) [36]. Препарат был также эффективен в качестве дополнительного АЭП в терапии фармакорезистентных генерализованных тонико-клонических припадков без фокального начала у пациентов в возрасте 3–59 лет [16]. Полный контроль припадков при использовании ТПМ в дозах до 400 мг/сут достигался в 13 % случаев, снижение частоты более чем в два раза – в 56 %.
Использование ТПМ в комплексной терапии фармакорезистентной эпилепсии у взрослых (25 наблюдений) позволило добиться медикаментозной ремиссии на период до 3 месяцев у 11,4 % больных, 50 %-ное урежение припадков было достигнуто в 40 % случаев [5]. В другой сходной выборке (25 наблюдений) эффект при введении в схему лечения ТПМ был получен в 60–80 % случаев [3]. В исследовании К.Ю. Мухина и соавт. (2003) урежение приступов более чем на 50 % отмечалось при применении ТПМ у 46,5 % пациентов. При идиопатической генерализованной эпилепсии эффект был достигнут в 82 % случаев, полная ремиссия – в 45 %; при парциальной эпилепсии удалось добиться ремиссии и 50 %-ного урежения приступов у 67 % больных [8].
Монотерапию ТПМ изучали в 3 плацебо-контролируемых исследованиях, в 2 из которых анализировали впервые выявленные случаи заболевания. Назначение ТПМ в качестве монотерапии при парциальной эпилепсии (100 и 1000 мг/сут) показало его высокую эффективность и хорошую переносимость в максимальной дозе – у 23 % больных была достигнута медикаментозная ремиссия [38]. В данном исследовании все пациенты ранее получали традиционную терапию одним либо несколькими АЭП.
В качестве инициальной терапии ТПМ применяли у 252 пациентов в 2 группах сравнения (50 и 500 мг/сут). При массе тела пациента менее 50 кг применяли дозы 25 и 200 мг/сут. Ремиссии припадков при приеме препарата в дозе 500 (200) мг/сут удалось добиться в 54 % случаев против 39 % – при приеме ТПМ в дозе 50 (25) мг/сут (р = 0,02) [22].
Сравнение суточных дозировок 50 и 400 мг ТПМ (234 и 236 наблюдений в каждой группе) по показателю времени до возникновения первого припадка на фоне терапии показало достоверно лучшие результаты в группе больных, принимавших большую дозу препарата, как на протяжении плацебо-контролируемого периода, так и через 6 месяцев и 1 год [11].
Эффективность монотерапии ТПМ исследовали также в параллельных группах у больных с впервые выявленной эпилепсией: применяли ТПМ по 100 и 200 мг/сут, КБЗ по 600 мг/сут и ВК по 1250 мг/сут. Шестимесячная ремиссия была достигнута у 49 % больных, получавших ТПМ в дозе 100 мг/сут. Во всех остальных группах была отмечена сходная частота такой ремиссии – 44 % [34]. Сообщая о близкой эффективности 100 и 200 мг/сут ТПМ, авторы отмечают лучшую переносимость дозировки 100 мг/сут.
Приведенные исследования свидетельтвует о высокой эффективности ТПМ в качестве монотерапии начиная с дозировки 50–100 мг/сут. Это подтверждают и отечественные авторы [4], однако применяемые ими суммарные дозы были существенно ниже (50–200 мг/сут) по сравнению с зарубежными публикациями (400–500 мг/сут). Подчеркивая хорошую переносимость ТПМ, исследователи обращают внимание на лучший его эффект при вторично генерализованных припадках и меньший – в отношении сложных парциальных приступов. В другом российском исследовании авторы отметили терапевтический эффект ТПМ в 84,4 % случаев, причем наиболее эффективной монотерапия ТПМ была при лобной локализации эпилептического очага [2, 7].
Спектр побочных явлений при использовании ТПМ включает сонливость, головокружение, атаксию, ухудшение зрения, заторможенность, речевые нарушения, ухудшение памяти, парестезии, анорексию, которые отмечаются преимущественно при применении препарата в суточных дозировках 600–1000 мг в составе комплексной терапии. Монотерапия характеризуется меньшей частотой побочных явлений. Специфические побочные реакции проявляются дозозависимым понижением массы тела, нефролитиазом и парестезией. Снижение веса наблюдается преимущественно у лиц с избыточной массой тела за счет уменьшения объема подкожно-жирового слоя. Снижение массы тела пропорционально длительности применения препарата. Механизм этого явления связан предположительно с блокадой карбоангидразы, анорексией и изменением энергетических потребностей организма [12]. Для предотвращения нефролитиаза необходимо учытывать исходную почечную патологию, больные должны получать обильное питье и избегать сочетанного применения ТПМ с блокатором карбоангидразы ацетазоламидом (Диакарб). Снижение когнитивных функций, как правило, наблюдаются в период быстрого титрования дозы и может проявляться снижением концентрации внимания и ухудшением памяти. У подавляющего большинства больных данные симптомы не являются поводом к отмене терапии и проходят в процессе лечения [40].
Таким образом, ТПМ является высокоэффективным АЭП в терапии широкого спектра припадков (как парциальных, так и генерализованных тонико-клонических) как при использовании в качестве дополнительного препарата, так и в виде монотерапии. Благоприятная фармакокинетика и хорошая переносимость ТПМ при сопоставимой с ВК и КБЗ эффективности свидетельствуют о хороших перспективах его использования.
В эксперименте убедительно доказано наличие у ТПМ нейропротективных свойств, подтверждение которых в клинике требует дальнейших исследований.
Препарат является одним из последних синтезированных и внедренных в клиническую практику АЭП: в США ЛТЦ лицензирован в США с 1999 г., в России – с 2003 г. Несмотря на столь малый срок применения, число публикаций по препарату растет лавинообразно.
Леветирацетам представляет собой новый АЭП с уникальными свойствами: хорошо растворяется воде и, следовательно, быстро и полностью абсорбируется после перорального применения; имеет линейную фармакокинетику. Препарат не метаболизируется в печени, поэтому лишен аутоиндукции и не влияет на обмен других лекарств, чему также способствует слабое связывание с белками крови [28]. Уникальность ЛТЦ состоит в том, что он не влияет на традиционные мишени для “старых” и “новых” АЭП, не меняет электрофизиологические характеристики неизмененных нейронов in vitro и in vivo, однако подавляет эпилептические реакции патологически измененных (эпилептически перекодированных) нейронов in vitro/vivo. Таким образом, ЛТЦ, являясь высокоселективным АЭП, подавляет только эпилептические разряды [24]. Точные механизмы действия ЛТЦ пока не известны – предполагается, что препарат оказывает противоэпилептический эффект посредством влияния на ионные каналы (Са++, К+), возбуждающие и тормозные нейротрансмиттерные системы; постулируется отличный от других АЭП механизм [17]. Описаны специфические церебральные рецепторы к ЛТЦ [32].
Высокая эффективность препарата в наибольшей степени доказана у больных резистентной парциальной эпилепсией, у которых он применялся в качестве дополнительного АЭП. Накапливаются сведения об эффективности ЛТЦ при генерализованных припадках, а также при использовании в качестве монотерапии (как при впервые выявленном заболевании, так и при замене АЭП) [13, 21].
Эффективность ЛТЦ проанализирована на основании трех (1 американского и 2 европейских) двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, включавших 904 больных резистентной эпилепсией в возрасте от 14 до 70 лет (в среднем – 37 лет) с частотой припадков 2–4 в неделю при длительности наблюдения 12–14 недель. Суточные дозы ЛТЦ составляли 1000, 2000 и 3000 мг. Во всех группах был получен достоверный эффект по сравнению с плацебо [33]. Снижение частоты припадков более чем на 50 % было достигнуто в 20,8–37,1, 35,2 и 39,4–39,6 % случаев при применении препарата в дозах 1000, 2000 и 3000 мг/сут соответственно. На высокую эффективность ЛТД в качестве дополнительного АЭП при резистентной парциальной эпилепсии указывают и другие авторы [20, 39].
При всех дозировках (1000–3000 мг/сут) ЛТЦ хорошо переносился. Снижение дозы либо отмена препарата в связи с побочными явлениями потребовалось у 15 % больных, принимавших ЛТЦ, и у 11,6 % – в группе плацебо. Преимущественно отмечались сонливость, головокружение, тошнота, инсомния, невротизация, астения, головная боль, атаксия, но их частота не отличалась достоверно от таковой в группе плацебо [23]. При длительном приеме ЛТЦ (до 8 лет) в качестве дополнительного АЭП также не выявлись признаки интоксикации и серьезные отклонения лабораторных показателей [25].
Мы располагаем собственным опытом применения ЛТЦ (1000–3000 мг/сут) в качестве дополнительного средства при парциальной лекарственно-резистентной эпилепсии у 14 пациентов в возрасте старше 18 лет за период наблюдения более 3 месяцев. В 13 случаях частота припадков снизилась на 50 %, и только в одном наблюдении – менее чем на 25 %. Ни в одном наблюдении препарат не был отменен из-за побочных явлений. Двое больных до назначения ЛТЦ прошли предоперационное обследование у нейрохирурга с перспективой последующего хирургического лечения. После назначения препарата у одного из них частота припадков снизилась более чем на 50 %, у другого – более чем на 75 %. Полной ремиссии припадков удалось добиться в случае симптоматической височной эпилепсии с грубыми структурными изменениями после герпетического энцефалита. Более чем в половине случаев после добавления в схему лечения ЛТЦ было отмечено улучшение в эмоционально-волевой сфере: улучшилось настроение, больные стали более инициативными, существенно повысилась работоспособность.
Препарат оказался высокоэффективным в качестве дополнительного средства при генерализованной резистентной эпилепсии у 25 взрослых пациентов. В 68 % случаев было достигнуто улучшение, из них в 16 % – полная ремиссия заболевания [26].
Хотя ЛТЦ пока не лицензирован в качестве монотерапии, к настоящему времени опубликован ряд исследований, свидетельствующих о его высокой эффективности как препарата выбора, клинически и статистически подтвержденной при сравнении с применявшимися ранее АЭП [13]. Первоначально ЛТЦ использовали в качестве дополнительного АЭП при парциальной резистентной эпилепсии (505 пациентов). Впоследствии, по достижении медикаментозной ремиссии, 49 больных продолжали получать ЛТЦ как монотерапию на протяжении от 3 месяцев до 5,5 лет, припадки при этом отсутствовали. В другом исследовании ЛТЦ применяли у 13 больных с впервые диагностированной фокальной эпилепсией. В 46 % случаев была достигнута ремиссия, в 38 % – частота приступов снизилась более чем на 50 %. У 2 пациентов препарат был отменен в ранние сроки титрования дозы из-за развития раздражительности [10]. В тех случаях, когда потребовалась отмена ЛТЦ, у больных еще до назначения препарата были отмечены психические нарушения. В плацебо-контролируемых исследованииях частота поведенческих расстройств, депрессий и психозов при приеме ЛТЦ достоверно не повышалась [15].
Препарат позволял добиться ремиссии припадков на период свыше 9 месяце и при первично генерализованной эпилепсии (абсансы, миоклонические и генерализованные тонико-клонические приступы и их сочетание), резистентной к лечению (одним или несколькими АЭП). Во всех 3 наблюдениях ремиссия была достигнута при монотерапии ЛТЦ в суточной дозе 625–1500 мг [21].
Уникальность механизмов действия ЛТЦ, благоприятная фармакокинетика, высокая эффективность и хорошая переносимость препарата, а также широкий спектр активности выводят его в разряд высокоперспективных АЭП. Препарат эффективен как в качестве дополнительного средства, так и при монотерапии.
Таким образом, расширение спектра АПЭ существенно увеличивает возможности медикаментозной терапии эпилепсии, в т. ч. ее труднокурабельных форм. Все имеющиеся в российской аптечной сети АЭП последнего поколения (ЛТД ТПМ и ЛТЦ) оказались эффективными как в комбинации с другими АЭП, так и в качестве средств монотерапии. Различная химическая структура, множественные синергичные механизмы действия, линейная фармакокинетика, простота применения, отсутствие необходимости исследования концентрации препарата в крови, высокая эффективность и хорошая переносимость “новых” АЭП способствует тому, что их все шире внедряют в практическую эпилептологию. Следует отметить, что ни один из перечисленных АЭП не является “золотым стандартом” в терапии эпилептических припадков, однако знание их положительных и отрицательных качеств позволяет врачу оптимимизировать противоэпилептическую терапию и избежать дискредитации этих препаратов в результате их неправильного применения. Основные положительные и нежелательные свойства ЛТД, ТПМ и ЛТЦ отражены в таблице. Дальнейшие исследования позволят уточнить место каждого АЭП новой генерации в терапии эпилепсии.