Что такое синдром рикошета
Кислотный рикошет
Кислотный рикошет — увеличение продукции кислоты обкладочными (париетальными) клетками желудка после окончания действия лекарств, снижающих кислотность желудочно-кишечного тракта. Иногда рассматривается как синдром отмены кислоторегулирующих препаратов.
Особенно часто кислотный рикошет возникает при приёме всасывающихся антацидов, как реакция на слишком быстрое ощелачивание среды в желудке, которое активизирует секрецию соляной кислоты (см. рисунок из статьи Д.С. Бордина, справа). Через некоторое время после приёма препарата кислотность желудка, вместо того, чтобы понижаться, повышается. Такая секреция является результатом стимуляции продуцирования гастрина G–клетками, а также прямым влиянием катионов кальция на обкладочные клетки.
Из-за феномена кислотного рикошета не рекомендуется принимать содержащие кальций антациды в ночное время, когда кислотный рикошет не может быть нейтрализован приёмом пищи.
Не вызывают кислотного рикошета невсасывающиеся антациды, основными действующими веществами которых являются гидроокиси алюминия и гидроокиси магния, такие, как Маалокс, Алмагель, Релтцер и другие.
Имеются данные, что при инфицировании желудка Helicobacter pylori при резкой отмене ингибиторов протонной помпы кислотный рикошет не происходит (Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е.).
Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в ка
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение, иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так называемой бессимптомной ишемии миокарда [1].
| Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия лекарственного препарата и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Нередко синдром отмены проявляется появлением качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее |
Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.
Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата. Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название “феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) [2].
Таблица 1. Закономерности возникновения синдрома отмены
Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски — rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).
Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.
Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены различных групп антиангинальных препаратов.
Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха [3]. В дальнейшем появилось довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами [4, 5]. Впервые синдром отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано, что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с нитратами [6]. Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета [7]. Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения.
Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина
(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения) [10]
Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов, когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего применения, успевает восстановиться [4].
Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее [8]. Одним из проявлений синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда [1]. Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит в себе и вполне реальную опасность.
Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна. У больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики, последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми [9]. Поэтому прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной стенокардией 1-3-го функционального класса). У больных с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать [10].
Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола [12]. Очевидно, что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется [13].
Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего времени вызывала споры среди исследователей [14]. В настоящее время стало очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны вызывать и синдром отмены.
Верапамил. По-видимому, прием этого препарата сопряжен с риском возникновения синдрома отмены в наименьшей степени из всех антиангинальных препаратов. Это связано в первую очередь со способностью верапамила накапливаться в организме при регулярном применении. Соответственно с прекращением приема верапамила препарат достаточно длительно выводится из организма и его действие сохраняется в течение нескольких дней после приема последней дозы лекарства.
К настоящему времени не известно ни одного исследования, четко доказавшего существование синдрома отмены верапамила. В результате сравнения эффекта отмены пропранолола и верапамила, проведенного у 20 больных стабильной стенокардией напряжения, удалось доказать, что после прекращения приема верапамила наблюдалось постепенное возвращение частоты приступов стенокардии к исходному уровню, а после прекращения приема пропранолола, напротив, резкое учащение приступов стенокардии и значительное снижение переносимости физической нагрузки [15]. Это дает основание утверждать, что при необходимости прекращения приема верапамила отмену его можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы.
При регулярном приеме верапамила даже в виде обычных таблеток его эффект можно считать достаточно равномерным, поэтому этот препарат никогда не вызывает феномена рикошета.
Дилтиазем. Работ по изучению возможности развития синдрома отмены дилтиазема у больных стабильной стенокардией до настоящего времени практически не проводилось.
Недавно нами проведено специальное исследование, целью которого было, в частности, установить, возникает ли синдром отмены после резкого прекращения регулярного (четыре раза в день) приема этого препарата в течение четырех недель. Препаратом сравнения служил нифедипин, который назначали в течение такого же срока, а затем отменяли. Исследование было проведено с помощью двойного слепого рандомизированного параллельного метода.
Было продемонстрировано, что отмена дилтиазема была сопряжена лишь с тем, что количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда (по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования) вернулись к исходному уровню. Переносимость физической нагрузки, по данным пробы на тредмиле, на фоне отмены дилтиазема просто возвращалась к значениям, зарегистрированным до начала лечения (см. рисунок). В отличие от этого, в первый день отмены нифедипина наблюдался заметный рост (по сравнению с контрольным периодом) количества эпизодов ишемии миокарда, одновременно отмечалось уменьшение переносимости физической нагрузки ниже уровня, зарегистрированного до начала лечения.
Таким образом, резкое прекращение приема дилтиазема не вызывало появления синдрома отмены; резкое прекращение приема нифедипина, напротив, приводило к объективному ухудшению состояния больных, что можно считать проявлением синдрома отмены этого препарата.
Нифедипин. Выше сообщалось о том, что внезапное прекращение регулярного приема нифедипина [10] может вызывать синдром отмены. Однако, и это представляется более важным, было установлено, что синдром отмены нифедипина может возникать во время терапии этим препаратом в том случае, если используются лекарственные формы короткого действия. Нами было доказано, что в утренние часы, перед приемом очередной дозы нифедипина, переносимость физической нагрузки была ниже, чем в контрольный период (такое состояние носит название феномен нулевого часа). В то же время у ряда больных было отмечено появление приступов стенокардии покоя, отсутствовавших до назначения лечения [16].
Необходимо подчеркнуть, что некоторые препараты, в частности бета-адреноблокаторы, способны предотвратить появление феномена рикошета. Так, было доказано, что если применение нифедипина короткого действия в виде монотерапии при нестабильной стенокардии сопряжено с повышенным риском осложнений, то применение этого же препарата в сочетании с бета-адреноблокаторами безопасно и даже способно улучшить прогноз заболевания [17]. Следует отметить, что в наибольшей степени феномен рикошета свойствен нифедипину, выпускающемуся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России он известен под названием адалат), которые способствуют быстрому росту и столь же быстрому снижению концентрации препарата в крови. При назначении нифедипина в виде обычных таблеток (в России они известны под названиями коринфар, кордафен и др.) выраженность синдрома рикошета может быть меньшей.
Недавно созданы специальные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия (например, нифедипин-SR, известный в России под названием адалат-SL, или нифедипин-ГИТС, известный в России под названием осмо-адалат), способствующие поддержанию более или менее постоянной концентрации препарата в крови. Эти лекарственные формы, по имеющимся в настоящее время данным, не вызывают феномена рикошета и могут использоваться у больных с нестабильным течением ИБС.
Представленные данные свидетельствуют о том, что синдром отмены в различных его формах может существенно повлиять на эффективность и безопасность терапии больных ИБС. Вполне реальны ситуации, когда пренебрежение риском развития синдрома отмены приводит к результату, обратному желаемому (как это произошло, например, при попытке назначать нифедипин короткого действия в виде монотерапии больным нестабильной стенокардией). Напротив, грамотное назначение препарата, с учетом его возможных побочных и нежелательных действий, а также особенностей течения заболевания у конкретного больного, способно значительно улучшить результат лечения.
Синдром отмены
Проявление физической зависимости от употребления каких-либо психоактивных веществ (ПАВ). Группа симптомов различного сочетания и различной степени тяжести (гиперактивности центральной и вегетативной нервной систем, соматических и психических расстройств), возникающих при резком прекращении или внезапном уменьшении употребления вещества, которое принималось многократно, обычно в течение длительного времени и/или в больших дозах. Можно сказать, что приспособившийся к ПАВ организм в его отсутствии подает сигнал о том, что нужна очередная доза.
Виды и типы. Разновидностью синдрома отмены является феномен рикошета (англ. rebound effect), или феномен отрицательного последействия: препарат очень быстро выводится из организма — при приёме некоторых лекарственных средств короткого действия либо если выбран способ введения препарата в организм, позволяющий резко прекратить поступление лекарства (к примеру, при резком прекращении внутривенного введения препарата).
Синдром отмены может возникнуть в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы.
Клинические проявления. Абстинентный синдром может по-разному проявлять себя при приеме каждого вида ПАВ и длительности приема, от этого зависят особенности клинической картины. Психологические расстройства (например, тревога, депрессия и нарушения сна) также являются общими признаками отмены.
Легкий синдром отмены проявляется в виде:
повышенной возбудимости, раздражительности, тревоги,
умеренных желудочно-кишечных симптомов: тошнота, неприятные ощущения и боли в животе;
При умеренно выраженном синдроме отмены появляются дополнительные симптомы:
Насколько опасен синдром рикошета
В наше время, приступая к лечению определённого пациента, многие врачи должны помнить, что помимо выбора лекарственных средств они должны учесть и ряд других факторов. Например, стоит ли вмешиваться в ход течения заболевания медикаментами или возможно ограничить потребления какого-то продукта, отказаться от курения, увеличить/уменьшить физические нагрузки, оптимизировать питание, чтобы нормализовать работу того или иного органа. Если же выбран клинико-фармакологический путь, то следует обратить внимание на то, что часть препаратов, особенно тех, которые имеют короткое действие, зачастую могут спровоцировать ухудшение самочувствия больного после их отмены или снижении концентрации действующего вещества в плазме крови. Такое состояние пациента носит название синдром рикошета.
Принципы развития данного синдрома
О существовании такого неблагоприятного явления, которое негативно влияет на организм, врачи знают уже очень давно. Но дебаты, по поводу насколько это опасно и насколько это влияет на общую клиническую картину протекания заболевания, не прекращаются и по сегодняшний день. А для полного понимания о чём идёт речь, предлагаем вам ознакомится с научным определением этого процесса. Итак:
Синдром рикошета — это в первую очередь реакция организма, которая характеризуется ухудшением течения заболевания после прекращения или снижения действия/приёма или же резкой отмены лекарственного препарата.
Другими словами при данном синдроме происходит проявление тех симптомов, с которыми должен был «бороться» определённый препарат. Кроме этого, при отмене лекарства возможно появление нового более усугублённого состояния, которое раньше отсутствовало у пациента. Например, при отмене нитратной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях может привести к появлению приступов стенокардии, которых в покое раньше никогда не было. В очень редких случаях (но всё же они бывают) резкий отказ от терапии нитратами приводит к инфаркту миокарда.
Что необходимо знать о факторах риска
В первую очередь, начиная любую фармакологическую терапию необходимо учитывать, что в большинстве случаев синдром рикошета присущ тем препаратам, которые очень быстро выводятся из организма. Чем короче действие, тем ярче может проявляться синдром отмены. Помимо этого, врачам (да и пациентам, которые любят заниматься самолечением) необходимо правильно указывать/выбирать дозу, принимать правильный препарат, который направлен на купирование приступов заболевания.
Несмотря на все эти факторы, очень важно помнить, что синдром рикошета может развиться и у пациентов при резком прекращении терапии, которая не оказывает никакого влияния на организм. Довольно часто такие случаи бывают после привыкания больного к одному медикаментозному средству (особенно ярко выражено у группы сердечных препаратов, содержащих нитраты).
Синдром рикошета, как показывают научные исследования и врачебная практика, может начать развиваться и в тех случаях, когда назначается прерывистая терапия. К примеру, лекарство «работает» в теле человека 5 часов, а следующий приём назначен через 7 часов. В эти два часа состояние пациента может резко ухудшиться.
Изредка случается и такое, что данный синдром начинает проявляться после разового приёма препарата, когда концентрация лекарства очень резко спадает. Характернее всего это наблюдается после приёма нитроглицерина, нитрокора, сустака-форте и т.д. Если же лекарство поступает в организм внутривенно и возможно резкое его «перекрытие», то риск возникновения синдрома отрицательного последствия увеличивается многократно, чем при постепенной снижении концентрации.
Как избежать синдрома рикошета
После того, как вы посетили врача, никогда не помешает ознакомиться с инструкцией приема препарата и прочитать о побочных действиях. Также, если в фармакокинетике лекарства указано, что медикамент действует несколько часов и его концентрация в плазме крови резко уменьшается через пару часов, будьте готовы или повторно принимать таблетку или уточните у врача, что делать в таком случае, чтобы не подвергать себя риску возникновения повторных приступов.
Кроме этого, чтобы избегать синдрома рикошета, не стоит самостоятельно прекращать терапию, которую назначил врач. Если не наблюдается никаких положительных сдвигов и болезнь прогрессирует или купирование приступов/симптомов не происходит, не поленитесь повторно обратиться к специалисту. Но самое важное, в первую очередь каждый человек должен следить и заботиться о своём здоровье и не запускать своё заболевание до критического состояния. Благодаря этому, как показывает медицинская практика и статистические данные, синдром отмены будет встречаться намного реже или проявляться в более «спокойной» форме.
Кроме этого, если вы будете придерживаться простых правил и проводить профилактику заболеваний, то никакой синдром рикошета вам будет не страшен. А о том, как быть всегда здоровыми, вам подскажет следующий видеоролик:
Данные о развитии синдрома рикошета у больных с рассеянным склерозом после прекращения или смены терапии
Актуальность
Фармакологическое Национальное Агентство Великобритании призывает специалистов сообщать о развитии побочных эффектов, связанных с терапией финголимодом (Гилениа) или других препаратов для лечения рассеянного склероза, в том числе возникших после прекращения их применения. Это связано с недавними публикациями, описывающими синдром рикошета (клинические и рентгенологические признаки тяжелого обострения, произошедшего после отмены терапии или смены препарата). Речь идет о пациентах, которые ранее получали финголимод по поводу рассеянного склероза.
При содействии национальных европейских регуляторных комитетов Европейское Медицинское Агентство начало анализ данные по безопасности препаратов для рассеянного склероза.
Результаты обсервационного наблюдения у пациентов, перешедших с финголимода на алемтузумаб
Большой интерес представляет анализ данных 9 пациентов (наблюдались в 6 европейских центрах), у которых отмечена прогрессия заболевания после смены терапии.
Результаты второго исследования
Во втором исследовании, опубликованном в JAMA Neurol, изучались данные о пациентах с рассеянным склерозом у которых была прекращена терапия финголимодом.
Таким образом, необходимо проведение популяционных исследований, которые помогут подтвердить существование синдрома рикошета и идентифицировать иммунные биомаркеры, повышающие риск его развития.
Drug Safety Update volume 10, issue 9, April 2017: 3.
Mark Willis, Owen Pearson. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4: e320.
Stacy Ellen Hatcher, Emmanuelle Waubant, Bardia Nourbakhsh, et al. JAMA Neurol. 2016;73(7):790-794.