Что такое селективный агонист
Что такое селективный агонист
Агонисты способны прикрепляться к белкам-рецепторам, изменяя функцию клетки, т. е. обладают внутренней активностью. Биологический эффект агониста (т. е. изменение функции клетки) зависит от эффективности внутриклеточной передачи сигнала в результате активации рецептора. Максимальный эффект агонистов развивается уже тогда, когда связанной оказывается только часть доступных рецепторов.
Другой агонист, обладающий такой же аффинностью, но меньшей способностью активировать рецепторы и соответствующую внутриклеточную передачу сигнала (т. е. обладающий меньшей внутренней активностью), вызовет менее выраженный максимальный эффект, даже если связанными окажутся все рецепторы, т. е. имеет меньшую эффективность. Агонист В является частичным агонистом. Активность агонистов характеризуется концентрацией, при которой достигается половина максимального эффекта (EC50).
Антагонисты ослабляют эффект агонистов, противодействуя им. Конкурентные антагонисты обладают способностью связываться с рецепторами, но при этом функция клетки не изменяется. Другими словами, они лишены внутренней активности. Находясь в организме одновременно, агонист и конкурентный антагонист соперничают за связывание с рецептором. Химическое сродство и концентрация обоих соперников определяют, кто будет связываться активнее: агонист или антагонист.
Увеличивая концентрацию агониста, можно преодолеть блок со стороны антагониста: в этом случае кривая зависимости эффекта от концентрации сдвигается вправо, к более высокой концентрации с сохранением максимальной эффективности препарата.
Модели молекулярных механизмов действия агонистов и антагонистов
Агонист вызывает переход рецептора в активированную конформацию. Агонист связывается с рецептором в неактивированной конформации и вызывает его переход в активированное состояние. Антагонист прикрепляется к неактивному рецептору, не изменят его конформацию.
Агонист стабилизирует спонтанно появившуюся активированную конформацию. Рецептор способен спонтанно переходить в состояние активированной конформации. Однако обычно статистическая вероятность такого перехода настолько мала, что спонтанное возбуждение клеток определить не удается. Селективное связывание агониста происходит только с рецептором в активированной конформации и тем самым благоприятствует этому состоянию.
Антагонист способен связываться с рецептором, находящимся только в неактивном состоянии, продлевая его существование. Если у системы невысокая спонтанная активность, добавление антагониста не оказывает особого влияния. Однако, если система демонстрирует выэсокую спонтанную активность, антагонист может вызывать эффект, противоположный эффекту агониста, — такназываемый обратный агонист. «Истинный» агонист без внутренней активности (нейтральный агонист) обладает одинаковой аффинностью к активированным и неактивированным конформациям рецептора и не изменяет базальную активность клетки.
Согласно этой модели, частичный агонист обладает меньшей селективностью по отношению к активированному состоянию: однако в некоторой степени он связывается также с рецептором в неактивированном состоянии.
Другие виды антагонизма. Аллостерический антагонизм. Антагонист связывается за пределами места прикрепления агониста к рецепторуи вызывает снижениеаффинностиагони-ста. Последняя нарастает в случае аллостерического синергизма.
Функциональный антагонизм. Два агониста, действующие через различные рецепторы, изменяют одну и ту же переменную (диаметр бронхов) в противоположных направлениях (адреналин вызывает расширение, гистамин — сужение).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Агонисты и антагонисты рецепторов
Агонисты и антагонисты [ править | править код ]
Агонист (рис. А) имеет сродство к рецептору, видоизменяет рецепторный белок, что в свою очередь влияет на функции клетки («внутренняя активность»). Биологическая эффективность агонистов, т. е. их влияние на функции клетки, зависит от того, насколько активация рецепторов может повлиять на передачу сигнала в клетке.
Рассмотрим два агониста А и В (рис. Б). Агонист А может вызвать максимальный эффект даже при связывании части рецепторов. Агонист В с таким же сродством, но с ограниченной способностью активировать рецептор (ограниченная внутренняя активность) и влиять на передачу сигнала может связываться со всеми рецепторами, но вызывает лишь ограниченный эффект, т. е. проявляет ограниченную эффективность. Агонист В является частичным агонистом. Потенциал агониста характеризуется концентрацией ЕС50, при которой достигается половина максимального эффекта.
Антагонисты (А) ослабляют действие агонистов: они влияют «антагонистически». Полные антагонисты имеют сродство к рецепторам, однако их связь не приводит к изменению клеточной функции (отсутствие внутренней активности). При одновременном применении агониста и полного антагониста результат их конкурентного действия определяется сродством и концентрацией каждого из этих веществ. Так, при повышении концентрации агониста, несмотря на противодействие антагониста, может быть достигнут полный эффект (рис. В): т. е. в присутствии антагониста кривая концентрация агониста — эффект смещается вправо по абсциссе к более высоким значениям концентрации. Модель молекулярного механизма действия агонистов/антагонистов (А)
Агонист вызывает переход в активную конформацию. Агонист присоединяется к неактивному рецептору и способствует его переходу в активную конформацию. Антагонист присоединяется к неактивному рецептору, при этом не меняя его конформацию.
Агонист стабилизирует спонтанно возникающую активную конформацию. Рецептор может спонтанно перейти в активную форму. Однако статистическая вероятность такого события очень мала. Агонист селективно присоединяется к рецепторам, находящимся в активной конформации, и поддерживает это состояние рецептора. Антагонист обладает сродством к «неактивным» рецепторам и поддерживает их конформацию. Если спонтанная активность рецептора практически отсутствует, то введение антагониста не приводит к значимому эффекту. Если система имеет высокую спонтанную активность, антагонист оказывает действие, противоположное действию агониста: обратный агонист. «Истинный» антагонист без внутренней активности имеет одинаковое сродство как к активному, так и к неактивному рецептору и не влияет на исходную активность клетки. Частичный агонист не только селективно присоединяется к активному рецептору, но может частично связываться с неактивной формой. Другие формы антагонистического действия
Аллостерический антагонизм. Антагонист присоединяется к рецептору вне зоны присоединения агониста и снижает сродство агониста к этому рецептору. При аллостерическом синергизме сродство агониста усиливается.
Функциональный антагонизм. Два агониста посредством разных рецепторов влияют на один и тот же параметр (например, просвет бронхов) в противоположных направлениях (адреналин вызывает расширение, гистамин — сужение).
Агонист
Агонист — это химическое соединение (лиганд), которое при взаимодействии с рецептором изменяет его состояние, приводя к биологическому отклику. Обычные агонисты увеличивают отклик рецептора, обратные агонисты уменьшают его, а антагонисты блокируют действие агонистов. [1]
Содержание
Характеристики агонистов
Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и экзогенными (лекарства). Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и опосредуют функцию рецептора. К примеру, дофамин является эндогенным агонистом дофаминовых рецепторов.
Физиологическим агонистом называется вещество, вызывающее аналогичный отклик, но действующее на иной рецептор.
Спектр эффектов
Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими. Данная классификация не связана с аффинностью лигандов и опирается лишь на величину отклика рецептора.
Суперагонист — соединение, способное вызывать более сильный физиологический ответ, чем эндогенный агонист. Полный агонист — соединение, вызывающее такой же отклик, как эндогенный агонист (например, изопреналин, агонист β-адренорецепторов). В случае меньшего отклика соединение называют частичным агонистом (например, арипипразол — частичный агонист дофаминовых и серотониновых рецепторов).
Механизм
Если для активации рецептора требуется взаимодействие с несколькими различными молекулами, последние называются коагонистами. В качестве примера можно привести NMDA-рецепторы, активирующиеся при одновременном связывании глутамата и глицина.
Необратимым агонист называют в случае, если после связывания с ним рецептор становится постоянно активированным. В данном случае не имеет значения, образует ли лиганд ковалентную связь с рецептором либо взаимодействие является нековалентным, но чрезвычайно термодинамически выгодным.
Селективность
Селективным агонист называют в том случае, если он активирует лишь один конкретный рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться: дофамин активирует рецепторы пяти различных подтипов, но не активирует серотониновые рецепторы. В настоящее время встречаются экспериментальные подтверждения возможности различного взаимодействия одних и тех же лигандов с одними и теми же рецепторами: в зависимости от условий одно и то же вещество может быть полным агонистом, антагонистом или обратным агонистом.
Активность
Активность агониста (англ. potency ) обратно пропорциональна EC50, концентрации агониста, вызывающей полумаксимальный отклик рецептора. Чем ниже EC50, тем более активен агонист; сравнение активности лигандов осуществляют с помощью этой величины. Поскольку разные вещества вызывают один и тот же физиологический эффект в различных концентрациях, наибольший интерес при разработке лекарств представляют те из них, которые вызывают отклик в меньших концентрациях.
Примечания
Полезное
Смотреть что такое «Агонист» в других словарях:
АГОНИСТ — (этим. см. пред. слово). Боец. Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка. Чудинов А.Н., 1910. АГОНИСТ греч. agonistes, от agon, борьба. Противник, гонитель мнений. Объяснение 25000 иностранных слов, вошедших в употребление в… … Словарь иностранных слов русского языка
агонист — сущ., кол во синонимов: 3 • боец (39) • гонитель (5) • противник (26) Словарь синонимов ASIS … Словарь синонимов
агонист — Небольшие белки или органические молекулы, связывающиеся с определенными клеточными белками, которые являются рецепторами, вызывают их конформационные изменения, что усиливает действие горомонов, медиаторов и др… … Справочник технического переводчика
АГОНИСТ — 1. Мышца, которая сокращается и действует в противоположном направлении по сравнению с другой мышцей, антагонистом; при сгибании локтя, например, бицепс – агонист, а трицепс – антагонист. См. мышцы антагонисты. 2. Любое лекарственное средство,… … Толковый словарь по психологии
агонист — (грч agonistes) кај старите Грци борец, мегданџија, натпреварувач во витешки игри … Macedonian dictionary
АГОНИСТ — (agonist) 1. Prime mover мышца, за счет сокращения которой происходит определенное движение той или иной части тела. Сокращение мышцы агониста сопровождается расслаблением противодействующей ей мышцы антагониста. 2. Лекарственный препарат или… … Толковый словарь по медицине
Агонист (мышца) — Агонист мышца, за счёт сокращения которой производится движение определённой части тела. В то время как мышца агонист сокращается, противодействующая ей мышца антагонист расслабляется. При сгибании локтя, например, бицепс агонист, а трицепс… … Википедия
Агонист (Agonist) — 1. Prime mover мышца, за счет сокращения которой происходит определенное движение той или иной части тела. Сокращение мышцы агониста сопровождается расслаблением противодействующей ей мышцы антагониста. 2. Лекарственный препарат или любое другое… … Медицинские термины
Фенфлурамин — – агонист серотонина, применяется для подавления аппетита у пациентов с ожирением … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике
Физостигмин — – агонист ацетилхолина, инактивирует ацетилхолинэстеразу … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике
Ознакомившись с материалом данной статьи, читатель сможет найти информацию об агонистах, узнать их разновидности и принципы действия, селективность и спектры действия агонистов в организме живого существа.
Что такое агонисты
Агонист – это хим. соединение, взаимодействующее с рецептором и способное влиять на его состояние, вызывая тем самым отклик биологического характера. Агонисты делятся на обычные, обратные и антагонисты, причем первые усиливают рецепторный отклик, вторые уменьшают отклик рецептора и третьи способны блокировать действие других агонистов.
Что такое агонист? Значение слова можно интерпретировать по-разному. Давайте разберемся. Дополняя вышесказанное определение, можно сказать, что агонист – это тип веществ (медицинский препарат), возбуждающий или повышающий активность рецепторов конкретного типа, а вследствие этого ведущий к ослаблению или усилению фармакологического или физиологического клеточного ответа, например, сокращению клетки, ее секреции и активности, активации деятельности фермента или стадии расслабления.
Принцип работы
Агонист – это вещество эндогенного или экзогенного типа. К эндогенным относят нейротрансмиттеры и вещества, выделяемые органами внутренней секреции, – гормоны, а медицинские препараты называют экзогенными агонистами. Эндогенные агонисты вырабатываются в определенной норме внутри нашего организма и опосредствуют рецепторную функцию. Ярким примером такого вида веществ является дофамин, который воздействует на рецепторы дофамина.
Важен ли агонист? Значение его в организме, без преувеличения, огромное! В механизме рецепторной активации коагонистов задействуется определенное количество молекул разного вида. Типичным примером подобного явления служит связывание в одночастье глицина с глутаматом в рецепторе-NMDA.
Существуют агонисты, носящие необратимый характер, то есть они при связывании с рецептором держат его в состоянии постоянной активности. Данное явление представляет собой термодинамически чрезвычайно выгодный процесс, а вид установленной связи, будь то нековалентная или ковалентная, не имеет никакого практического значения.
Общий спектр эффективности
Агонисты можно классифицировать в соответствии с их силой воздействия и ответного физиологического направления. Различия в классификации базируются только на силе рецепторного отклика и никаким образом не сообщаются с аффинностью лигандов.
Классификация агонистов в соответствии с их силой воздействия:
1. Обратный агонист – это вещество, способное уменьшать конститутивную рецепторную активность, при условии, что рецептор имеет таковой вид активности.
2. Частичными агонистами называют те соединения, которые получают отклик от клетки, немного уступающий по силе отклика полному агонисту.
3. Полными агонистами именуются химические соединения, вызывающие отклик, аналогичный отклику эндогенного агониста.
4. Суперагонист – это вещество, способное превысить силу воздействия агониста эндогенного типа.
Селективность агонистов
В заключение можно подытожить, что агонисты бывают как природного происхождения, так и созданные человеком и используемые в качестве лекарственных средств для борьбы с какими-либо проблемами организма, они имеют определенную классификацию, соответствующую параметрам их силы влияния и направления ответа физиологического характера, и могут даже менять свои свойства в определенных случаях.
Возможности агонистов имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Обзор посвящен симпатолитикам нового поколения — селективным агонистам I1-имидазолиновых рецепторов (АИР). Представлен анализ российских и зарубежных исследований, которые убедительно свидетельствуют о том, что этот класс препаратов не только обеспечивает адекватный и долгосрочный контроль артериального давления, но и обладает рядом положительных метаболических эффектов: способствует понижению инсулинорезистентности (снижению веса) и обладает органопротективными свойствами (улучшает функции эндотелия, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка сердца, снижению микроальбуминурии). При этом АИР значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для симпатолитиков старого поколения. Этот класс препаратов неизменно находит свое место в российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ. В обзоре в фокусе внимания находится моксонидин. Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I1-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные эффекты АИР на показатели углеводного обмена. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецептора инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функционирования сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени.
Ключевые слова: агонисты имидазолиновых рецепторов, инсулинорезистентность, антигипертензивный эффект, метаболические эффекты, органопротекция.
Для цитирования: Небиеридзе Д.В. Возможности агонистов имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(1(II)):83-86.
National Medical Research Center for Preventive Medicine, Moscow
This review is devoted to a new generation sympatholytics — selective type I1-imidazoline receptor agonists (IRAs). The analysis of Russian and foreign researches convincingly testifies that this drug class provides not only adequate and long-term control of arterial blood pressure but also has a number of positive metabolic effects — it helps to reduce insulin resistance (weight loss) and has organo-protective properties (improves endothelial function, contributes to the left ventricular hypertrophy regression and microalbuminuria reduction). In this case, the IRAs are significantly less likely to cause adverse events specific to sympatholytics of the first generation. This drug class always finds its place in the Russian guidelines for the diagnosis and treatment of hypertension. The review focuses on moxonidine. The data analysis on the IRAs metabolic effects is of special interest. It is known that type I3-imidazoline receptors regulate insulin secretion with pancreatic β-cells, which causes IRAs additional effects on carbohydrate metabolism parameters. One of the mechanisms of IRAs positive influence on carbohydrate metabolism is their ability to induce the expression of insulin receptor and protein IRS-1 β-subunits in cells, which is accompanied with the improvement of the insulin signaling pathways in skeletal muscles and liver.
Keywords: imidazoline receptor agonists, insulin resistance, antihypertensive effect, metabolic effects, organo-protection.
For citation: Nebieridze D.V. Imidazoline receptors agonists in hypertension therapy. RMJ. Medical Review. 2019;1(II):83–86.
В обзоре рассмотрены возможности применения симпатолитиков нового поколения — селективных агонистов I1-имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии.
Введение
Агонисты имидазолиновых рецепторов
Антигипертензивное действие
Метаболические эффекты
Только для зарегистрированных пользователей