Что такое резистентность к аспирину

Резистентность к аспирину:распространенность, известные и предполагаемые причины, принципы диагностики, клинические подходы
Ю.И. Гринштейн, В.В. Шабалин, И.Ю. Гринштейн, Е.А. Савченко, А.А. Савченко

орошо известна роль аспирина в профилактике инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [1, 2]. Вместе с тем при длительном проспективном наблюдении сосудистые события отмечаются у 10–20% пациентов, получающих аспирин [3]. Многие исследователи полагают, что развитие инсультов, ИМ или других тромботических событий у пациентов, длительно принимающих аспирин, является следствием аспиринорезистентности [4, 5]. Другие определяют аспиринорезистентность как неспособность подавлять агрегацию тромбоцитов вследствие недостаточного ингибирования продукции тромбоксана, выявляемого посредством функциональных тестов [6, 7].

Согласно результатам ряда исследований, аспиринорезистентность варьирует от 5 до 45% случаев [8–11]. Обсуждаются возможные механизмы резистентности к аспирину, среди них обусловленные биодоступностью (низкая приверженность к лечению, неадекватная доза, плохая абсорбция в кишечнике, взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами – НПВП), функциональным состоянием тромбоцитов, единичными нуклеотидными полиморфизмами, взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови и иными причинами (курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка, стресс и пр.) [12].

ИМ или инсульт могут развиться вследствие аспиринорезистентности или неуспешности лечения.

Если, несмотря на лечение аспирином, главной причиной инсульта или ИМ является аспиринорезистентность, то это может привести к тому, что приблизительно 30 млн американцев, получающих профилактическую терапию аспирином [13], будут нуждаться в проведении тестов по оценке влияния препарата на функциональную способность тромбоцитов. Если выявляется резистентность к аспирину, то следует либо увеличить дозу последнего, либо добавить другой антитромбоцитарный агент или произвести смену дезагреганта.

Если причиной является не аспиринорезистентность, т.е. инсульт или ИМ развивается у пациентов на фоне приема аспирина, который в достаточной степени ингибирует агрегацию тромбоцитов, то это свидетельствует о неэффективности аспирина и требует дополнительной терапии.

Лабораторная диагностика резистентности к аспирину

«Золотым стандартом» в оценке влияния аспирина на реактивность тромбоцитов является оптическая аггрегометрия, называемая также световой трансмиссионной аггрегометрией (light transmission aggregometry-LTA) [14, 15]. Этот тест напрямую измеряет степень ингибирования аспирином активности тромбоцитарной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1 [16]. Тест оценивает ответную реакцию обогащенной тромбоцитами плазмы на добавление агониста тромбоцитов. Если происходит агрегация тромбоцитов, степень прохождения света возрастает. Увеличение прохождения световых лучей при аггрегометрии у лиц, получающих аспирин, свидетельствует о сохраняющейся тромбоцитарной активности, т.е. об аспиринорезистентности. Данный метод исследования продолжителен по времени и не может быть осуществлен у постели больного.

В настоящее время доступны к использованию и одобрены FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) два кассетных теста (cartridge-based platelet function tests), которые позволяют определить агрегацию тромбоцитов в течение нескольких минут у постели больного. Анализатор функции тромбоцитов (PFA-100; Dade-Behring, Deerfield, III) моделирует тромбоцитарный гемостаз in vitro [16–18]. Определяется время до прекращения кровотока («время закрытия») через капилляр, вызванное образованием тромбоцитарной пробки. В качестве стимуляторов используются коллаген с АДФ или адреналин. Аспиринорезистентность определяется как нормальное время закрытия.

В клинике применяется также анализатор PRFA-ASA (Accumetrics, San Diego, Calif) – дополнительный кассетный тест для быстрой оценки функции тромбоцитов, который может быть выполнен также у постели больного [4]. При этом цельная кровь подвергается воздействию покрытых фибриногеном гранул и тромбоцитарных агонистов. Если происходит агрегация, то увеличение прохождения света в анализаторе указывает на отсутствие действия аспирина на тромбоциты и свидетельствует об аспиринорезистентности.

В дополнение к этим функциональным тестам аспиринорезистентность может быть определена как неспособность аспирина подавлять продукцию тромбоксана. Она выявляется посредством измерения уровня тромбоксана В₂ в сыворотке крови [7, 19] или путем измерения уровня 11-дегидротромбоксана В₂ в моче, который является маркером продукции тромбоксана in vivo [6, 19, 20]. Достоинства и недостатки лабораторных методов диагностики резистентности к дезагрегантам представлены в табл. 1.

Таблица 1. Методы исследования резистентности к дезагрегантам [11]

Зависит ли частота выявления резистентности к аспирину от метода лабораторной диагностики?

В нескольких исследованиях сообщается о приемлемой корреляции между тремя наиболее часто используемыми функциональными тромбоцитарными тестами [20, 22]. Тем не менее Topol и соавт. [14] делают вывод о слабой корреляции между PFA-100 и оптической агрегацией в определении аспиринорезистентности так же, как и Patrono и соавт. [23]. Steinbuhl [13] и Wang [24] полагают, что ответ тромбоцитов на воздействие аспирина является скорее непрерывным дозозависимым, чем бинарным. Это обстоятельство поднимает вопрос о том, какой процентный ответ на аспирин следует признать значимым.

Распространенность аспиринорезистентности, определяемая посредством указанных трех тестов, широко варьирует (табл. 2 : при использовании анализатора функции тромбоцитов PFA-100 – от 9,5 до 35% [17, 25–27], анализатора функции тромбоцитов RPFA-ASA – от 7 до 27% [4, 26, 28–30], а с использованием “золотого стандарта”, оптической аггрегометрии (LTA), существенно ниже – от 0,4 до 9% [16, 29, 31, 32]. При этом следует обратить внимание на факт применения высокой суточной дозы аспирина, равной 325 мг, у пациентов с низкой лабораторной резистентностью к аспирину, определенной оптической аггрегометрией.

Таблица 2. Распространенность аспиринорезистентности

В зависимости от используемого теста среди американцев, длительно принимающих аспирин, число аспиринорезистентных может варьировать от 120 тыс. до 10,5 млн.

Зависит ли резистентность к аспирину от дозы препарата?

Имеются доказательства, что на распространенность аспиринорезистентности оказывает влияние доза аспирина. Как видно из табл. 1, при использовании теста PFA-100 распространенность аспиринорезистентности варьирует от 29 до 34% на фоне доз аспирина от 161 мг/сут и меньше [17, 27, 28]. Вместе с тем, по данным Gum и соавт. [25], при использовании дозы аспирина 325 мг/сут частота аспиринорезистентности составила 9,5%.

Тот же явный дозозависимый эффект отмечен при применении теста RPFA-ASA. В 4 исследованиях, в которых аспирин применяли в дозе 80–325 мг, распространенность аспиринорезистентности составила от 19 до 27% [4, 26, 30]. В то же самое время Malinin и соавт. (аспирин 325 мг/сут) сообщают о 7% частоте аспиринорезистентности [29].

В исследованиях, основанных на применении оптической аггрегометрии, наибольшая распространенность (9%) отмечена на фоне суточных доз аспирина от 81 до 325 мг [31]. В исследовании Schwartz и соавт. [31] у 191 пациента с ИБС аспирин был отменен на 7 дней, а затем проведен тест на аспиринорезистентность через 2 ч после разжевывания 325 мг аспирина под контролем медицинского персонала. Только 1 (0,5%) пациент из 190 оказался резистентным к аспирину, и он признался в приеме НПВП за 12 ч до назначения аспирина. В двух других исследованиях с использованием световой аггрегометрии распространенность аспиринорезистентности составила менее 1% на фоне суточной дозы аспирина 325 мг [16, 29].

По данным Lee и соавт. [30] (RPFA-ASA, 468 пациентов со стабильной ИБС), частота резистентности составила 30% среди 384 пациентов, принимающих 80–100 мг аспирина, 15% среди 72 пациентов, принимающих 150 мг аспирина, и 0% – среди 12 пациентов, принимающих аспирин в дозе 300 мг. Hart и соавт. [19] обнаружили, что степень подавления продукции тромбоксана возрастает по мере увеличения дозы аспирина.

В недавнем обзоре [33] указано, что дозы аспирина менее 160 мг/сут уступают по способности предупреждать развитие ИМ и инсультов дозам 160 мг и более.

Возможно, аспиринорезистентность и неспособность аспирина предупредить ИМ или инсульт у некоторых пациентов имеют одну и ту же причину: неадекватную дозу аспирина. Требуются дополнительные исследования по этому вопросу.

Отсутствие приверженности
к лечению и резистентность к аспирину

В исследовании Schwartz и соавт. [31] у 17 (9%) из 190 пациентов, принимающих аспирин в дозе 81–325 мг/сут, выявлена аспиринорезистентность посредством оптической аггрегометрии. При повторном расспросе 10 из 17 пациентов признали, что они не принимали аспирин. При повторном тестировании после приема большой дозы аспирина (325 мг) ни у одного из 17 пациентов не выявлено аспиринорезистентности. Tantry и соавт. [16] обследовали 203 пациента, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству, которым был назначен аспирин 325 мг/сут. При аггрегометрии у 7 (3,4%) из 203 пациентов выявлена аспиринорезистентность. При дополнительном расспросе все 7 пациентов признались в недостаточной приверженности к лечению. При повторном проведении теста в условиях стационара, когда этим пациентам был назначен аспирин в дозе 325 мг, ни у одного из них аспиринорезистентность не подтвердилась. Cotter и соавт. [34] измеряли уровень продукции тромбоксана В₂ у 73 больных с острым ИМ. Не было обнаружено подавления продукции тромбоксана у 21 (29%) пациента. При их расспросе 12 пациентов признались в том, что не принимали предписанный аспирин.

Таким образом, в этих 3 исследованиях [16, 31, 34] у 45 пациентов обнаружена аспиринорезистентность; при повторном расспросе 29 (64%) из 45 признали тот факт, что не принимали предписанный аспирин. У 24 из этих пациентов было проведено повторное тестирование после приема 325 мг аспирина – ни один не оказался резистентным к аспирину.

Согласно результатам данных исследований, очевидно, что недостаточная приверженность к лечению аспирином может быть одной из причин аспиринорезистентности. В связи с этим Bhatt и соавт. [35] предложили измерять уровень салицилата в крови для подтверждения комплайенса больных.

Другие причины резистентности к аспирину

В нескольких исследованиях сообщается о большей распространенности аспиринорезистентности среди женщин [4, 30] и с увеличением возраста [17, 30]. Имеются данные об увеличении частоты резистентности к аспирину у пациентов с острым коронарным синдромом [24], хронической сердечной недостаточностью [24], почечной недостаточностью [25], анемией [30]. Противоречивы данные в отношении инсулинзависимого сахарного диабета [25], курения [17], взаимодействия с НПВП [24] и нарушения абсорбции кишечно-растворимых форм аспирина [24]. В дополнение к перечисленному, предполагается влияние на аспиринорезистентность широкого спектра генетических факторов [5, 24, 36]. Многие из названных причин резистентности к аспирину являются весьма существенными и требуют проведения дальнейших научных исследований. Необходимо уточнение частоты генетически детерминированной резистентности к аспирину, особенно у пациентов с факторами риска коронарной и цереброваскулярной болезни.

Клинические исходы и резистентность к аспирину

Имеются данные нескольких проспективных исследований по изучению клинических исходов среди пациентов, у которых лабораторными методами обнаружена аспиринорезистентность.

Grotemeyer и соавт. [37] в 1993 г. были в числе первых, сообщивших о взаимосвязи аспиринорезистентности, по данным функциональных лабораторных тестов, и неблагоприятных сосудистых событий. Они изучали реактивность тромбоцитов у 90 пациентов, перенесших инсульт. Больным был назначен аспирин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 24 мес. За период наблюдения крупные сосудистые события (инсульт/ИМ/сосудистая смерть) зарегистрированы у 4,4% среди аспирин-респондеров и у 40% среди пациентов, не ответивших на терапию аспирином (p

На сегодняшний день для диагностики резистентности к аспирину наиболее часто используется оптическая аггрегатометрия. Этот метод позволяет определить неспособность аспирина ингибировать агрегацию тромбоцитов посредством подавления продукции тромбоксана А₂. Наряду с этим для оценки влияния аспирина на реактивность тромбоцитов предложено несколько новых тестов с использованием анализаторов быстрой оценки функции тромбоцитов (PFA-100 и PRFA-ASA).

К сожалению, распространенность аспиринорезистентности широко варьирует от 0,4–5% [16, 24] до 34–45% [24, 27], в зависимости от используемой лабораторной методики. Взаимосвязь результатов, полученных с помощью оптической аггрегатометрии, и этих тестов требует уточнения.

Имеется некоторое количество непрямых доказательств в пользу дозозависимого характера аспиринорезистентности. Если этот факт будет подтвержден адекватно спланированными исследованиями, то путь к преодолению аспиринорезистентности у части пациентов окажется очевидным.

Одной из банальных причин резистентности к аспирину может быть отсутствие приверженности к лечению. В случаях когда прием аспирина осуществляется под наблюдением медицинского персонала или родственников, распространенность аспиринорезистентности уменьшается. Требуется проведение исследований, в которых комплайенс пациентов был бы документирован измерением уровня салицилатов [39].

Вместе с тем существуют и другие серьезные причины резистентности к аспирину. Среди них важное значение придается единичным нуклеотидным полиморфизмам, а также плохой абсорбции аспирина в кишечнике, взаимодействию аспирина с НПВП. Многое зависит от функционального состояния тромбоцитов, взаимодействия тромбоцитов с другими клетками крови и иными причинами: курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка, стресс [12]. Все это требует дополнительного подтверждения.

Клиническая значимость аспиринорезистентности остается чрезвычайно важной проблемой, хотя и недостаточно изученной. В нескольких исследованиях имеются убедительные данные в пользу того, что аспиринорезистентность, выявленная на основании лабораторных тестов, приводит к увеличению риска ИМ и инсультов. Однако этих исследований пока недостаточно, а в некоторых из них выводы основаны лишь на малом числе больных.

Принимая во внимание широкую распространенность кардиоваскулярных заболеваний и доказанную эффективность аспирина в предупреждении сосудистых исходов у значительной части пациентов, проведение дополнительных исследований для выявления истинной частоты и причинных факторов аспиринорезистентности является жизненно необходимым.

1. Antithrombotic Trialists’Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. – 2002; 324: 71–86.

2. Patrono C, Coller B, Dalen JE et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects // Chest. – 2001; 119: 39S–63S.

3. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: position paper of the working group on aspirin resistance // J Thromb Hemostasis. – 2005; 3: 1309–11.

4. Chen W, Lee P, Ng W et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment // J Am Coll Cardiol. – 2004; 43: 1122–6.

5. Michelson AD. Platelet function testing in cardiovascular diseases // Circulation. – 2004; 110: 489–93.

6. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events // Circulation. – 2002; 105: 1650–5.

7. Maree AO, Curtin RJ, Dooley M et al. Platelet response to low-dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. – 2005; 47: 1258–63.

8. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. – 2003; 41: 961–5.

9. Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT et al. Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery // Circulation. – 2001; 103: 363–8.

10. Chen W-H, Lee PY, Ng W et al. Prevalence, profile, and predictors of aspirin resistance measured by the Ultegra rapid platelet function assay-ASA in patients with coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. – 2005; 45: 382A.

11. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. Eur Heart J 2006; 27: 647–54.

12. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. // J Thromb Haemost – 2005; 3: 1–3.

13. Steinhubl SR, Charnigo R, Moliterno DJ. Resistance to antiplatelet resistance // J Am Coll Cardiol. – 2005; 45: 1757–8.

14. Topol EJ, Gum P, Kottke-Marchant K. Determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease (Reply) // J Am Coll Cardiol. – 2003; 42: 1336–7.

15. Craft RM, Chavez JJ, Bresee SJ et al. A novel modification of the thrombelastograph assay, isolating platelet function, correlates with optical platelet aggregation. //J Lab Clin Med – 2004; 143: 301–9.

16. Tantry US, Bliden KP, Gurbel PA. Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation // J Am Coll Cardiol. – 2005; 46: 1705–9.

17. Macchi L, Christiaens L, Brabant S et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate. Thromb Res 2002; 107: 45–9.

18. Favaloro EJ. Clinical application of the PFA-100 // Curr Opin Hematol. – 2002; 9: 407–15.

19. Hart RG, Leonard AD, Talbert RL et al. Aspirin dosage and thromboxane synthesis in patients with vascular disease // Pharmacother. – 2003; 23: 579–84.

20. Mason PJ, Jacobs AK, Freedman JE. Aspirin resistance and atherothrombotic disease // J Am Coll Cardiol. – 2005; 46: 986–93.

21. Smith JW, Steinhubl SR, Lincoff AM et al. Rapid platelet-function assay // Circulation. – 1999; 99: 620–5.

22. Malinin AI, Atar D, Callahan KP et al. Effect of a single dose aspirin on platelets in humans with multiple risk factors for coronary artery disease // Eur J Pharmacol. – 2003; 462: 139–43.

23. Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R et al. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis // N Engl J Med. – 2005; 353: 2373–83.

24. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity // Eur Heart J. – 2006; 27: 647–54.

25. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Am J Cardiol. – 2001; 88: 230–5.

26. Wang JC, Aucoin-Barry D, Manuelian D et al. Incidence of aspirin non responsiveness using the Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA // Am J Cardiol. – 2003; 92: 1492–4.

27. Grundmann K, Jaschonek K, Kleine B et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks // J Neurol. – 2003; 250: 63–6.

28. Andersen K, Hurlen M, Arnesen H et al. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease // Thromb Res. – 2003; 108: 37–42.

29. Malinin, A, Spergling M, Muhlestein B et al. Assessing aspirin responsiveness in subjects with multiple risk factors for vascular disease with a rapid platelet function analyzer // Blood Coagul Fibrinolysis. – 2004; 15: 295–301.

30. Lee P, Chen W, Ng W et al. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease // Am J Med. – 2005; 118: 723–7.

31. Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K et al. Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction // Am J Cardiol. – 2005; 95: 973–5.

32. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. – 2003; 41: 961–5.

33. Dalen JE. Aspirin to prevent heart attack and stroke: what’s the right dose? // Am J Med. – 2006; 119: 198–202.

34. Cotter G, Shemesh E, Zehavi M et al. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? // Am Heart J. – 2004; 147: 293–300.

35. Bhatt DL. Aspirin resistance: more than just a laboratory curiosity // J Am Coll Cardiol. – 2004; 43: 1127–9.

36. Halushka MK, Halushka PV. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effects of aspirin? // Circulation. – 2002; 105: 1620–2.

37. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non-responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients // Thromb Res. – 1993; 71: 397–403.

38. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl J Med. – 2000; 342: 145–53.

39. Dalen JE. Aspirin Resistance: Is it Real? Is it Clinically Significant? // Am J Med. – 2007; 120 1 : 1–4.

Источник

Резистентность к ацетилсалициловой кислоте: значение лекарственной формы

Рассмотрены причины возникновения аспиринорезистентности. Показано, что в большинстве случаев в ее основе лежит фармакокинетический механизм, и во многих случаях использование кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты может быть причиной недостат

The reasons for the appearance of aspirin-resistance are examined. It is stated that in most cases at its basis the pharmacokinetic mechanism underlies, and in many cases the use of the absorbable of acetylsalicylic acid can be the reason for the insufficient efficiency of therapy.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) — известный антитромботический препарат с более чем 100-летним опытом применения в медицине. Эффективность низких доз АСК (75–150 мг/сут) для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний доказана в многочисленных исследованиях [1–2]. Вместе с тем исследования показали, что терапия АСК предупреждает только 25% неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [3–5]. Изучение данного феномена привело к появлению такого понятия, как «резистентность к АСК» или «аспиринорезистентность». Резистентность к АСК — явление достаточно распространенное и встречается, по различным данным [6–10], с частотой от 5% до 48%. Несмотря на то, что в медицинской литературе термин «резистентность к АСК» используется очень часто, эта проблема пока изучена недостаточно. Более того, до сих пор не существует единого общепринятого определения этого термина. В настоящее время выделяют клиническую и биохимическую аспиринорезистентность [11]. Под клинической резистентностью понимают неспособность препарата предотвратить тромботический эпизод у конкретного больного. Биохимическую резистентность определяют как недостаточное подавление функции тромбоцитов на фоне приема АСК, установленное по результатам различных лабораторных тестов.

Обсуждается много причин возникновения аспиринорезистентности. Согласно Меморандуму рабочей группы по изучению резистентности к АСК Международного общества по тромбозу и гемостазу [12], она может быть обусловлена снижением биодоступности препарата, функциональным состоянием тромбоцитов, взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови, генетическими причинами и даже такими факторами, как курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка и стресс. Резистентность, связанная со снижением биодоступности АСК, подразумевает низкую приверженность лечению, недостижение оптимальной дозы препарата, плохую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта (АСК в кишечнорастворимой оболочке (например, препараты Тромбо АСС и Аспирин Кардио)) и конкурентное взаимодействие АСК с другими лекарствами (например, с нестероидными противовоспалительными препаратами). Резистентность, обусловленная функциональным состоянием тромбоцитов, включает в себя недостаточное подавление образования тромбоксана (Тх) А₂, усиленное обновление популяции тромбоцитов с поступлением в кровоток тромбоцитов, не подвергнутых воздействию АСК, стресс-индуцированную экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в тромбоцитах, стимуляцию активности тромбоцитов под влиянием аденозиндифосфата (АДФ) и коллагена. Генетические причины аспиринорезистентности связаны с единичными нуклеотидными полиморфизмами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa и коллагена, а также ферментов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), ЦОГ-2 и тромбоксансинтетазы. Установлено, что независимо от причины резистентности недостаточный «ответ» на прием АСК ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений [13–14].

Механизм антитромботического действия АСК хорошо известен [15]. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ тромбоцитов, что приводит к уменьшению синтеза ТхА₂, который является индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстриктором. Циклооксигеназа имеет две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Ацетилсалициловая кислота блокирует обе, но его активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50–100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках. Ингибирование ЦОГ в конечном итоге приводит к уменьшению образования не только Тх, но и простациклина, являющегося, в отличие от Тх, антиагрегантом и вазодилататором. Блокада синтеза Тх происходит преимущественно вследствие воздействия АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах. Эффекты АСК на образование простациклина реализуются посредством ингибирования и ЦОГ-1, и ЦОГ-2. Низкие и даже средние дозы АСК эффективно блокируют образование Тх, но минимально подавляют синтез простациклина. Это происходит как за счет возможности ресинтеза ЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к АСК. Блокада синтеза Тх АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (7–10 дней).

В последнее время исследователи все чаще склоняются к тому, что истинная фармакологическая резистентность к АСК, являющаяся результатом неполной блокады ЦОГ-1 и недостаточного подавления синтеза Тх, встречается крайне редко. Предполагают, что истинная фармакологическая резистентность к АСК обусловлена исключительно генетическими факторами. В подавляющем большинстве случаев устойчивости к АСК речь идет о так называемой псевдорезистентности, которая чаще всего является следствием низкой приверженности лечению, использования неоптимальных доз АСК или ее взаимодействия с другими лекарствами. Указанные причины псевдорезистентности к АСК можно выявить, как правило, у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, длительно принимающих АСК, но не у здоровых лиц. Более того, эти факторы являются модифицируемыми, но даже после их коррекции или устранения резистентность к АСК у некоторых больных сохраняется. Именно поэтому многие исследователи полагают, что основной механизм псевдорезистентности к АСК — фармакокинетический, связанный с замедленным или неполным всасыванием кишечнорастворимой формы препарата в желудочно-кишечном тракте, который также объясняет и резистентность к АСК у здоровых лиц, выявленную в ряде работ. Для подтверждения этого предположения было организовано крупное исследование [16] с участием 400 здоровых добровольцев, у которых было изучено влияние различных форм АСК на агрегацию тромбоцитов. Результаты работы опубликованы в журнале Circulation в 2013 г.

В исследовании приняли участие 400 здоровых некурящих добровольцев в возрасте 18–55 лет, не принимавших никаких лекарственных препаратов и биологически активных добавок в период тестирования. Лабораторные тесты эффективности АСК включали измерение агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой; определение сывороточной концентрации ТхВ₂, являющегося стабильным метаболитом ТхА₂, и экскреции метаболитов Тх с мочой. Основным критерием эффективности АСК был тест агрегации тромбоцитов. Испытуемых, у которых прием АСК вызывал ингибирование агрегации тромбоцитов на 60% и более, считали «ответчиками». Напротив, лиц со снижением агрегации тромбоцитов менее чем на 60% определяли как «неответчиков». Все лабораторные тесты были выполнены до и после приема АСК. Участников исследования, у которых обнаружили резистентность к АСК, подвергали повторному тестированию. Те из них, кто дважды «не ответили» на прием АСК, продолжили участие в исследовании с перекрестным дизайном и получали кишечнорастворимую форму АСК в дозе 81 мг/сут или клопидогрель (Плавикс, Зилт) в дозе 75 мг/сут (каждый препарат в течение 1 недели).

В первой фазе исследования все испытуемые приняли перорально 325 мг АСК однократно в разных формах. Участники группы 1 (n = 40) получили простую (некишечнорастворимую) АСК, тестирование эффективности препарата у них проводили через 8 ч. В группе 2 (n = 210) назначали кишечнорастворимую форму АСК, эффективность которой тестировали через 8 ч. Испытуемые из группы 3 (n = 150) также получили кишечнорастворимую форму АСК, но эффективность препарата определяли через 4 ч. Эффективность простой АСК была установлена у всех участников группы 1 (табл. 1). Среди остальных испытуемых, получавших кишечнорастворимую АСК, резистентность к препарату была обнаружена у 17% участников в группе 2 и у 49% — в группе 3.

Во вторую фазу исследования включили 108 участников, продемонстрировавших резистентность к АСК, и 149 чувствительных к нему. После 14-дневного периода «отмывки» все обследуемые снова приняли перорально 325 мг АСК в разных формах. Участники группы 1 (n = 12) получили простую АСК, группы 2 (n = 125) и группы 3 (n = 120) — кишечнорастворимую форму препарата. Тестирование эффективности АСК проводили в те же сроки, что и в первой фазе работы. Результаты этого этапа обнаружили, что 120 испытуемых оказались «ответчиками» на АСК по итогам и первой, и второй фазы; 95 человек — «ответчиками» по итогам только одной фазы (или первой, или второй); 42 участника являлись «неответчиками» на прием АСК как в первой, так и во второй фазах работы. Исследователи установили, что и восприимчивость, и резистентность к АСК не являются постоянными; они имеют транзиторный характер и могут изменяться с течением времени.

В третьей фазе исследования приняли участие 27 человек, продемонстрировавших резистентность к АСК, и 25 человек, чувствительных к АСК, по итогам двух предыдущих этапов работы. После 14-дневного периода «отмывки» все испытуемые принимали кишечнорастворимую АСК в дозе 81 мг/сут или клопидогрель в дозе 75 мг/сут в течение 7 дней для каждого препарата (исследование имело перекрестный дизайн). Результаты работы показали, что 26 из 27 участников, ранее демонстрировавших резистентность к АСК, оказались восприимчивы к препарату после его недельного применения. Только 1 доброволец среди «неответчиков» оказался нечувствительным к длительной терапии низкими дозами АСК. Однако этот же участник одновременно оказался нечувствительным и к клопидогрелу, поэтому в данном случае исследователи расценили выявленную резистентность как неспецифическую и не рассматривали ее как истинную аспиринорезистентность. Среди 25 «ответчиков» на АСК у двух человек снижение агрегации тромбоцитов составило менее 60%, т. е. эти испытуемые, ранее показавшие восприимчивость к АСК после однократного приема 325 мг, оказались нечувствительными к недельной терапии низкими дозами АСК.

Итак, в этой работе не было выявлено ни одного случая истинной фармакологической резистентности к АСК среди 400 здоровых добровольцев. Исследователи сделали вывод, что аспиринорезистентность не имеет генетической основы и является транзиторной. У всех «неответчиков» устойчивость к АСК была расценена как псевдорезистентность. Результаты первой фазы исследования подтвердили предположение о том, что фармакокинетический механизм, связанный с замедлением или снижением всасывания кишечнорастворимых форм, является основным в развитии псевдорезистентности, поскольку продемонстрирована 100-процентная эффективность простой АСК в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов. В то же время эффективность кишечнорастворимой АСК оказалась существенно ниже. Так, через 4 ч после приема АСК препарат не ингибировал в достаточной степени агрегацию тромбоцитов почти у половины (49%) участников исследования. Через 8 ч количество «неответчиков» составило 17%, что свидетельствует о замедленном действии кишечнорастворимой формы АСК.

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, время ее полужизни в кровотоке составляет всего 15–20 минут. При попадании АСК в организм, в том числе в кишечник, происходит процесс ее деацетилирования с образованием неактивного салицилата, в связи с чем биодоступность препарата составляет около 50% [17]. Простая АСК всасывается в желудке, где низкий рН предотвращает ее деацетилирование и сохраняет АСК в неионизированной форме, которая лучше всасывается. Концентрация АСК в плазме крови достигает пика через 30–40 минут после приема, а подавление функции тромбоцитов — через 1 ч [18]. В отличие от этого, высвобождение АСК из препаратов с кишечнорастворимой оболочкой происходит в верхней части тонкой кишки, где уровень рН почти нейтральный и, следовательно, инактивация АСК происходит быстрее. Поскольку всасывание кишечнорастворимых форм замедлено, то и концентрация АСК в плазме крови достигает пика лишь через 3–4 ч после приема. По этой причине биодоступность АСК при использовании препаратов с кишечнорастворимой оболочкой может быть меньше.

В данной работе не сравнивали биодоступность простой и кишечнорастворимой форм АСК, однако подобное исследование было выполнено ранее K. A. Sagar и M. R. Smyth [19]. Было установлено, что концентрация АСК в плазме крови достигает пика в 3 раза быстрее после приема простой, а не кишечнорастворимой формы. Более того, максимальная концентрация препарата была почти в 5 раз выше также после приема простой АСК. На рис. наглядно показано, что в тот момент времени, когда концентрация простой АСК достигает максимума (в первые 30 минут после приема препарата), кишечнорастворимая АСК определяется в плазме крови лишь в следовых концентрациях.

Еще в одной работе [20] представлены результаты сравнения биоэквивалентности 5 различных препаратов АСК: 3 кишечнорастворимых формы разных производителей в дозировке 75 мг, простой АСК в дозе 75 мг и Асасантина. Использовали Асасантин Ретард, содержащий 25 мг АСК и 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобождением; его назначали дважды в сутки. В рамках данной работы было выполнено три исследования, в двух из них сравнили между собой две кишечнорастворимые формы АСК, в третьем исследовании простую АСК сравнили с Асасантином. Все исследования имели дизайн перекрестного рандомизированного испытания без контроля плацебо; препарат для первоначального применения выбирали случайно. Участвовали здоровые добровольцы (n = 71) в возрасте 20–50 лет, не имевшие хронических заболеваний и не принимавшие никаких лекарственных препаратов. Испытуемые принимали препарат в течение 14 дней, затем следовал 14-дневный период «отмывки» до применения второго препарата. При изучении кишечнорастворимой формы АСК участники в 1-й день принимали 2 таблетки (разжевывали). Образцы крови брали в 1-й день до приема АСК и на 14-й день исследования.

Известно, что проведение фармакокинетических исследований низких доз АСК не представляется возможным в силу того, что препарат нестойкий и значительная часть ингибирования тромбоцитов происходит в микроциркуляторном русле [17]. По этой причине в данной работе для анализа биоэквивалентности выполнили фармакодинамические исследования. В качестве первичной конечной точки рассматривали процент ингибирования ТхВ₂ на 14-й день [21]. Этот анализ позволяет оценить степень ингибирования ЦОГ тромбоцитов на фоне приема АСК. Терапию считали неэффективной при ингибировании ТхВ₂ 99%. В качестве вторичной конечной точки выбрали ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное арахидоновой кислотой.

На фоне приема простой АСК не зарегистрировали ни одного случая неэффективности лечения ( 95% с помощью критерия хи-квадрат выявили статистически значимые различия (р = 0,011). При этом на фоне приема простой АСК уровни ингибирования ТхВ2 были самыми высокими, а вариабельность самой низкой.

Кроме того, в этой же работе была обнаружена взаимосвязь между массой тела участников и риском неэффективности лечения, а также риском неполного ингибирования ТхВ2 (табл. 3). Как видно из табл. 3, увеличение массы тела на 10 кг ассоциировалось приблизительно с 2-кратным повышением риска неэффективности лечения. На основании полученных данных исследователи предположили, что большая масса тела, скорее всего, приводит к снижению биодоступности АСК, поскольку у лиц с увеличенной массой тела объем распределения препарата больше. Таким образом, данное исследование также продемонстрировало отсутствие случаев фармакодинамической резистентности и подтвердило наличие фармакокинетического механизма недостаточного ответа на прием АСК. Было показано, что в сравнении с простой АСК биодоступность кишечнорастворимых форм в дозе 75 мг/сут меньше и эквивалентна только 50 мг простой АСК.

Теми же учеными было выполнено исследование эффективности различных форм АСК и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, а не среди здоровых добровольцев [22]. Цель работы заключалась в проверке гипотезы, действительно ли фармакокинетическая резистентность к АСК у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями является следствием использования кишечнорастворимой формы препарата. В исследовании принимали участие 244 пациента (средний возраст 65 лет и средний вес 80 кг). Для оценки эффективности терапии АСК измеряли концентрацию сывороточного TхB₂. Терапию считали неэффективной при уровне TхB₂ > 10 нг/мл. Более половины (n = 148) пациентов принимали кишечнорастворимую АСК в дозе 75 мг/сут, у части больных (n = 88) использовали простую АСК в дозе 75 мг/сут, у нескольких человек (n = 8) дозы АСК превышали 75 мг. Все 8 пациентов, принимавших АСК в дозах выше, чем 75 мг/сут, оказались «ответчиками» и были исключены от дальнейшего анализа. Среди оставшихся 236 участников 44 (19%) оказались «неответчиками» (средний возраст 61 год и средний вес 92 кг) со средней концентрацией сывороточного TхB₂ 32 нг/мл. Сорок из 44 «неответчиков» (4 пациента выбыли) были обследованы повторно, у 21 из них (средний возраст 57 лет и средний вес 98 кг) резистентность к АСК сохранялась. Двадцать из них (1 пациент выбыл) были обследованы снова, при этом 10 из них (средний возраст 54 года и средний вес 105 кг) по-прежнему «не ответили» на прием АСК. Поскольку все они принимали кишечнорастворимую АСК, их перевели на прием простой АСК в дозе 75 мг/сут и обследовали повторно через 2 недели. «Неответчиками» оказались 3 из них (средний возраст 52 года и средний вес 120 кг). Доза простой АСК у этих пациентов была увеличена до 150 мг/сут. После повторного тестирования все 3 пациента оказались восприимчивы к АСК и показали соответствующее ингибирование ЦОГ.

Исследователи обратили внимание на то, что «неответчики» были моложе «ответчиков» и имели более высокую массу тела. Начальные «неответчики» уже были значительно тяжелее, чем «ответчики» (средняя разница в массе тела составила 14,3 кг, р 2,2 нг/мл) обнаружили у 44% больных. У этих же пациентов чаще отмечали высокие значения агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой (21% против 3%, p = 0,004). Пациенты с уровнем сывороточного ТхВ₂ > 2,2 нг/мл были моложе, имели более высокие значения индекса массы тела и массы тела, чем больные с уровнем ТхВ₂ ≤ 2,2 нг/мл (табл. 4). Многофакторный анализ показал, что масса тела и возраст больных являлись независимыми предикторами неполного «ответа» на прием кишечнорастворимой формы АСК (p = 0,025 и p = 0,001 соответственно).

Итак, рассмотренные нами исследования убедительно демонстрируют, что в основе подавляющего числа случаев псевдорезистентности к АСК как у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и у здоровых добровольцев лежит фармакокинетический механизм. Было показано, что указанный механизм резистентности к АСК включает в себя не только снижение или замедление всасывания ее кишечнорастворимых форм, но и уменьшение биодоступности у лиц с избыточной массой тела за счет увеличения объема распределения препарата. Одним из способов преодоления псевдорезистентности является использование простой АСК, поскольку ее антитромботический эффект более предсказуем, чем у кишечнорастворимых форм. Так, исследователи считают целесообразным использовать простую АСК в дозе 75 мг/сут у больных с массой тела более 90 кг и 150 мг/сут — при массе тела более 120 кг [22]. Возможно, имеет смысл также рекомендовать простую АСК пациентам, перенесшим неблагоприятные сердечно-сосудистые события, такие как инфаркт миокарда и инсульт, на фоне приема кишечнорастворимых форм АСК, т. е. лицам с клинической псевдорезистентностью к АСК. Такой подход может быть вполне оправданным, поскольку, по мнению экспертов, до сих пор нет достаточных данных, указывающих на то, что обязательное исследование функции тромбоцитов во время применения АСК может повысить эффективность лечения, поэтому антитромботические препараты следует назначать исключительно в соответствии с клиническими показаниями.

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены преимущественно кишечнорастворимые формы АСК. Важно помнить, что при использовании низких (75–150 мг/сут) доз кишечнорастворимых форм биодоступность АСК ниже, поэтому указанные дозы могут быть недостаточными для ряда пациентов. В то же время длительное применение простой АСК может привести к поражению слизистой желудка и 12-перстной кишки, в связи с чем следует проводить профилактику осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Единственным препаратом АСК, который всасывается в желудке, а не в кишечнике, но при этом позволяет снизить риск поражения желудочно-кишечного тракта [24], является Кардиомагнил, содержащий антацид (гидроксид магния). Кардиомагнил сочетает в себе преимущества простой АСК (быстрое и полное всасывание в желудке, быстрое начало действия, более прогнозируемый антитромботический эффект) с протективным действием гидроксида магния на слизистую желудочно-кишечного тракта. Таким образом, в тех случаях, когда назначение простой АСК предпочтительнее применения кишечнорастворимых форм, следует использовать Кардиомагнил.

Таким образом, при наличии показаний важно не только своевременно назначить больному АСК, но и правильно выбрать ее лекарственную форму, поскольку, как убедительно показали рассмотренные выше исследования, во многих случаях использование кишечнорастворимой формы АСК может быть причиной недостаточной эффективности антитромботической терапии.

Литература

Н. М. Воробьева, кандидат медицинских наук

ФГБУ РНКНПК МЗ РФ, Москва

Источник