Что такое синдром турко
Что такое синдром турко
ГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздрава РФ им. Д. Рогачева, Москва
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва
Кафедра детской хирургии Российского государственного медицинского университета, Детская городская клиническая больница №13 им. Н.Ф. Филатова, Москва
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва
ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева», Москва, Россия
ГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздрава РФ им. Д. Рогачева, Москва
ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева», Москва, Россия
Детская городская клиническая больница #13 им. Н.Ф. Филатова; Российский государственный медицинский университет, Москва
Синдром Тюрко. Редкое наблюдение и обзор литературы
Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2013;77(3): 49-53
Озеров С. С., Захаров И. В., Талыпов С. Р., Коновалов Д. М., Кисляков А. Н., Качанов Д. Ю., Желудкова О. Г., Варфоломеева С. Р., Рачков В. Е. Синдром Тюрко. Редкое наблюдение и обзор литературы. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2013;77(3):49-53.
Ozerov S S, Zakharov I V, Talypov S R, Konovalov D M, Kisliakov A N, Kachanov D Yu, Zheludkova O G, Varfolomeyeva S R, Rachkov V E. Turcot syndrome. Rare observation and literature review. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. 2013;77(3):49-53.
ГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздрава РФ им. Д. Рогачева, Москва
ГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздрава РФ им. Д. Рогачева, Москва
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва
Кафедра детской хирургии Российского государственного медицинского университета, Детская городская клиническая больница №13 им. Н.Ф. Филатова, Москва
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва
ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева», Москва, Россия
ГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздрава РФ им. Д. Рогачева, Москва
ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева», Москва, Россия
Детская городская клиническая больница #13 им. Н.Ф. Филатова; Российский государственный медицинский университет, Москва
В 1959 г. J. Turcot [26] описал 2 случая сочетания полипоза толстой кишки с опухолью головного мозга у родственников. Заболевшими были брат и сестра. В первом случае полипоз и аденокарцинома сигмовидной кишки сочетались с медуллобластомой, во втором случае — с глиобластомой и аденомой гипофиза. Три года спустя McKusick назвал сочетание первичных опухолей мозга и колоректального полипоза синдромом Тюрко (Turcot’s syndrome) и предположил аутосомно-рецессивный характер наследования заболевания. С тех пор исследователи стали обращать внимание на это редкое состояние, и число наблюдений начало быстро расти. Ретроспективно было найдено сообщение H. Crail [7], опубликованное в 1949 г., с описанием случая полипоза толстой кишки, медуллобластомы и карциномы щитовидной железы.
К настоящему времени в литературе опубликовано более 150 случаев больных с синдромом Тюрко [12, 22]. Стало очевидно, что это гетерогенная группа пациентов, имеющая различные клинико-онкологические проявления заболевания и разнородные генетические изменения.
Приводим собственное наблюдение.
Мальчик Т., 12 лет, болен в течение 2 лет (с 2009 г.), когда начались редкие эпизоды головной боли и появилась тошнота. С весны 2011 г. отмечает появление алой крови в стуле. С декабря 2011 г. появился левосторонний гемипарез, что сопровождалось усилением головной боли. По данным КТ выявлена кистозная опухоль правой теменной области. В январе 2012 г. по месту жительства выполнена операция «удаление опухоли правой теменной области». Опухоль расценена как глиобластома. В следующие 2 мес получил лучевую терапию на ложе опухоли СОД 46 Гр. На фоне лучевой терапии вновь отмечено появление крови в стуле. При ректроманоскопии выявлен полип сигмовидной кишки и произведена его биопсия (гистологический диагноз — пролиферирующая тубулярная аденома).
На контрольных КТ от апреля 2012 г. выявлен рецидив опухоли правой теменной области. Для дообследования и лечения в мае 2012 г. ребенок был госпитализирован в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.
В семейном анамнезе данных о случаях новообразования головного мозга или толстой кишки нет. Родственных браков также не было.
При поступлении в клинической картине — левосторонний гемипарез до 3 баллов, кровь в стуле. По данным МРТ выявлена кистозная опухоль правой теменной области, стенки опухоли интенсивно накапливали контрастное вещество (рис. 1).
Рисунок 1. МРТ головного мозга в режиме Т1. Кистозная внутримозговая опухоль правой теменной области. Стенки кисты хорошо накапливают контрастное вещество.
Мальчику выполнена повторная колоноскопия, при которой обнаружен гигантский полип, полностью перекрывающий просвет сигмовидной кишки, с рыхлой, бугристой слизистой с участками контактной кровоточивости (рис. 2).
Рисунок 2. Гигантский (аденоматозный) полип, перекрывающий весь просвет сигмовидной кишки и нарушающий нормальное прохождение каловых масс. Колоноскопия. Полип захвачен петлей в пределах здоровой слизистой и с помощью монокоагуляции удален. Гистологический диагноз — тубуловиллезная аденома без признаков малигнизации. Слизистая осмотренных отделов толстой кишки розовая. Сосудистый рисунок четкий, равномерный. Складки эластичные. Просвет не деформирован. На всем протяжении сигмовидной кишки определяются полиповидные образования размером от 3 до 15 мм (общее их количество — несколько десятков).
Вторым этапом хирургического лечения выполнено удаление опухоли правой теменной области. Опухоль удалена в пределах видимого. Гистологический диагноз — плеоморфная ксантоастроцитома. При контрольной МРТ с контрастным усилением в первые сутки после операции остатки опухоли обнаружены не были. Послеоперационный период гладкий. В удовлетворительном состоянии мальчик выписан по месту жительства для динамического наблюдения.
Терминология. В современной литературе синдром Тюрко также называют синдромом опухолей мозга и полипоза (СОМП) (англ. — Brain Tumor Polyposis syndrome — BTPS) [22, 26, 27]. Считается, что такой термин лучше передает суть заболевания.
Классификация. Выделяют два типа синдрома СОМП. I тип характеризуется сочетанием наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННПРТК; англ. —Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome — HNPCC), также известного как синдром Линча, с глиальными опухолями головного мозга, чаще — глиобластомой [2, 14, 22, 26, 27]. По неясной причине это состояние еще называют «истинным синдромом Тюрко». II тип СОМП характеризуется сочетанием семейного аденоматозного полипоза (САП; familial adenomatous polyosis — FAP) с медуллобластомой. II тип СОМП иногда называют синдромом Крайля (Crail’s syndrome) [2, 12, 14, 26, 27]. Следует также учесть, что все описанные закономерности имеют вероятностный, а не абсолютный характер и четкой границы между подтипами синдрома все-таки нет.
Частота встречаемости. Популяционная частота, половая и расовая предрасположенность неизвестны. Заболевание чаще проявляется в молодом возрасте (от 10 до 30 лет) [1, 22, 26, 27]. В литературе описано около 150 наблюдений с синдромом Тюрко.
Клиническая картина. Клиника СОМП неспецифична. Иногда заболевание манифестирует симптоматикой опухолей толстой кишки (боль в животе, кровь в стуле) либо картиной опухоли головного мозга (головная боль, тошнота, рвота, симптоматическая эпилепсия и пр.). Для СОМП I типа нехарактерно наличие заболевания у родителей или старшего поколения, хотя он часто встречается у сиблингов. Нередко описываются близкородственные отношения у родителей, что характерно для аутосомно-рецессивного характера наследования. У больных с I типом СОМП количество полипов в толстой кишке невелико (менее 100), однако риск возникновения колоректальной карциномы превышает 50%. Опухоли ЦНС — это почти всегда глиомы (чаще всего глиобластомы, хотя описаны глиомы Grade II—III) [10, 12, 19, 20, 22, 27].
При II типе СОМП возможны проявления заболевания в нескольких поколениях семьи, случаи близкородственных браков редки. У больных типичная картина семейного аденоматозного полипоза, при котором количество полипов в толстой кишке достигает нескольких сотен или тысяч. Приблизительно в 20% случаев возникают колоректальные карциномы. В головном мозге в 60% случаев выявляется медуллобластома, однако описаны также глиомы, эпендимомы, пинеобластомы [10, 12, 19, 20, 22, 27].
У больных с СОМП часто отмечаются кожные проявления, такие как пятна цвета «кофе с молоком», пигментные невусы, базально-клеточная карцинома и др. [22, 27].
Сообщается также о нескольких случаях сочетания опухолей толстой кишки с опухолями головного мозга не нейроэктодермальной природы — лимфомами, менингиомами, аденомами гипофиза, краниофарингиомами. Однако такие сочетания в настоящее время расцениваются как случайные совпадения и к СОМП их не относят [12, 19, 20, 22, 27].
Диагностические исследования при синдроме Тюрко не имеют специфического характера. Для выявления опухолей толстой кишки рутинно выполняют колоноскопию, а для диагностики опухолей центральной нервной системы — КТ и МРТ головного мозга.
Гистологическая картина опухолей кишечника и головного мозга не имеет характерных черт по сравнению с этими опухолями у «несиндромных» больных [17, 23, 25, 27].
Генетика. Для I типа СОМП характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, а для II типа СОМП — аутосомно-доминантный. Молекулярно-генетические исследования показали, что I тип СОМП имеет генетические дефекты, характерные для наследственного неполипозного рака толстой кишки, а II тип — для семейного аденоматозного полипоза [3, 16, 22, 24, 27].
Наследственный неполипозный рак толстой кишки возникает в результате мутаций в одном из генов репарации ДНК (Mismatch Repair genes — MMR). Они ответственны за точность репликации ДНК. К этим генам относятся MSH2, MLH1, MSH6, PMS1, PMS2, MSH3 и EXO1. Наиболее часто мутации выявляются в генах MSH2, MLH1 и PMS2. Микросателлитная нестабильность отмечается в 90% случаев ННПРТК [8, 9, 13, 15, 24, 27].
При мутациях в гене APC хромосомы 5q21 возникает семейный аденоматозный полипоз. APC относится к группе генов-супрессоров. Протеин APC подавляет пролиферацию клеток путем ингибиции b-катениновой транскрипционной активности [2, 11, 14, 18, 25]. Мутации в вышеназванных генах чаще всего выявляются у больных с СОМП.
Приведенные выше данные суммированы в таблице.
Медико-генетическое консультирование пациента и членов семьи является важным компонентом медицинской помощи при СОМП. Особенно актуально консультирование для семей с доказанными случаями аденоматозного полипоза толстой кишки. Диагноз СОМП II типа, как правило, устанавливается на основании клинических данных. Генетический анализ гена APC проводится в тех случаях, когда подобный анализ может являться источником важной информации для других членов семьи пациента. Членам семьи, имеющим мутантный аллель гена APC, рекомендовано проведение ежегодной сигмоскопии, направленной на выявление полипов толстой кишки, начиная с возраста 10—12 лет [21]. Данный подход распространяется также на семьи, в которых мутация гена APC не была выявлена, однако диагноз аденоматозного полипоза толстой кишки установлен на основании четких клинических данных.
Лечение пациентов с синдромом Тюрко проводится по тем же принципам, что и у больных со спорадическими формами полипоза/карциномы толстой кишки или опухолями головного мозга, т.е. представляет собой комбинацию из операций по удалению опухолей, лучевой и химиотерапии в различных сочетаниях.
Важным аспектом ведения пациентов с СОМП является профилактика развития колоректального рака. При СОМП II типа, ассоциированным с мутацией гена APC, при наличии полипов толстой кишки рекомендуется проведение профилактической проктоколэктомии [4]. Показаниями к операции является обнаружение полипов толстой кишки. Эффективность проведения профилактической операции у пациентов с СОМП I типа не столь очевидна. Общепринятой практикой является выполнение диагностической колоноскопии раз в 1—2 года. Показано, что подобный подход позволяет выявлять колоректальный рак на более ранней стадии.
В настоящее время предпринимаются попытки выявления лекарственных препаратов, способных предотвратить малигнизацию полипов толстой кишки. В рандомизированном исследовании CAPP2 показано, что прием аспирина у носителей мутации генов репарации ДНК (MMR) статистически значимо снижал частоту развития колоректального рака по сравнению с плацебо [6]. Аналогичное по дизайну исследование у больных с аденоматозным полипозом толстой кишки не показало преимуществ профилактического приема аспирина [5].
Прогноз у больных СОМП определяется степенью злокачественности новообразований кишечника и головного мозга. Примечательно, что выживаемость у «синдромальных» больных с глиобластомой существенно выше, чем в спорадических случаях [22, 27].
В нашем наблюдении мы видим сочетание глиальной опухоли головного мозга низкой степени злокачественности с доброкачественными полипами толстой кишки. Этот случай больше соответствует I типу синдрома Тюрко. Результаты биопсии опухоли головного мозга, полученные по месту жительства и при операции в ФНКЦ ДГОИ, были тщательно проанализированы в лаборатории патоморфологии ФНКЦ ДГОИ. В первом случае действительно подтверждена глиобластома, а при второй операции — плеоморфная ксантоастроцитома. Мы не можем объяснить такое расхождение в гистологическом диагнозе. Вероятность перерождения глиобластомы в доброкачественную опухоль весьма сомнительна. С другой стороны, первичная глиобластома редко бывает кистозным образованием, это более характерно для астроцитомы. У нас были предположения, что, возможно, материал от первой биопсии принадлежал другому больному, но каких-либо подтверждений этому нет. В настоящее время ребенок находится под наблюдением. Какой-либо адъювантной терапии ему не проводилось с учетом доброкачественного характера образований в головном мозге и кишечнике.
Синдром Тюрко, или синдром опухолей мозга и полипоза толстой кишки (СОМП), — это редкое заболевание, которое еще требует изучения и внимания со стороны нейроонкологов.
Комментарий
Синдром Тюрко, или синдром опухолей мозга и полипоза толстого кишечника, — очень редкое наследственное заболевание. Описание его в русскоязычной нейрохирургической литературе, включая самые современные учебники, мною не обнаружено. Поэтому публикация вышеприведенного клинического наблюдения и анализа литературы является безусловно актуальной.
Небольшое уточнение в отношении терминологии. В англоязычной биохимической литературе вместо «синдрома Тюрко» более распространен термин «Constitutional mismatch repair-deficiency syndrome», «CMMR-D» (синдром конституционального дефицита восстановления несоответствий ДНК), или сокращенно Mismatch repair cancer syndrome (MMRCS). Однако и мне термин «синдром Тюрко» представляется более удачным.
Вкратце о молекулярно-биологической основе процесса. В норме при репликации ДНК в процессе деления клетки дочерняя копия может содержать ошибки, возникающие при транскрипции. Сложная система протеинов распознает дефект в копии ДНК и вырезает его вместе с прилежащими участками, после чего ДНК-полимераза восстанавливает правильную последовательность нуклеотидов в зоне повреждения. Нарушения этого процесса исправления ошибок приводят к геномной нестабильности клетки и неконтролируемому росту. При синдроме Тюрко повреждение является биаллельным, т.е. повреждаются симметричные участки обеих нитей ДНК. При упомянутом авторами синдроме Линча молекулярно-биологический механизм несколько отличен, поскольку повреждается только одна из пары молекул ДНК. Кроме того, в структуру синдрома Линча опухоли мозга не входят (возможны лишь остеомы).
Интересующимся проблемой могу посоветовать работу K. Wimmer, J. Etzler «Constitutional mismatch repair-deficiency syndrome: have we so far seen only the tip of an iceberg?» Hum Genet 2008; 124: 2: 105—122.
Авторов еще раз поздравляю с интересным наблюдением и глубоким его анализом.
Турко Т.В., Махов В.М. Синдром раздраженного кишечника // Болезни органов пищеварения. РМЖ. 2006 г. 11 марта. № 1. С. 52-61.
Синдром раздраженного кишечника
Согласно современным представлениям синдром раздраженного кишечника (СРК) является биопсихосоциальным функциональным кишечным расстройством, в основе которого лежит взаимодействие двух основных патогенетических механизмов: психосоциального воздействия и сенсоромоторной дисфункции, т.е. нарушения висцеральной чувствительности и двигательной активности. Подобная комплексная характеристика СРК вносит значительные сложности при диагнозе, при дифференцировании его и осуществлении программы лечения.
До 1988 г. СРК описывался под различными названиями, такими как спастический колит, слизистая колика, нервная диарея, раздраженная толстая кишка, функциональный кишечный дистресс–синдром и другими. Эти названия отражали различные симптомы заболевания и не отображали единого понимания проблемы.
В 1988 г. в Риме Международная группа по изучению функциональной патологии желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) впервые официально утвердила термин «синдром раздраженного кишечника», дала его определение и разработала критерии постановки диагноза, получившие в дальнейшем название «Римские критерии СРК». В 1999 г. критерии были дополнены и приняты «Римские критерии СРК II».
В соответствии с «Римскими критериями II» СРК – это устойчивая совокупность функциональных расстройств продолжительностью не менее 12 недель на протяжении последних 12 месяцев, проявляющаяся болью и/или дискомфортом в животе, которые проходят после дефекации, сопровождаются изменениями частоты и консистенции стула и сочетаются на протяжении 25% времени заболевания не менее чем с двумя стойкими симптомами нарушения функции кишечника – изменениями частоты стула, консистенции кала, самого акта дефекации (императивные позывы, тенезмы, чувство неполного опорожнения кишечника, дополнительные усилия при дефекации), выделением слизи с калом, метеоризмом (табл. 1).
Таблица 1. Римские критерии СРК
Первую группу, а это 75–90% больных, составляют «не пациенты», т.е. лица, которые или никогда не обращались к врачу по поводу симптомов СРК, или, однажды обратившись, пройдя обследование и получив рекомендации по лечению, более к врачам не обращаются. Эти больные, как правило, хорошо приспосабливаются к своему заболеванию, быстро учатся сосуществовать с ним и самостоятельно справляться с симптомами болезни при ее обострении. У таких лиц болезнь существенно не влияет на качество жизни, они ведут себя как практически здоровые люди – отсюда и название группы. В противоположность первой группе вторую составляют «пациенты с СРК». Это, как правило, лица, длительно и тяжело болеющие, они часто обращаются к врачам разных специальностей, трудно поддаются лечению, неоднократно подвергаются инвазивным диагностическим процедурам и даже оперативным вмешательствам. Именно эти пациенты входят в контингент т.н. «трудных больных». Качество жизни лиц, страдающих СРК, снижается, трудоспособность ограничена, а ведут они себя как больные с тяжелым органическим заболеванием при явно удовлетворительном общем состоянии, хорошем внешнем виде и отсутствии признаков прогрессирования болезни при динамическом наблюдении.
По данным психологического тестирования (SCL–90) у них часто выявляются депрессивные, тревожные, ипохондрические расстройства. При сравнении качества жизни пациентов, страдающих СРК, сахарным диабетом, острым инфарктом миокарда, артериальной гипертензией и депрессией (тест SF–36), было выявлено, что качество жизни больных с СРК сопоставимо с таковым у лиц с диагностированной депрессией. Ряд исследователей рассматривают СРК как «маску» психического заболевания, чаще всего как «маску» депрессии, как результат личностной патологии и «болезненного поведения» или как отдельную «психофункциональную патологию» в кругу психосоматических заболеваний.
Распространенность СРК в большинстве стран мира в среднем составляет 20%, варьируя, по данным различных исследований, от 9 до 48%. Уровень культуры и социальное положение определяют частоту обращаемости населения по поводу СРК: в развитых странах она более высока. Опубликованные данные позволяют предположить, что заболеваемость в среднем составляет 1% в год. Пик заболеваемости приходится на молодой трудоспособный возраст – 30–40 лет. Соотношение женщин и мужчин колеблется от 1:1 до 2:1. Среди мужчин «проблемного» возраста (после 50 лет) СРК распространен так же часто, как среди женщин. Средний возраст пациентов составляет 24–41 год. Появление признаков заболевания после 60 лет ставит под сомнение диагноз СРК. У таких пациентов следует исключить колоректальный рак, дивертикулез, полипоз, ишемический колит и другие органические заболевания кишечника.
Истинная природа СРК остается до конца не ясной. Различные аспекты, касающиеся его сущности, уже много лет изучают гастроэнтерологи, физиологи, социологи, экспериментаторы–психологи, нейробиологи. Несколько десятилетий первичное нарушение двигательной функции кишечника рассматривалось, как патофизиологическая основа СРК. В результате было доказано отсутствие изменений моторики в базальных условиях, обнаружен аггравированный моторный ответ кишечника на прием пищи, описаны характерные ранние групповые сокращения, возникающие во II фазу пищеварительного цикла работы моторного мигрирующего комплекса. Однако выявить специфичные для СРК нарушения моторики не удалось; наблюдаемые изменения регистрировались и у больных с органическими заболеваниями, плохо коррелировали с симптомами СРК, в связи с чем сейчас исследования двигательной функции кишечника самостоятельного диагностического значения не имеют.
Более успешным оказалось изучение особенностей восприятия боли и церебро–энтеральных взаимодействий. Whitehead с помощью баллонно–дилатационного теста обнаружил феномен висцеральной гиперчувствительности при быстром механическом растяжении стенки прямой кишки у больных с СРК (рис. 1).
Было обнаружено 2 вида висцеральной гиперчувствительности: 1) снижение порога восприятия боли и 2) более интенсивное ощущение боли при нормальном пороге восприятия. Висцеральная гиперчувствительность у больных с СРК характеризовалась избирательностью в отношении механических стимулов: применение электрических, термических и химических воздействий на стенку кишки не выявило различий восприятия по сравнению со здоровыми лицами. Наблюдалась избирательность нарушения висцеральной афферентации: уровень соматической афферентации – тактильная чувствительность, резистентность к электрическим и термическим стимулам кожи у больных не менялись. При СРК наблюдался диффузный характер нарушения восприятия боли на всем протяжении кишечника. Выраженность висцеральной гиперчувствительности хорошо коррелировала с симптомами СРК, а баллонно–дилатационный тест оказался легко воспроизводимым, высокоспецифичным и чувствительным методом исследования. В связи с этим висцеральная гипералгезия расценивается, как биологический маркер СРК, а баллонно–дилатационный тест – как специфичный (95%) и чувствительный (70%) метод диагностики СРК и оценки эффективности лекарственных препаратов при их клинических испытаниях.
Условием формирования висцеральной гиперчувствительности является воздействие так называемых сенсибилизирующих факторов, среди которых рассматриваются кишечная инфекция (в частности, перенесенная дизентерия), психосоциальный стресс, физическая травма, так или иначе ассоциированные с абдоминальной болью. Клиническими проявлениями висцеральной гиперчувствительности являются симптомы гипералгезии и аллодинии. Гипералгезия может проявляться в виде повышенной чувствительности к болевым стимулам и ощущением боли, вызванным неболевыми стимулами. Аллодинией называется расстройство функции, вызываемое болевыми воздействиями. Такие симптомы СРК, как метеоризм, нарушение моторики, транзита и акта дефекации, рассматриваются как вторичные, вызванные синдромом боли. На практике аллодиния подтверждается наблюдаемыми переходами одной клинической формы СРК в другую, а также результатами лечения, когда при стихании болевого синдрома отмечаются уменьшение метеоризма и нормализация стула.
С помощью позитронной эмиссионной томографии было показано, что в ответ на проведение баллонно–дилатационного теста у здоровых лиц отмечается активация передней части ободка перешейка коры. Эта зона лимбической системы связана с активными опиатными соединениями, что, возможно, в норме обеспечивает снижение восприятия входящих болевых стимулов. У больных СРК активируются другие отделы коры головного мозга – префронтальная зона, которая не связана с опиатами.
Предполагается, что при СРК нарушен процесс нисходящего подавления восприятия боли, т.е. имеется центральная антиноцицептивная дисфункция.
Talley и соавт. впервые применили близнецовый метод к изучению причин развития CРК. Было исследовано 437 пар, среди которых достоверно чаще встречались монозиготные, а не дизиготные близнецы. Возможно, наследственный фактор определяет реакцию организма на сенсибилизирующий фактор и/или дальнейшее течение патологических процессов заболевания.
Клинические наблюдения в отношении связи симптомов СРК со стрессорными воздействиями привели к необходимости изучения психопатологической компоненты СРК.
Известно, что тяжелые формы СРК наблюдаются у лиц с психическими отклонениями, перенесших фатальные жизненные потрясения. По шкале тяжести воздействия, разработанной Drossman и соавт., из всех видов психосоциальных травмирующих ситуаций, таких как физические и сексуальные домогательства, наиболее достоверно коррелировали с симптомами СРК. Потеря родителей в раннем возрасте, развод родителей в анамнезе также были существенно связаны с проявлениями СРК и их выраженностью.
G. Engel предложил биопсихосоциальную модель, предполагающую, что социальные потрясения вносят вклад в клинические проявления заболевания. Он отстаивал точку зрения, что СРК развивается в результате стрессорного вмешательства в биологические, психологические и социальные сферы, взаимодействующие на различных уровнях. Гипотеза подводила концептуальную базу к пониманию причин появления гастроинтестинальных симптомов, которые не находили объяснения известными органическими нарушениями и не могли быть отнесены к определенному заболеванию. Психосоциальные исследования показали, что СРК развивается не в результате нарушения кишечной моторики, а отражает расстройство регуляции между ЦНС и автономной энтеральной нервной системой. Патологический феномен поврежденной висцеральной чувствительности обеспечивает болезненное восприятие даже подпорогового гастроинтестинального регуляторного импульса, а кортикальные процессы регулируют восприятие симптомов.
Таким образом, СРК является многофакторным заболеванием, в основе которого лежит нарушение взаимодействия в системе «головной мозг – кишка», приводящее к нарушению нервной и гуморальной регуляции двигательной функции кишечника и развитию висцеральной гиперчувствительности рецепторов толстой кишки к растяжению. У таких больных болевой порог в 3 раза меньше, чем у здоровых лиц. По современным представлениям, это связано с тем, что периферические раздражители (в частности, растяжение стенки кишки) вызывают перевозбуждение большего количества, чем в норме спинальных нейронов с последующим формированием болевых ощущений. В дальнейшем в возникновении симптоматики у больных СРК большое значение имеет следовая память, когда при обычном наполнении кишки возникает боль. При этом у больных с СРК может быть нарушен также и процесс нисходящего (т.е. обусловленного влиянием коры головного мозга) подавления восприятия боли. Болевые ощущения могут вторично приводить к возникновению других изменений функции кишечника.
В настоящее время не вызывает сомнений факт, что при СРК как тонкая, так и толстая кишка проявляют повышенную реактивность в отношении различных стимулов, включая лекарственные препараты, стресс, баллонное растяжение и даже еду.
Специфической симптоматики СРК не существует. Характерным для СРК является наличие абдоминальной боли в сочетании с диареей или запорами. Боль в животе может быть различной интенсивности, локализуется, как правило, внизу живота, хотя может отмечаться и в других его отделах. Она часто усиливается после нарушения диеты, при всплеске эмоций, на фоне нервного и физического переутомления. Боль уменьшается обычно после акта дефекации или отхождения газов и, что очень важно, не беспокоит в ночное время. Наряду с болями пациенты нередко отмечают изменения частоты стула: патологическим считается стул более трех раз в день и менее трех раз в неделю. У больных с СРК могут также наблюдаться изменения формы и консистенции кала, появление слизи в кале. Обширный перечень симптомов, обусловленных нарушением пассажа по кишечнику и нарушением акта дефекации, является ведущим в длинном изложении жалоб больными СРК. Пациенты могут предъявлять жалобы, свойственные нейроциркуляторной дистонии с разными синдромами – кардиалгическим, респираторных расстройств, астеническим, цефалгическим и т.д.
Отличительной особенностью СРК является многообразие жалоб – и гастроэнтерологических, и негастроэнтерологических, а также наличие психоневрологических расстройств. Типичным считается длительное течение заболевания и резистентность к лечению сугубо гастроэнтерологическими средствами, при рецидивах болезни обычно просматривается связь обострений заболевания с психоэмоциональными нагрузками. Боли весьма разнообразны, чаще – резкие, схваткообразные, усиливающиеся при эмоциях, сразу после еды (гастроцекальный рефлекс), через несколько часов после приема пищи, содержащей жиры, копчености.
Больные отмечают облегчение болей после стула, отхождения газов, иногда только одной слизи. Реже пациенты жалуются на тупые ноющие боли. Переносимость клетчатки во многом зависит от психоэмоционального состояния, от наличия симптома бродильной диспепсии, ассоциированного со степенью лактазной недостаточности, секреторной функции желудка, поджелудочной железы, печени. Пальпация может выявить спазмированную сигмовидную кишку, чувствительность и даже болезненность. Подвижность и характеристика (эластичность, рельеф) кишки не отличаются от нормы. Пальпаторно определяется болезненность ободочной и слепой кишки. Следует иметь в виду относительность понятия болезненность, зависимость ощущений болезненности от многих, в том числе и субъективных факторов.
Объективное состояние больных СРК обычно не соответствует тяжести предъявляемых жалоб, но оно соотносится с их личностными особенностями и психопатологическими расстройствами невротического, аффективного и неврозоподобного регистров. По нашим данным, лишь у 5% пациентов c СРК при психиатрическом обследовании не было выявлено каких–либо психических расстройств. У лиц без психической патологии функциональные расстройства кишечника носили симптоматический характер и хорошо купировались традиционными методами терапии. У подавляющего же числа пациентов была выявлена психическая патология: аффективные расстройства – у 40% (34% – циклотимия, 6% – дистимия), личностные расстройства различной структуры у 38%, ипохондрические – у 17% больных.
Психологическое тестирование больных с СРК выявило преобладание эмоционально нестабильных акцентуаций характера (эмотивных, циклоидных, демонстративных, ригидных) по К. Леонгарду (рис. 3).
Регистр психических расстройств по шкале SCL–90 определялся депрессивным, тревожным, тревожно–фобическим и соматизированным синдромами (рис. 4).
Результаты соматического обследования этих больных (УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, суточная внутрижелудочная рН–метрия, колоноскопия, анализ кала на дисбактериоз) показали, что какие–либо органические изменения со стороны ЖКТ у них отсутствовали. Клинико–динамические закономерности СРК у больных в значительной мере определялись характером имеющегося у них актуального психического расстройства. Подобная тесная связь соматической (СРК) и психической патологии, более того, ее по существу обусловленность психическим расстройством, по нашему мнению, дают основание считать, что СРК следует рассматривать, как составляющую определенных психопатологических (психосоматических) синдромов. Таким образом, СРК является неспецифическим синдромом функционального уровня и при соматических, и при психических расстройствах.
Диагностика синдрома основывается на оценке стойкой совокупности клинических симптомов – боли внизу живота в сочетании с нарушениями функции дистальных отделов кишечника, которые не находят объяснения известными на сегодняшний день морфологическими и метаболическими нарушениями, т. е. ограничена исключением органической патологии.
Неспецифичность клинических проявлений поражения кишечника делает крайне сложной постановку диагноза на нозологическом уровне. Гораздо проще определить, в рамки какого синдрома укладываются симптомы, и начать симптоматическое лечение. Выбор более легкого пути синдромной диагностики чреват грубыми диагностическими ошибками и повышенным риском несвоевременной диагностики органического заболевания. В связи с этим принята определенная стратегия постановки диагноза СРК.
Процесс диагностики СРК имеет несколько этапов. Сначала ставится предварительный диагноз (табл. 2) с выделением доминирующего симптома и соответственно его клинической формы. Затем исключаются симптомы «тревоги» (табл. 3) и проводится дифференциальный диагноз, завершается скрининг органического заболевания при выполнении оптимума диагностических тестов, который включает клинический и биохимический анализы крови, копрологическое исследование с анализом кала на яйца глистов и цисты лямблий, ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, сигмо– или колоноскопию и ирригоскопию. После верификации диагноза назначают первичный курс лечения, по результатам которого вновь обращаются к оценке диагноза. При эффективности лечения может быть выставлен окончательный диагноз СРК, при неэффективности – проводится дополнительное обследование. При болевой форме наибольшую ценность могут иметь такие диагностические тесты, как серийная энтерография, интестинальная манометрия, баллонно–дилатационный тест; при диарейной – лактозотолерантный тест, аспирация содержимого тонкой кишки для исследования бактериальной флоры; при запорах – радиоизотопное исследование транзита, изучение аноректальных функций и др.
Таблица 2. Признаки, свидетельствующие в пользу функционального генеза клинических расстройств
Таблица 3. Симтомы, исключающие синдром раздраженного кишечника
Диагноз СРК является диагнозом исключения. Больные предъявляют жалобы, которые могут сопровождать течение и прогностически неблагоприятных органических заболеваний, исключив которые врач может остановиться на диагнозе функционального заболевания.
Прежде всего при дифференциальном диагнозе следует исключить простейшие причины раздражения кишечника, к которым относится хроническое воздействие диетических факторов и лекарственных препаратов. К распространенным пищевым раздражителям относятся жирная пища, алкогольные напитки, кофе, газообразующие продукты и напитки, обильная (банкетная) еда, изменения привычного питания в командировках и путешествиях. Среди лекарственных препаратов раздражают кишечник слабительные, антибиотики, препараты калия, железа, желчных кислот, калия, мезопростол и др.
Физиологические состояния женщин – предменструальный период, беременность, климакс могут протекать с симптомами СРК. Длительное психоэмоциональное и интеллектуальное перенапряжение, испуг, волнение могут привести к развитию признаков СРК, которые быстро проходят после отдыха и разрешения стрессовой ситуации. Как своеобразную форму течения СРК можно рассматривать «медвежью болезнь».
Самой распространенной патологией, сопровождающейся проявлениями СРК, является врожденная ферментопатия – лактазная и дисахаридазная недостаточность, простейшим способом диагностики которой является диета исключения, не содержащая молока и его продуктов, сорбитола (жевательная резинка), усвоение которых требует лактазы или дисахаридазы.
Органические заболевания кишечника – колоректальный рак, полипоз, дивертикулез, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, микроскопические колиты, мастоцитоз, кишечные инфекции, паразитарные инфекции, синдром мальабсорбции, синдром короткой тонкой кишки, долихосигма, целиакия, туберкулез обязательно входят в круг дифференциально диагностического поиска. Нейроэндокринные опухоли ЖКТ, в первую очередь гастриномы, карциноидный синдром и VIP–омы, на первых стадиях могут протекать под маской диарейной или болевой формы СРК. Гинекологические болезни (чаще эндометриоз и пластический рубцовый перитонит) могут иметь типичную для СРК клиническую картину. Среди эндокринных заболеваний чаще тиреотоксикоз и сахарный диабет с автономной диабетической энтеропатией протекают по типу диарейной формы СРК (рис. 5).
Важно помнить, что многие из перечисленных состояний могут не только сопровождаться гастроинтестинальными симптомами, но и сочетаться с СРК, взаимно утяжеляя друг друга.
Ключевым моментом диагностики СРК является проведение первичного курса лечения с последующей переоценкой диагноза. Целью такого лечения является устранение симптомов заболевания и проверка ex juvantibus правильности постановки диагноза, отсутствия необходимости дальнейшего поиска органической патологии и выполнения дополнительных диагностических процедур. В результате лечения больной должен убедиться, что его состояние улучшается или хотя бы не ухудшается, что позволяет с большей уверенностью и согласованно с больным принять решение не проводить дальнейшее обследование.
Лечение больных синдромом раздраженного кишечника является трудной задачей. Это связано с многообразием факторов, приводящих к развитию заболевания, часто возникающими расстройствами психоэмоциональной сферы, наличием в большинстве случаев сопутствующих заболеваний органов пищеварения, что вызывает необходимость одновременного назначения нескольких лекарственных препаратов.
Непрекращающиеся до настоящего времени попытки разработать эффективную схему терапии СРК с пролонгированным действием пока не дали результата ни для одного варианта течения заболевания. Очевидно, это связано с тем, что проблема поиска и объективной оценки эффективности того или иного препарата очень затруднена из–за сложности и малоизученности патофизиологии СРК и достаточно высокого эффекта плацебо в этой группе пациентов.
При проведении лечения от врача требуется мастерство и терпение. Ключевыми моментами терапии являются обучение пациента и использование препаратов в соответствии с симптоматикой.
Лечение включает меры психосоциальной адаптации, диетотерапию и лекарственную терапию в зависимости от преобладания симптомов – боли, диареи или запоров.
Очень важно правильно оценить психическое состояние больного с СРК. Необходимо акцентировать внимание пациента на нормальных показателях исследований и постоянно подчеркивать важность отсутствия патологических нарушений для прогноза заболевания. При этом нельзя «отмахиваться» от больного, без объяснений заявляя, что он полностью здоров: в противном случае пациент потеряет доверие к врачу и станет с еще большей тщательностью искать помощи у других специалистов. Необходимо проинформировать больного о сущности заболевания, познакомить его с прогнозом. Больной должен поверить в отсутствие у него тяжелого, угрожающего жизни органического заболевания; болезнь должна перестать быть единственной темой его размышлений. Подобные мероприятия во многом определяют, в какой группе окажется больной – в группе «пациентов» или «не пациентов» СРК, что в значительной степени влияет на эффективность последующей терапии.
Врач должен уметь правильно оценить психическое состояние больных. Нередко приходится проводить консультации с психиатрами, невропатологами, вегетологами для постановки диагноза и подбора адекватной психотропной терапии. Вмешательство в эти сферы неспециалистов может нанести дополнительную травму больному и отдалить его от врача.
При первой консультации с больным обсуждают индивидуальные привычки питания, которые сами по себе могут вызывать хронические симптомы СРК. Больному назначают диету исключения, не содержащую кофеин, лактозу, фруктозу, сорбитол, уксус, алкоголь, перец, копчености, а также продукты, вызывающие чрезмерное газообразование. Традиционно больным с преобладающими запорами рекомендуют придерживаться растительной диеты, однако увеличение в рационе балластных веществ достоверно не доказало своей эффективности по результатам двойных слепых плацебо–контролируемых исследований последних лет.
Нередко «не пациентам» с СРК мер психосоциальной поддержки и соблюдения диетических рекомендаций бывает достаточно: в дальнейшем им не требуется назначение медикаментозной терапии, что, безусловно, является наиболее благоприятным вариантом течения болезни.
Наиболее часто для купирования абдоминальной боли и уменьшения метеоризма используют спазмолитики. Значительной эффективностью при болевом синдроме обладают миотропные спазмолитики, селективные антагонисты кальциевых каналов – мебеверин (Дюспаталин) и пинавериум бромид. Их преимуществом является избирательное действие на гладкую мускулатуру кишечника и сфинктера Одди, а также отсутствие побочных эффектов, характерных для антихолинергических препаратов.
Дюспаталин оказывает спазмолитическое действие за счет уменьшения проницаемости гладкомышечных клеток кишечника для Na+ (рис. 6).
В результате предотвращается поступление в клетки Са2+, становится невозможным фосфорилирование миозина и, как следствие этого – не происходит сокращения мышечных клеток. Вторым компонентом механизма действия является блокада Са2+ депо, ограничение выхода К+ из клетки и предотвращение развития гипотонии.
Таким образом, Дюспаталин является нормализатором моторики ЖКТ. Мебеверин оказывает спазмолитический эффект, не вызывающий блокады мускариновых рецепторов, что позволяет избежать побочных эффектов, возникающих при применении антихолинергических препаратов. Препарат назначается по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в сутки за 20 минут до еды. Эффект от применения Дюспаталина проявляется быстро (через 20–30 минут) и продолжается в пределах 12 часов.
Пинавериум бромид оказывает спазмолитическое действие за счет блокады поступления Са2+ через кальциевые каналы в гладкомышечные клетки кишечника. Препарат также лишен антихолинергических эффектов и не влияет на сердечно–сосудистую систему, действует селективно в результате низкой абсорбции (только 5–10% его абсорбируется в кровоток). Пинавериум бромид назначается по 1 таблетке (50 мг) 3–4 раза в день во время еды.
Боль является основной мишенью для спазмолитиков, но эти препараты также помогают при вздутии и иногда при нарушениях стула. Было предложено использовать в качестве спазмолитиков применяемые в кардиологии блокаторы кальциевых каналов (верапамил), но, к сожалению, клинические испытания привели к разочаровывающим результатам.
При запорах, если обогащение рациона питания балластными веществами оказывается недостаточным, прибегают к назначению осмотических слабительных, среди которых хорошо зарекомендовали себя лактулоза, магнезиальное молочко и макроголь 4000.
Постановки очистительных клизм следует, по возможности, избегать, поскольку, механически возбуждая парасимпатический рецепторный аппарат дистального отдела толстой кишки, они способствуют повышению давления в ее полости, что может провоцировать спазм, боль и увеличение секреции.
В настоящее время препаратом выбора для лечения диареи в рамках СРК считается лоперамида гидрохлорид. Он подавляет быстрые пропульсивные сокращения кишечника, что приводит к замедлению продвижения каловых масс. Это сопровождается снижением пассажа жидкой части химуса, способствует повышению абсорбции жидкости и электролитов. Кроме этого, препарат снижает восприимчивость стенки толстой кишки к растяжению, что повышает порог восприятия боли, смягчает и устраняет тенезмы. В механизме действия – и повышение тонуса анальных сфинктеров, что способствует улучшению контроля актов дефекации. Преимуществом лингвальной формы лоперамида является более быстрое наступление эффекта, возможность использования при тошноте и рвоте. При СРК хорошо зарекомендовал себя также препарат, в состав которого входит лоперамид и симетикон – вещество, абсорбирующее газы.
При доминировании в клинической картине СРК диареи можно применять лоперамида гидрохлорид и диоктаэдрический смектит, а также обволакивающие средства – дерматол, белую глину, висмут азотнокислый.
Многие авторы считают необходимым включать в комплексную терапию СРК транквилизаторы и антидепрессанты, некоторые рекомендуют сочетание антидепрессантов с нейролептиками. С одной стороны, эффективность антидепрессантов является указанием на наличие скрытой депрессии в сочетании с соматическим неблагополучием; с другой – учитывая, что 20–70% больных с функциональными заболеваниями реагируют на плацебо, некоторыми авторами ставится под сомнение собственно психотропная активность психофармакологических средств у этих больных. Еще раз следует подчеркнуть, что назначению этих средств должны предшествовать психометрические исследования и консультация психиатра.
При лечении пациентов с СРК следует с большой осторожностью подходить к назначению антибактериальных препаратов. По нашим данным, дисбиоз при СРК, как правило, бывает незначительным. На течение СРК влияет не столько нарушение соотношений бактерий кишечника, сколько отношение больных к результату анализа кала на дисбактериоз. У пациентов складывается собственная внутренняя картина заболевания, где ведущей причиной данного состояния является нарушение соотношения бактерий в кишечнике. Некоторые пациенты считают заболевание «инфекционным», в связи с чем при появлении первых симптомов начинают самостоятельно принимать антибиотики. Результатом такого самолечения может быть резкое ухудшение самочувствия. Поэтому явления дисбиоза в патогенезе СРК в большей мере следует рассматривать, как пусковой механизм психопатологических расстройств у пациентов с конституциональной предрасположенностью к патологическому реагированию.
Наиболее эффективной при СРК является комплексная терапия с включением всех необходимых средств и методов, при условии, что каждое из них занимает адекватное место. Кроме этого, важен и индивидуальный подход к каждому конкретному больному.
Прогноз заболевания благоприятный. Течение болезни хроническое, рецидивирующее, но не прогрессирующее. СРК не осложняется кровотечением, перфорацией, стриктурами, свищами, кишечной непроходимостью, синдромом мальабсорбции. Риск развития воспалительных заболеваний кишечника и колоректального рака у больных СРК такой же, как в общей популяции. Это определяет тактику наблюдения пациентов и отсутствие необходимости в более частых колоноскопиях. Прогноз жизни при СРК благоприятный. Врач должен знакомить пациентов с особенностями прогноза болезни, что будет улучшать их психосоциальную адаптацию.
Противоположная ситуация складывается в отношении индивидуального прогноза «пациентов» с СРК, который чаще бывает неблагоприятным. Нарушается трудоспособность больных. Как причина временной нетрудоспособности диагноз СРК вышел сейчас на второе место после простудных заболеваний. У больных СРК число обращений к врачу и продолжительность временной нетрудоспособности за год в 3,5 раза выше, чем у здоровых лиц. Качество жизни «пациентов» с СРК в отношении питания, сна, отдыха, сексуальной активности, семейного и социального положения значительно снижено.