Что лучше зидена или динамико
Зидена – новый препарат для лечения эректильной дисфункции
В настоящее время на мировом рынке присутствуют три препарата данной группы, одобренные FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, США) и EMEA (Европейское агентство по лекарственным средствам) – силденафил (Виагра®), тадалафил (Сиалис®) и варденафил (Левитра®). Эффективность и безопасность препаратов подтверждена многочисленными доклиническими и клиническими исследованиями.
С момента появления на рынке США первого ингибитора ФДЭ-5 – силденафила (Виагра®) прошло уже 10 лет, за годы постмаркетингового опыта препарат помог более 20 млн мужчин. Действие препарата проявляется через 60 мин. после приема. В клинических исследованиях, изучавших зависимость лечебного эффекта от дозы препарата, в ходе 24-недельной терапии улучшение эрекции было зарегистрировано у 56%, 77% и 84% мужчин, принимавших 25 мг, 50 мг и 100 мг силденафила, соответственно, по сравнению с 25% пациентов, принимавших плацебо.
В последней редакции Руководства Европейской урологической ассоциации по ведению больных ЭД описаны два других ингибитора ФДЭ-5, появившиеся на рынке спустя 5 лет после появления Виагры®: тадалафил (Сиалис®) и варденафил (Левитра®). В клинических исследованиях, изучавших зависимость лечебного эффекта от дозы препарата, в ходе 12-недельной терапии улучшение эрекции было отмечено у 67% и 81% мужчин, принимавших, соответственно, 10 мг и 20 мг тадалафила (Сиалис®), по сравнению с 35% мужчин в контрольной группе, получавших плацебо. Высокая эффективность тадалафила подтверждена в постмаркетинговых наблюдениях. В ряде исследований также показана эффективность препарата в трудно поддающихся лечению подгруппах пациентов.
В клинических исследованиях эффективности варденафила (Левитра®) в ходе 12 недель лечения улучшение эрекции отмечено у 66%, 76% и 80% мужчин, принимавших 5 мг, 10 мг и 20 мг варденафила, соответственно, в сравнении с 30% в группе плацебо. Эффективность варденафила также подтверждена в постмаркетинговых исследованиях, в том числе в трудно поддающихся лечению подгруппах пациентов с ЭД.
Помимо подтверждения эффективности лекарственных препаратов, в ходе клинических исследований особое внимание уделяется безопасности проводимой терапии.
Удобство применения ингибиторов ФДЭ-5 (перорально, по необходимости – перед планируемым половым актом) обуславливает высокую вероятность ошибок при выборе режима дозирования. Примерами подобных ошибок могут служить попытки увеличения дозы для улучшения результатов, комбинация с несовместимыми ЛС, а также прием препаратов мужчинами, не страдающими ЭД (19).
Помимо правильного приема ЛС, важной составляющей безопасности терапии является контроль нежелательных явлений (НЯ), возникающих в ходе лечения. Существует ряд НЯ, присущих всем ингибиторам ФДЭ-5 и обусловленных основным механизмом действия препаратов – вазодилатацией. К таким явлениям относятся: головная боль, приливы крови к лицу, головокружение, заложенность носа, диспепсические явления. Для силденафила также характерны нарушения зрения (в частности, нарушение цветовосприятия), наблюдающиеся у 3% пациентов, тогда как характерной особенностью тадалафила является сравнительно более высокая частота возникновения болей в спине и миалгий (у 3-6% пациентов). В большинстве случаев наблюдающиеся НЯ выражены незначительно, не требуют лечения и проходят самостоятельно; частота прекращения терапии в связи с возникновением НЯ не отличается от таковой при приеме плацебо (6).
Влияние ингибиторов ФДЭ-5 на сердечно-сосудистую систему
Принимая во внимание тот факт, что исходно ингибиторы ФДЭ-5 разрабатывались для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), наблюдение за воздействием препаратов на ССС должно проводиться постоянно. Клинические исследования и постмаркетинговые наблюдения применения ингибиторов ФДЭ-5 не показали увеличения частоты возникновения инфаркта миокарда на фоне проводившейся терапии. При назначении ингибиторов ФДЭ-5 пациентам со стабильной стенокардией не отмечалось ни изменения времени тренировки, ни изменения продолжительности ишемии во время выполнения физических упражнений (6).
Прием ингибиторов ФДЭ-5 строго противопоказан пациентам, принимающим нитраты, в связи с повышенной вероятностью возникновения гипотензии. Длительность взаимодействия между органическими нитратами и ингибиторами ФДЭ-5 зависит от времени приема препаратов. В случае возникновения приступа стенокардии после приема ингибитора ФДЭ-5 для купирования приступа вместо нитратов следует принять ЛС другой фармгруппы; нитраты можно принимать лишь через соответствующее время (через 24 ч. для силденафила и варденафила и через 48 ч. для тадалафила). Прием антигипертензивных препаратов других фармгрупп не влияет на профиль безопасности ингибиторов ФДЭ-5.
В ходе терапии ингибиторами ФДЭ-5 следует также учитывать потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений при сексуальной активности в следующих случаях: в течение 3 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), в течение 6 месяцев после перенесенного инсульта, при нестабильной стенокардии или стенокардии, возникающей во время полового акта, при развившейся в течение последних 6 месяцев сердечной недостаточности II ФК по NYHA (New York Heart Association – Нью-йоркская Ассоциация Сердца), неконтролируемых нарушениях сердечного ритма, артериальной гипотензии (АД 170/100 мм рт. ст), гипотонией (АД
Что лучше зидена или динамико
А.А. Камалов (1, 2), Л.Г. Спивак (3), Д.А. Охоботов (1, 2)
1 Медицинский научно-образовательный центр МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва; 2 Кафедра урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины МГУ, Москва; 3 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва
Введение
Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для сексуальной активности. По разным оценкам, распространенность ЭД составляет от 16,2–20,7 до 31% [4, 5], при этом риск ее развития увеличивается с возрастом: чем старше пациент, тем больше шансов выявить у него тяжелую степень нарушений из-за наличия хронических васкулогенных и нейрогенных нарушений, а также возрастных гормональных, психогенных или смешанных причин, в т.ч. индуцированных постоянным приемом лекарственных средств [6]. ЭД негативно влияет на качество жизни, самооценку, взаимоотношения с сексуальным партнером [7, 8], может сопровождаться депрессией, хроническим стрессом, синдромом эмоционального выгорания [9].
Пациенты с ЭД часто требуют назначения терапии ингибиторами фосфодиэстеразы-5 типа (ФДЭ-5) на протяжении длительного времени. Учитывая полиэтиологичную природу ЭД, наличие психосоматического компонента и ряда других аспектов, появление новых препаратов для ее лечения заслуживает особого внимания. Необходимость запивать таблетку водой, проблемы, обусловленные продолжительностью действия и профилем безопасности препаратов, определяют поиск не только новых лекарственных средств для лечения ЭД, но и лекарственных форм, позволяющих маскировать эффект приема препарата, тем самым повышая качество жизни пациентов. На сегодняшний день ингибиторы ФДЭ-5 производятся в виде оральных диспергируемых таблеток, пленок, диспергируемых в полости рта, назальных спреев, дезодорантов и в некоторых других формах. Предполагается, что чем меньше качество интимной жизни пациента зависит от факта приема таблетки, тем выше возможный комплаенс пациента назначенной терапии и, соответственно, результат лечения.
С момента появления на российском рынке препаратов силденафила, т.е. в течение почти 20 лет, накоплен достаточный опыт его использования пациентами с ЭД. Препарат оказывает известный, прогнозируемый и управляемый клинический эффект, а также ряд хорошо изученных побочных эффектов. Клиническая эффективность и безопасность силденафила подтверждены значительным количеством многоцентровых контролируемых клинических исследований [10, 11], причем его эффективность показана в различных возрастных популяциях [12], а также на фоне лечения хронических заболеваний, провоцирующих развитие ЭД, например сахарного диабета [13].
Использование лекарственной формы в виде пленок заслуживает отдельного внимания, т.к. препарат растворяется в полости рта и представляет собой свободное основание силденафила, которое не имеет горького вкуса в отличие от его цитрата – действующего вещества таблетированных форм [14]. В более ранних исследованиях была показана биоэквивалентность препаратов силденафила в виде пленок таблетированной форме. Результаты этих исследований показали их сходную биодоступность [1, 2]. Поскольку фармакодинамическая кривая у таблетированной и оральной диспергируемой форм практически не отличаются, можно предположить, что количество транзитных потерь практически будет у них идентичным, причем для пленок не требуется дополнительного использования жидкости для попадания лекарственного препарата в организм.
Таким образом, Динамико Форвард (силденафил в виде пленок, диспергируемых в полости рта) является альтернативным препаратом по отношению к таблетированным формам силденафила. Динамико Форвард (Тева) зарегистрирован в ряде стран, в т.ч. и в Российской Федерации (РФ), для лечения ЭД, при этом данных в отношении его сравнительной с таблетированными препаратами терапевтической эффективности в российской популяции до настоящего момента получено не было, что и послужило причиной проведения нашего исследования.
Целью данного открытого многоцентрового рандомизированного исследования стала оценка эффективности и безопасности препарата Динамико Форвард в виде пленок, диспергируемых в полости рта, по сравнению с препаратами Виагра и Динамико в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при лечении пациентов с ЭД.
В качестве первичных конечных точек проведена оценка доли пациентов, у которых к концу лечения (12-я неделя) показатель индекса МИЭФ в первом домене составил ≥26 баллов или было отмечено увеличение этого показателя по сравнению с аналогичным показателем на визите скрининга на ≥50%.
Материал и методы
Дизайн исследования
В исследование были включены 120 амбулаторных пациентов мужского пола с ЭД в возрасте от 20 до 70 лет, из которых 114 завершили исследование в соответствии с протоколом. Пациенты были рандомизированы в 3 группы по 40 человек. Пациенты первой группы получали Динамико Форвард (силденафил, пленки, диспергируемые в полости рта, 100 мг, Тева), второй – Виагру (силденафил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, Пфайзер), третьей – Динамико (силденафил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, Тева) в режиме по требованию, 1 раз в сутки, рекомендуемая частота приема – 2–3 раза в неделю на протяжении 12 недель с последующим динамическим наблюдением за остаточными явлениями после приема препаратов в течение 2 недель. Пациентам 1-й группы было рекомендовано помещение препарата на язык до полного растворения с последующим проглатыванием, у пациентов остальных групп таблетированные препараты принимались стандартно. Исследование проведено в 6 клинических центрах РФ.
Для оценки клинической эффективности препаратов использовалось физикальное обследование, осмотр уролога; собирался сексуальный анамнез (в виде заполнения Опросника о качестве сексуальной жизни [ОКСЖ-М] и анкеты МИЭФ). В качестве параметров безопасности терапии оценивались жизненно важные показатели, лабораторные и инструментальные показатели, а также частота и тяжесть нежелательных явлений (НЯ), в т. ч. серьезных (СНЯ).
Сбор данных о пациентах на каждый из визитов
Исследование состояло из 3 этапов: периода скрининга, периода лечения и периода последующего наблюдения. За это время пациенты выполнили 6 визитов, период лечения составил 12 недель, период последующего наблюдения – 14 дней, максимальная продолжительность исследования – 15 недель (рис. 1).
После подписания информированного согласия проведены скрининговые мероприятия и оценка критериев включения, которыми являлись наличие документированного диагноза ЭД, поставленного не менее чем за 3 месяца до скрининга, и оценка в домене «эректильная функция» опросника МИЭФ от 11 до 25 баллов включительно (из 30 возможных) на момент скрининга. В рамках скрининговых мероприятий также проводились физикальный осмотр пациента, осмотр уролога, собирался сексуальный анамнез. После рандомизации пациентам назначалась соответствующая терапия ЭД.
С целью оценки безопасности терапии на визитах осуществлялся общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, а также проводилось ЭКГ-исследование, регистрировалась сопутствующая терапия, оценивалась приверженность лечению, проводился учет исследуемых препаратов. На визитах 3 и 5 пациенты дополнительно заполняли опросники МИЭФ и ОКСЖ-М. Визит 6 проводился для контроля состояния пациентов и оценки безопасности терапии, после чего исследование для пациента считалось завершенным.
Статистика
Уровни статистической значимости различий и доверительные интервалы в исследовании рассчитывались как двусторонние с уровнем значимости 0,025 для доверительных интервалов соотношения терапевтического эффекта и 0,05 для остальных сравнений (если не указано дополнительно).
Этическая экспертиза
Исследование (номер протокола CS-DYN01-13) проведено с соблюдением принципов, заложенных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964 г. с последующими дополнениями), в соответствии с требованиями ГОСТ Р 52379–2005 «Надлежащая клиническая практика», правилами ICH GCP и действующими нормативными требованиями. Исследование было одобрено Советом по этике при Министерстве здравоохранения РФ.
Результаты
Исходные характеристики пациентов в трех группах значимо не различались (табл. 1).
Показатели индекса МИЭФ на момент включения в исследование в группе Виагры составили 17,13±2,88, Динамико – 16,68±2,75 и Динамико Форвард – 16,54±3,26. К моменту окончания исследования частота «положительных» ответов на терапию в исследуемых группах составила 55% (95% доверительный интервал [ДИ] – 39,82–69,30) в группе Виагры, 75% (95% ДИ – 62,30–85,54) в группе Динамико и 70% (95% ДИ – 54,47–82,03) в группе Динамико Форвард без достоверных различий между группами (p>0,05).
При сопоставлении эффективности Динамико Форвард и Виагры статистическая гипотеза «неменьшей эффективности» Динамико Форвард была подтверждена. При сопоставлении эффективности Динамико Форвард и Динамико были достигнуты сходные показатели клинической эффективности, однако вследствие недостаточной выборки пациентов опровергнуть нулевую гипотезу не удалось.
На рис. 2 показана динамика показателей по шкале МИЭФ. Статистически значимое увеличение этого показателя по сравнению со скрининговым было зафиксировано уже на визите 3 и сохранялось на визите 5 во всех группах пациентов. На рис. 3 представлен средний прирост баллов МИЭФ по сравнению с исходными показателями.
Динамика вторичных критериев эффективности также не имела достоверных различий между группами. Статистически значимый рост показателей определялся во всех трех группах на визите 3 (во всех доменах) и сохранялся до конца исследования.
Рост показателей качества сексуальной жизни также фиксировался на визите 3 и сохранялся до окончания исследования во всех трех группах без существенных межгрупповых различий (рис. 4).
Приверженность терапии оценивалась по количеству возвращенных упаковок препарата. Если пациент принимал ≥4 таблеток/пленок препарата, данный показатель расценивался как 100%-ный комплаенс. У одного пациента комплаенс составил 69%, у всех остальных он достиг 100%.
Вне зависимости от приема исследуемого препарата в исследовании было зарегистрировано 30 НЯ у 19 пациентов (табл. 2): 6 на фоне приема Виагры – у 4 пациентов, 9 на фоне приема Динамико – у 7 пациентов и 15 на фоне приема Динамико Форвард – у 8 пациентов. У одного пациента зарегистрировано одно СНЯ. Все случаи НЯ разрешились без последствий.
Желудочно-кишечных нарушений на фоне приема препарата Виагра, НЯ инфекционной природы на фоне приема Динамико и Динамико Форвард, а также гипотензии на фоне приема Динамико Форвард были расценены как непредвиденные. По выраженности все НЯ были отнесены исследователями к легкой степени тяжести и не требовали дополнительной медикаментозной коррекции, за исключением одного пациента в группе Динамико Форвард с ОРВИ средней степени тяжести. У одного пациента с развившейся на фоне приема Динамико Форвард артериальной гипотензией последующие дозировки исследуемого препарата были снижены на 50%, один пациент отозвал свое информированное согласие из-за выраженной заложенности носа, в связи с чем прием препарата был отменен. В остальных случаях доза исследуемых препаратов не менялась. В исследовании было зарегистрировано одно СНЯ – острый пансинусит, развившийся у пациента, принимавшего препарат Виагра. Заболевание потребовало госпитализации в ЛОР-стационар и разрешилось выздоровлением (было отнесено к СНЯ в связи с госпитализацией пациента). Данное СНЯ было расценено как средней тяжести, непредвиденное и не связанное с приемом препарата. Статистически значимых различий в НЯ между группами выявлено не было.
Обсуждение
Настоящее исследование представляет собой одно из первых исследований терапевтической эффективности генерической формы силденафила по сравнению с оригинальным препаратом.
В исследовании была подтверждена гипотеза «неменьшей эффективности» в отношении препаратов Динамико Форвард и Виагры; та же гипотеза по отношению ко второй паре препаратов, Динамико Форвард и Динамико, подтверждена не была. При этом схожие показатели терапевтической эффективности были продемонстрированы во всех группах наблюдения. Причиной того, что в рамках данного исследования нулевая гипотеза в отношении второй пары препаратов не была подтверждена, может быть недостаточная величина выборки пациентов. При анализе данных по окончанию исследования было рассчитано, что для доказательства первичной гипотезы в условиях выбора наиболее консервативной поправки Бонферрони понадобилось бы включение в каждую из групп не менее 74 пациентов.
Дополнительным объяснением является значительная вариабельность показателей первичной конечной точки, зафиксированная в данном исследовании. Практическим объяснением значительной вариабельности количества баллов по шкале МИЭФ может являться различная трактовка вопросов шкалы МИЭФ пациентами и как следствие – значительная вариабельность ответов.
Статистически значимых различий по влиянию на абсолютный показатель индекса МИЭФ в домене 1 между исследуемыми препаратами выявлено не было. Очевидно, что и с практической точки зрения минимальные абсолютные различия в показателях МИЭФ между группами не отражают клинически значимых эффектов.
Результаты этого исследования дополняют данные исследований биоэквивалентности, посвященных сравнению препаратов в таблетированной форме с препаратами в виде диспергируемых в ротовой полости пленок [1, 2]. В недавнем исследовании Е. Dadey было показано, что препараты в виде диспергируемых в ротовой полости пленок обеспечивают сходные показатели концентрации силденафила в плазме по сравнению с таблетированной формой [2].
Таким образом, в настоящее время имеются данные о биоэквивалентности указанных лекарственных форм, а результаты представленного нами исследования демонстрируют их схожую эффективность и безопасность. С учетом преимуществ силденафила в виде пленок (речь идет прежде всего об отсутствии необходимости запивать препарат водой), эти данные позволяют считать их возможной альтернативой таблетированной форме при терапии ряда пациентов с ЭД.
У пациентов всех трех групп установлены сходные, приемлемые показатели переносимости терапии. Количество НЯ в группах статистически значимо не различалось. Также не было выявлено влияния исследуемых препаратов на лабораторные показатели, основные жизненные функции организма и параметры электрокардиограммы. Данные, полученные в ходе исследования, соотносятся с аналогичными показателями переносимости терапии в более ранних работах [1, 2].
В исследовании М. Radicioni et al. было показано, что НЯ регистрировались с одинаковой частотой в группах пациентов, принимавших силденафил-препарат в виде пленок или таблеток [1]. Таким образом, полученные результаты подтверждают взаимозаменяемость исследуемых препаратов как в рамках показателей безопасности и переносимости, так и в отношении эффективности.
Пленки, диспергируемые в полости рта, – Динамико Форвард (Тева, Израиль), обладающие эквивалентными классическим таблеткам силденафила фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, имеют перед ними ряд преимуществ. Их прием менее заметен для партнерши пациента, может быть «замаскирован» в виде приема «пастилки» для полости рта, не требует дополнительного приема жидкости, оказывая сравнимый с таблеткой клинический эффект.
При длительной терапии ингибиторами ФДЭ-5 незаметность приема препарата приобретает для пациента решающее значение. Прием препарата в режиме «по требованию» подразумевает некоторую свободу в выборе лекарственного средства для обеспечения адекватной эректильной функции. Если пациент имеет готовое решение в терапии ЭД, то после 30–40 приемов ингибиторов ФДЭ-5 в максимально удобном для него режиме «по требованию» он, как правило, перестает воспринимать ЭД как значительную проблему, зная, что может с ней успешно справиться.
Таким образом, пленки, диспергируемые в полости рта, – Динамико Форвард (Тева, Израиль) – обладают рядом преимуществ по сравнению с классической таблетированной формой силденафила при сравнимом клиническом эффекте и могут быть рекомендованы пациентам с эректильными расстройствами для приема в течение длительного времени.
Заключение
Применение препаратов Динамико Форвард и Динамико сопоставимо по терапевтической эффективности с препаратом Виагра. Исследование показало неменьшую терапевтическую эффективность препарата Динамико Форвард по сравнению с препаратом Виагра и сходную терапевтическую эффективность по сравнению с препаратом Динамико. Все три препарата продемонстрировали удовлетворительную переносимость и безопасность применения.
Литература
1. Radicioni M., Castiglioni C., Giori A., et al. Bioequivalence study of a new sildenafil 100 mg orodispersible film compared to the conventional film-coated 100 mg tablet administered to healthy male volunteers. Drug Des. Devel. Ther. 2017;11:1183–92.
2. Dadey E. Bioequivalence of 2 Formulations of Sildenafil Oral Soluble Film 100 mg and Sildenafil Citrate (Viagra) 100 mg Oral Tablets in Healthy Male Volunteers. Am. J. Ther. 2017;24:e373–80.
3. Bala R., Pawar P., Khanna S., Arora S. Orally dissolving strips: A new approach to oral drug delivery system. Int. J. Pharm. Investig. 2013;3:67–76.
4. Selvin E., Burnett A.L., Platz, E.A. Prevalence and Risk Factors for Erectile Dysfunction in the US. Am. J. Med. 2007;120:151–57.
5. Laumann E.O., Paik A., Rosen R.C. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA. 1999;281:537–44.
6. Hatzimouratidis K., Amar E., Eardley I., et al.; European Association of Urology. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur. Urol. 2010;58:804–14.
7. Feldman H.A., Goldstein I., Hatzichristou D.G., et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J. Urol. 1994;151:54–61.
8. Ludwig W., Phillips M. Organic Causes of Erectile Dysfunction in Men Under 40. Urol. Int. 2014;92:1–6.
9. Grant P., Jackson G., Baig I., Quin J. Erectile dysfunction in general medicine. Clin. Med. 2013;13:136–40.
10. McMurray J.G., Feldman R.A., Auerbach S.M., et al.; Multicenter Study Group. Long-term safety and effectiveness of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. Ther. Clin. Risk Manag. 2007;3:975–81.
11. Giuliano F., Jackson G., Montorsi F., Martin-Morales A., Raillard P. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. Int. J. Clin. Pract. 2010;64: 240–55.
Применение тадалафила по требованию при эректильной дисфункции у особых категорий пациентов
1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России; Россия, 117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4;
2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119991 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4;
3 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; Россия, 410012 Саратов, ул. Большая Казачья, 112 Контакты: Тарас Валерьевич Шатылко shatylko@sar-urology.ru
Введение
Эректильная дисфункция (ЭД) – один из наиболее частых и широко обсуждаемых видов сексуальной дисфункции у мужчин. Во всем мире 5–20 % мужчин имеют ЭД умеренной или тяжелой степени [1]. Распространенность ЭД постоянно возрастает, и к 2025 г., согласно прогнозам, эти расстройством будут страдать 322 млн мужчин [2]. Несмотря на то что ЭД как таковая не влияет на продолжительность жизни, она существенно ухудшает качество жизни не только самого пациента, но и его партнерши.
В настоящее время существует несколько стратегий лечения ЭД, в которых задействованы неинвазивные и инвазивные методы. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology), 1-я линия терапии включает пероральный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) [3]. С точки зрения химии молекулы ИФДЭ-5 по структуре похожи на циклический гуанозина монофосфат. Поэтому они могут конкурентно связываться с фосфодиэстеразой и подавлять гидролиз гуанозина монофосфата, что облегчает развитие эрекции [4]. В настоящее время предложено большое количество препаратов класса ИФДЭ-5, хотя не все из них на данный момент прошли клинические испытания и одобрены соответствующими регулирующими органами. Так, в России доступны препараты на основе одного из 4 действующих веществ: силденафила, тадалафила, варденафила и уденафила. Их эффективность и безопасность сопоставимы, в структуре нежелательных явлений на фоне приема отмечаются некоторые непринципиальные различия [5–7].
Метаанализ, выполненный L. Chen и соавт. в 2015 г., показал, что силденафил характеризуется наивысшей эффективностью и наибольшей частотой нежелательных явлений, а тадалафил – средней эффективностью и минимальной частотой нежелательных явлений [8]. Тем не менее эти данные требуют пересмотра, так как в метаанализ входили все работы по этим препаратам. B. Gong и соавт. провели более строгий с точки зрения статистики метаанализ с включением только тех исследований, в которых проводилось прямое сравнение силденафила и тадалафила [9]. Оказалось, что их эффективность примерно одинакова, но пациенты и их партнеры предпочитают именно тадалафил из-за удобства приема.
Вероятно, благодаря этим качествам уже в ближайшем будущем именно тадалафил сможет занять нишу основного ИФДЭ-5 для терапии ЭД. Препараты на его основе вышли на рынок в 2003 г.
Тем не менее было бы неправильным считать, что какой-либо один препарат может одинаково хорошо подойти всем пациентам с ЭД, особенно если учесть полиэтиологичность и гетерогенность данного синдрома. Данная статья посвящена вопросам применения тадалафила у особых категорий пациентов с ЭД.
Тадалафил у пациентов с метаболическим синдромом
Существует несколько различных определений метаболического синдрома, но все они включают 4 признака: абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и нарушения углеводного обмена. При отсутствии терапии и коррекции образа жизни нарушение толерантности к глюкозе может перейти в сахарный диабет II типа. Лечение ЭД у пациентов с сахарным диабетом – непростая задача вследствие сочетания васкулогенного и нейрогенного компонентов патогенеза ЭД, а также необходимости учета сопутствующих кардиоваскулярных рисков и взаимодействия назначаемых препаратов с гипогликемическими средствами. Несмотря на это, у больных с сахарным диабетом терапия тадалафилом по требованию оказывалась эффективной. Отметим, что влияние на симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП) у этих пациентов было более выраженным при ежедневном приеме 5 мг тадалафила, хотя рассмотрение этого вопроса не является целью данной статьи. Любопытно, что тадалафил также улучшал эякуляторную функцию у больных с сахарным диабетом [11]. Существуют указания на то, что тадалафил уменьшал соотношение жировой и мышечной ткани и окружность талии у мужчин; предположительно, это происходит вследствие улучшения секреции инсулина, увеличения количества рецепторов к андрогенам и торможения ароматизации тестостерона. Кроме того, с помощью аппарата Endo-Pat2000 подтверждено улучшение эндотелиальной функции [12]. Молекулярно-клеточное исследование E.Maneschi и соавт. продемонстрировало, что тадалафил влиял на дифференциацию преадипоцитов и способствовал формированию здорового их фенотипа, усиливая экспрессию генов, характерных для бурой жировой ткани, улучшая структуру митохондрий и нормализуя чувствительность к инсулину на животных моделях [13].
Кроме того, метаболический синдром может быть ассоциирован с гипогонадизмом. Значительное снижение уровня тестостерона в сыворотке крови способно ослабить либидо, и это оказывается дополнительным патогенетическим фактором в развитии ЭД при метаболическом синдроме. Существует гипотеза, согласно которой регулярный ритм половой жизни позволяет нормализовать уровень эндогенного тестостерона. В исследовании L. Ozcan и соавт. длительное применение тадалафила повышало уровень тестостерона у больных с ЭД и метаболическим синдромом без заместительной гормональной терапии [14]. L. Maresca и соавт. показали, что прием тадалафила и регулярные физические упражнения усиливали эффект друг друга у больных с ЭД и метаболическим синдромом [15].
Тадалафил у пациентов с хроническим простатитом или доброкачественной гиперплазией предстательной железы
В 2007 г. S.J. Grimsley и соавт. предположили, что ИФДЭ-5 могут опосредовать расслабление гладкой мускулатуры протоков предстательной железы, облегчая отток их содержимого, в том числе того, которое исходно попало в ацинусы из-за уретрально-простатического рефлюкса [16]. M. Kurita и соавт. установили, что ИФДЭ-5, в частности тадалафил, ослабляют хроническую тазовую боль [17]. Клинически эти результаты были подтверждены в работе Y. Nishino и соавт., которые обследовали пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), сочетавшейся с синдромом хронической тазовой боли [18]. Тем не менее вышеописанные эффекты от приема тадалафила пока не получили широкого подтверждения и требуют дальнейшего изучения [19]. П.В. Глыбочко и соавт. продемонстрировали, что ИФДЭ-5 усиливают кровоток не только в артериях полового члена, но и в предстательной железе [20]. Это направление считается особенно перспективным, так как хронический простатит может опосредованно вызывать развитие различных сексуальных дисфункций [21].
Мы не будем касаться вопроса о ежедневном приеме тадалафила при СНМП, ассоциированных с ДГПЖ, так как считаем, что этот вопрос заслуживает отдельного всестороннего обсуждения. Тем не менее известно, что некоторые мужчины с аденомой предстательной железы могут получить положительный клинический эффект и от приема ИФДЭ-5 по требованию [22]. В частности, это касается пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ, которым назначают ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид и дутастерид). Это препараты, позволяющие уменьшить объем предстательной железы при длительном приеме и снизить риск развития острой задержки мочеиспускания у пожилых мужчин. Механизм действия этих препаратов заключается в торможении превращения тестостерона в активный метаболит дигидротестостерон. Именно влиянием на метаболизм тестостерона часто объясняют характерные нежелательные явления на фоне приема финастерида и дутастерида – появление персистирующей ЭД, снижение либидо и нарушение эякуляции. В нескольких исследованиях подтверждено, что тадалафил при приеме по требованию в дозе 20 мг эффективен в отношении ЭД у пациентов, принимающих дутастерид [23, 24].
Данные о влиянии на эрекцию другого класса препаратов, активно применяющихся при ДГПЖ, а именно селективных альфа-1а-адреноблокаторов (тамсулозина и силодозина), противоречивы. Существует спорное мнение, что они оказывают слабое положительное влияние на эректильную функцию. Во всяком случае, убедительных данных об отрицательном воздействии тамсулозина и силодозина на эректильную функцию нет. Следовательно, встает вопрос об их совместимости с ИФДЭ-5, поскольку оба класса препаратов в той или иной степени влияют на тонус стенок сосудов. Исследования подтвердили безопасность и хорошую переносимость комбинированной терапии СНМП тамсулозином и тадалафилом, при применении которой не повышался риск ортостатического коллапса [25, 26]. Безопасность и эффективность сочетания тадалафила с силодозином также доказаны [27].
Тадалафил при нейрогенной эректильной дисфункции
Нейрогенная ЭД – наиболее трудно поддающаяся консервативному лечению форма ЭД. Причина в том, что ИФДЭ-5, входящие в 1-ю линию терапии, вызывают расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел в результате накопления циклического гуанозина монофосфата, образовавшегося благодаря действию оксида азота (NO). Если высвобождения оксида азота из нитрергических синапсов парасимпатических нервных волокон не происходит, то ИФДЭ-5 по сути не имеют точки приложения и заведомо неэффективны. Поэтому при грубых вариантах нейрогенной ЭД единственным эффективным методом консервативного лечения остаются интракавернозные инъекции [1]. Тем не менее при хотя бы частичном сохранении иннервации пениса ИФДЭ-5 обладают определенной эффективностью, что можно объяснить их способностью к биохимической амплификации слабого NOсигнала и активацией эндотелиальной NO-синтазы. Так, силденафил, тадалафил и варденафил эффективны у части пациентов с травматическим повреждением спинного мозга [28], применение других ИФДЭ-5 у этой категории больных не изучено.
Очень сложен патогенез ЭД и сопутствующих сексуальных нарушений при рассеянном склерозе [29]. Эффективность тадалафила при рассеянном склерозе продемонстрирована в нескольких исследованиях. G. Lombardi и соавт. сообщили о хороших результатах применения тадалафила по требованию в дозе 10мг умужчин с ЭД и рассеянным склерозом [30]. У 1 пациента на фоне терапии возникла головная боль, у 1 – тахикардия; это ожидаемые побочные эффекты, которые наблюдаются и у лиц без неврологических заболеваний.
Ни одного случая автономной дисрегуляции достоверно зафиксировано не было. В исследовании D. Francomano и соавт. подтверждено влияние тадалафила не только на эрекцию, но и на выраженность СНМП, которые часто встречаются у пациентов с рассеянным склерозом [31]. В этом исследовании также обнаружено изменение соотношения уровней тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови под действием тадалафила.
Может быть эффективным применение ИФДЭ-5 у пациентов с ЭД на фоне болезни Паркинсона. У пациентов с другими патологиями центральной нервной системы применение ИФДЭ-5 ограничено из-за возможного снижения либидо, развития эндокринных нарушений при поражении гипоталамо-гипофизарной области и потенциального влияния препаратов на неврологический статус [32].
Применение тадалафила с целью регуляции репродуктивной функции
Одним из дискуссионных является вопрос о том, насколько оправданно назначение ИФДЭ-5 мужчинам с ЭД, стремящимся зачать ребенка. С одной стороны, эрекция – важнейший компонент копулятивного цикла, и без нее естественное зачатие практически невозможно. С другой стороны, некоторые специалисты высказывают мнение о потенциальной тестикулярной и сперматологической токсичности ИФДЭ-5.
Известно, что неспецифические ингибиторы ФДЭ, такие как кофеин, пентоксифиллин и теофиллин, стимулируют подвижность сперматозоидов in vitro. Более того, пентоксифиллин широко применяется с этой целью в рамках вспомогательных репродуктивных технологий. Влияние этих соединений на фертильность мужчин in vivo не доказано [33].
В исследовании Y. Yang и соавт. оценивалось влияние тадалафила на подвижность сперматозоидов и акросомальную реакцию [34]. Ни in vitro, ни in vivo тадалафил не подавлял подвижность гамет и не повышал частоту преждевременной активации акросомы. Однако в данной работе оценивался только ближайший период после введения тадалафила в среду или после его орального приема, а потому ее результаты не позволяют исключить позднюю кумулятивную токсичность.
Предпринимались попытки доказать положительное влияние ИФДЭ-5 на сперматогенез. Так, в исследовании А. Corvasce и соавт. на фоне 12-недельного приема тадалафила существенно улучшились показатели спермограммы у пациентов с психогенной ЭД [35], в том числе у них увеличился объем эякулята. Данный факт свидетельствует о том, что положительное влияние на параметры спермограммы могло быть вызвано преимущественно нормализацией эякуляции. Как известно, фосфодиэстераза 5-го типа экспрессируется во всех мышечных тканях мужского репродуктивного тракта, а значит, влияние на уровень этого фермента позволяет фармакологически регулировать эякуляторную функцию [33].
Заключение
Эффективность тадалафила зависит от этиологии ЭД, наличия сопутствующих заболеваний и характера проводимой терапии. Тадалафил может применяться у мужчин с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, поскольку показал свою эффективность у этих групп пациентов с ЭД. Тадалафил отлично сочетается с типичными препаратами, применяющимися при ДГПЖ. Тадалафил эффективен в ряде случаев при нейрогенной ЭД, хотя и с некоторыми ограничениями; наиболее перспективно его применение при травме спинного мозга и рассеянном склерозе. Убедительных данных, свидетельствующих об отрицательном влиянии тадалафила на фертильность, не опубликовано, хотя делать вывод о его положительном воздействии на сперматогенез и подвижность сперматозоидов тоже преждевременно.
Несомненно, самым большим потенциалом среди всех существующих на рынке ИФДЭ-5 обладает тадалафил в дозировке 5 мг для ежедневного приема, который сделал возможными пенильную реабилитацию после лечения рака предстательной железы и однокомпонентную терапию ЭД и СНМП. Тем не менее прием тадалафила по требованию допустим и удобен для многих мужчин, страдающих ЭД.
Литература
Статья опубликована в журнале «Андрология и генитальная хирургия» выпуск №4 2018, стр. 15-20