Высокая актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) в настоящее время обусловлена не только его большой распространенностью, начиная с детского возраста, но и многообразием клинических проявлений, негативным влиянием на сердечно-сосудистый риск и функцию почек [1, 5]. Так, встречаемость хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с МС в 1,64 раза выше, чем у пациентов без МС, при этом МС является значимым фактором риска развития ХБП для пациентов моложе 60 лет [1, 2, 3, 4]. Ожирение, особенно в сочетании с МС, инициирует нарушение системной и почечной гемодинамики, ишемию ткани почек, которые приводят к пролиферации мезангиальных клеток в почечных клубочках, продукции медиаторов фиброгенеза, атрофии эпителия канальцев. Данные изменения носят необратимый характер и служат причиной формирования фокально-сегментарного гломерулосклероза, который у таких больных протекает без нефротического синдрома и имеет длительный относительно «благоприятный» почечный прогноз. Нередко именно поражение почек определяет прогноз больных с МС [2, 4, 7, 8].
На современном этапе, по мнению экспертов, оценка функции почек с использованием расчётных методов является более корректной по сравнению с определением концентрации креатинина сыворотки. На сегодняшний день в медицинской практике для расчета СКФ используют метод CKD EPI, формулы MDRD и Кокрофта–Гаулта. Однако опыт применения формул для оценки СКФ показывает неоднозначность их интерпретации у разных категорий больных. На корректность расчетов могут влиять этническая принадлежность, пол, возраст, масса тела, уровень креатинина и т.д. [1, 2, 4, 5].
Таким образом, представляется актуальным сопоставить возможности расчётных методов оценки СКФ для диагностики нарушения функционального состояния почек у пациентов с МС и ожирением при нормальном уровне креатинина, что может позволить оптимизировать диагностику, профилактику и лечение поражения почек у данной категории больных.
Цель – сравнить расчётные методы оценки функции почек у больных с метаболическим синдромом.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 44 пациента с МС (средний возраст 43,1 ± 8,5 лет): 14 мужчин, средний возраст 43,21 ± 9,0 лет, и 30 женщин, средний возраст 44,34 ± 7,1 лет. МС устанавливали в соответствии с критериями ВНОК (2009): абдоминальное ожирение – объем талии ≥ 94 см у мужчин, ≥ 80 см у женщин в сочетании с любыми 2-мя из следующих критериев – повышение триглицеридов (ТГ) ≥ 1,7 ммоль/л; снижение ЛПВП у мужчин – 110 мл/мин/1,73 м² – C1 (повышенная); СКФ > 90 мл/мин/1,73 м² – C1 (оптимальная); СКФ > 60 45 30 0,05). Средний уровень глюкозы плазмы – 5,61 ± 0,64 ммоль/л. Нарушение толерантности к глюкозе было у 22,7 % (n = 10) пациентов, у 45,5 % (n = 20) диагностировано нарушение гликемии натощак. Средний уровень инсулина составил 15,21 ± 8,03 мкЕД/мл, индекс HOMA-IR – 3,87 ± 0,74; уровень креатинина – 80,78 ± 16,06 мкмоль/л, уровень мочевой кислоты – 375,67 ± 81,04 ммоль/л (у мужчин концентрация мочевой кислоты была достоверно выше (440,76 ± 72,04 ммоль/л), чем у женщин (302,52 ± 82,29 ммоль/л) р 140 мл/мин для формулы Кокрофта-Гаулта) – С1, 41 % (n = 18) – оптимальный уровень фильтрации, 6,8 % (n = 3) – незначительно сниженный уровень – С2. По формуле СКФ2 не было выявлено больных с высокой фильтрацией. Оптимальная фильтрация была выявлена у 36,4 % (n = 16) больных, 58,8 % (n = 25) пациентов имели незначительно сниженную СКФ – С2, а 6,8 % (n = 3) – умеренно сниженную фильтрацию – С3а. При расчёте по формуле СКФ3 16 % (n = 7) пациентов имели высокую фильтрацию – С1, оптимальная фильтрация была у 31,8 % (n = 14) – С1, незначительно сниженный уровень СКФ – С2 у 45,4 % (n = 26), умеренно сниженная фильтрация – С3а у 6,8 % (n = 3).
Таким образом, в нашем исследовании у больных с МС в сочетании с ожирением 1–3 степени, без нарушения функции почек при расчёте по формуле Кокрофта-Гаулта (СКФ1) получен высокий процент пациентов с гиперфильтрацией (52,2 %), в среднем СКФ у них составила 141 мл/мин. Причем величина ИМТ и прогрессирование ожирения были ассоциированы со значимым ростом выявления гиперфильтрации (при ожирении 1 степени у 22 %, 2 степени – 71,5 %, 3 степени – 66 %). Полученные результаты позволили диагностировать ХБП С2 у 45 %, ХБП С3а – у 6,8 % больных. При распределении пациентов по степени ожирения было выявлено, что при 1–2 степени ожирения по СКФ1 нет снижения почечной функции, при ожирении 3 степени – С2 имеют 28 % больных. При расчёте по MDRD (СКФ2) мы не выявили пациентов с гиперфильтрацией, а средняя СКФ составила 84,6 мл/мин/1,73 м² (р 40 кг/м2 (что является критерием ожирения 3 степени) в связи с завышением истинной СКФ на 23 %, а определение СКФ по MDRD при нормальном уровне креатинина также нецелесообразно, поскольку занижает истинную СКФ и тем самым повышает процент больных с ХБП [1, 4, 5]. Данные выводы подтвердили результаты нашего исследования.
В национальных рекомендациях по ХБП предложена альтернативная методика расчёта СКФ по формуле CKD-EPI. В нашем исследовании выявлено, что расчёт СКФ (№ 3) по CKD-EPI позволяет выявить больных с гиперфильтрацией (число больных в группе составило 16 %), чего мы не смогли сделать по MDRD, однако показатель был достоверно ниже, чем по формуле Кокрофта-Гаулта (р
На рубеже XX и XXI веков мировое сообщество столкнулось с глобальной проблемой, имеющей не только медицинское, но и огромное социально-экономическое значение – пандемией хронических неинфекционных болезней, которые ежегодно уносят миллионы жизней, приводят к тяжелым осложнениям, связанным с потерей трудоспособности и необходимостью высокозатратного лечения.
Среди них заболевания почек занимают важное место из-за значительной распространенности в популяции, резкого снижения качества жизни, высокой смертности пациентов и приводят к необходимости применения дорогостоящих методов заместительной терапии в терминальной стадии – диализа и пересадки почки.
В то же время, развитие медицинской науки и фармакологии в конце XX века заложило основы для разработки новых высокоэффективных и доступных методов профилактики, позволяющих существенно замедлить прогрессирование хронических заболеваний почек, снизить риск развития осложнений и затраты на лечение. Такие подходы оказались применимы к подавляющему большинству пациентов с почечной патологией, независимо от ее причины.
Данные обстоятельства требуют от систем здравоохранения новой стратегии в отношении дефиниции и стратификации тяжести хронической почечной патологии. Назрела необходимость выработки простых критериев и универсальной классификации, позволяющих оценивать степень нарушения функции почек, прогноз и четко планировать те или иные лечебные воздействия. Общепризнанная унифицированная трактовка тяжести поражения почек необходима также для решения медико-социальных и медико-экономических проблем. Только на основе универсальных подходов и единой терминологии можно проводить адекватную оценку заболеваемости и распространенности, составлять региональные и национальные регистры пациентов с нарушением функции почек и на этой основе рассчитывать потребность в соответствующих методах лечения, а также планировать необходимые финансовые затраты.
Исторически первая попытка решения этих вопросов была инициирована в начале XXI века Национальным Почечным Фондом США (National Kidney Foundation – NKF). Проведенный анализ многочисленных публикаций по вопросам диагностики и лечения заболеваний почек, прогностической роли ряда показателей, терминологических понятий лег в основу концепции хронической болезни почек (ХБП – chronic kidney disease – CKD) [National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39 [Suppl 1]: S1–S266]. В дальнейшем в разработке данной модели принимали участие эксперты Европейской Почечной Ассоциации – Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантации (ERA-EDTA) [European Best Practice, 2002] и KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) [Levey AS и соавт., 2005; Levey AS и соавт., 2010].
К настоящему времени понятие ХБП и ее классификация получили мировое признание. Проблему ХБП, начиная с 2003 г., неоднократно обсуждали на различных форумах отечественных нефрологов, в связи с чем пленум Правления Научного общества нефрологов России (НОНР) (Москва, 17–18 октября 2007 г.), детально проанализировав данную проблему, счел необходимым разработать соответствующие Национальные Рекомендации.
РАЗДЕЛ I. ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК КАК ВАЖНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ И СОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА
Рекомендация 1.1
Внедрение концепции ХБП в практическую работу системы национального здравоохранения следует рассматривать как важный стратегический подход к снижению общей и сердечно-сосудистой смертности, увеличению продолжительности жизни населения, а также к снижению расходов на госпитальное лечение осложнений нарушения функции почек и проведение заместительной почечной терапии.
Комментарий
Распространенность ХБП сопоставима с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь и сахарный диабет, а также ожирение и метаболический синдром. Признаки повреждения почек и/или снижение скорости клубочковой фильтрации выявляют, как минимум, у каждого десятого представителя общей популяции. При этом сопоставимые цифры были получены как в индустриальных странах с высоким уровнем жизни, так и в развивающихся странах со средним и низким доходом населения (табл. 1).
Результаты проведенных эпидемиологических исследований в России показали, что проблема ХБП для нашей страны является не менее острой. Признаки хронической болезни почек отмечаются более чем у 1/3 больных с хронической сердечной недостаточностью; снижение функции почек наблюдается у 36% лиц в возрасте старше 60 лет, у лиц трудоспособного возраста; снижение функции отмечается в 16% случаев, а при наличии сердечно-сосудистых заболеваний его частота возрастает до 26% [Добронравов ВА и соавт., 2004; Смирнов АВ и соавт., 2004; Бикбов БТ, Томилина НА, 2009; Шалягин ЮД и соавт., 2011]. Эти данные заставляют пересмотреть традиционное представление об относительной редкости болезней почек среди населения и требуют коренной перестройки системы оказания помощи этой категории больных.
Таблица 1. Распространенность ХБП в мире по данным популяционных исследований
Beijing study, 2008
Kinshasa study, 2009
По данным официальной статистики, почечная смертность относительно низка. Это связано с развитием методов заместительной терапии (диализ и трансплантация почки), а также с тем, что непосредственной причиной гибели пациентов с нарушенной функцией почек (на додиализном и диализном этапах лечения) являются сердечно-сосудистые осложнения. Поэтому в официальных отчетах случаи смерти больных с нарушенной функцией почек учитываются как обусловленные сердечно-сосудистыми причинами, а роль заболевания почек, как основного фактора сердечно-сосудистого риска, игнорируется.
Снижение функции почек, по современным представлениям, является самостоятельной и важной причиной ускоренного развития патологических изменений сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено рядом метаболических и гемодинамических нарушений, которые развиваются у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, когда возникают и выходят на первый план нетрадиционные, «почечные» факторы сердечно-сосудистого риска: альбуминурия/протеинурия, системное воспаление, оксидативный стресс, анемия, гипергомоцистеинемия и др. [Смирнов АВ и соавт., 2005].
В России, по данным Регистра Российского диализного общества, в 2007 году различные виды заместительной почечной терапии получали более 20 000 человек, ежегодный прирост числа этих больных в среднем составляет 10,5%. В нашей стране средний возраст больных, получающих заместительную почечную терапию, составляет 47 лет, т.е. в значительной мере страдает молодая, трудоспособная часть населения. На сегодняшний день, несмотря на определенный прогресс в развитии заместительной почечной терапии в России в течение последних 10 лет, обеспеченность населения РФ этими видами лечения остается в 2,5–7 раз ниже, чем в странах Евросоюза, в 12 раз ниже, чем в США [Бикбов БТ, Томилина НА, 2009]. В то же время, возможности нефропротективной терапии, которая позволяет затормозить прогрессирование ХБП и стабилизировать функцию почек, а затраты на которую в 100 раз ниже, чем на заместительную почечную терапию, используются неэффективно.
Таким образом, быстрый рост в популяции числа больных со сниженной функцией почек – не узкоспециальная, а общемедицинская междисциплинарная проблема, имеющая серьезные социально-экономические последствия [Смирнов АВ, 2005; Мухин НА, 2008; Remuzzi G и соавт., 2004; de Portu S и соавт., 2011]. Она требует, с одной стороны, перестройки и усиления нефрологической службы – не только за счет открытия новых диализных центров и развития трансплантологии, но и укрепления ее структур, направленных на проведение этиотропного, патогенетического и нефропротективного лечения с целью предотвращения терминальной почечной недостаточности. С другой стороны – необходима всемерная интеграция нефрологии и первичного звена здравоохранения, а также других специальностей с целью проведения широких профилактических мероприятий, ранней диагностики ХБП, обеспечения преемственности лечения и эффективного использования имеющихся ресурсов.
Концепция ХБП, обеспечивающая унификацию подходов как к профилактике, так и диагностике, и лечению нефропатий разной природы, создает предпосылки для решения этих важных задач здравоохранения.
РАЗДЕЛ II. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА И КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
Рекомендация 2.1
Под ХБП следует понимать наличие любых маркеров, связанных с повреждением почек и персистирующих в течение более трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза.
Комментарий
Под маркерами повреждения почек следует понимать любые изменения, выявляющиеся при клинико-лабораторном обследовании, которые отражают наличие патологического процесса в почечной ткани (табл. 2).
Таблица 2. Основные признаки, позволяющие предполагать наличие хронической болезни почек
Изменения сывороточной и мочевой концентрации электролитов, нарушения кислотно-щелочного равновесия и др. (в том числе характерные для «синдрома канальцевой дисфункции», синдром Фанкони, почечные тубулярные ацидозы, синдромы Барттера и Гительмана, нефрогенный несахарный диабет и т.д.)
Изменения почек по данным лучевых методов исследования
Аномалии развития почек, кисты, гидронефроз, изменение размеров почек и др.
Патоморфологические изменения в ткани почек, выявленные при прижизненной нефробиопсии
Признаки активного необратимого повреждения почечных структур, специфические для каждого хронического заболевания почек, и универсальные маркеры нефросклероза, указывающие на «хронизацию» процесса
Стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м 2
Указывает на наличие ХБП даже при отсутствии повышенной альбуминурии/протеинурии и других маркеров повреждения почек
СКФ в пределах 60–89 мл/мин/1,73 м 2 расценивают как начальное или незначительное ее снижение. Для установления ХБП в этом случае необходимо наличие также и маркеров почечного повреждения. При их отсутствии ХБП не диагностируется. Для лиц 65 лет и старше это расценивают как вариант возрастной нормы. Лиц моложе этого возраста относят в группу высокого риска развития ХБП, им рекомендуют контроль состояния почек не реже 1 раза в год, активную профилактику ХБП.
3-месячное ограничение (критерий «стойкости») в качестве временного параметра определения ХБП было выбрано потому, что в данные сроки острые варианты развития дисфункции почек, как правило, завершаются выздоровлением или приводят к очевидным клинико-морфологическим признакам хронизации процесса.
ХБП – понятие наднозологическое и в тоже время не является формальным объединением хронических почечных заболеваний различной природы в одну большую аморфную группу, подменяя этиологический принцип. Понятие ХБП, с одной стороны, отражает наличие общих факторов риска развития и прогрессирования нефропатий, универсальных механизмов формирования нефросклероза и вытекающих отсюда способов первичной и вторичной профилактики, а также наличие общего исхода – терминальной почечной недостаточности.
Следует подчеркнуть, что понятие ХБП не отменяет нозологический подход к диагностике заболеваний почек. Необходимо добиваться идентификации конкретной причины (или причин) развития повреждения почек для того, чтобы установить нозологический диагноз и максимально рано назначить соответствующую этиотропную и патогенетическую терапию. В то же время, концепция ХБП при разных нозологических формах является универсальным инструментом для определения степени нарушения функции, расчета риска развития терминальной почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений, планирования и оценки эффективности нефропротективного лечения, подготовки и начала заместительной почечной терапии.
Рекомендация 2.2
Диагноз ХБП следует устанавливать на основании следующих критериев:
1) выявление любых клинических маркеров повреждения почек, подтвержденных на протяжении периода длительностью не менее 3 месяцев;
2) наличие маркеров необратимых структурных изменений органа, выявленных однократно при прижизненном морфологическом исследовании органа или при его визуализации;
Комментарий
Диагностика ХБП может базироваться на выявлении любых морфологических и клинических маркеров почечного повреждения в зависимости от клинической ситуации. Для постановки диагноза ХБП целесообразно руководствоваться следующим алгоритмом.
В соответствии с определением, для диагностики ХБП необходимо подтверждение наличия маркеров повреждения почек при повторных исследованиях, как минимум, в течение 3 мес. Такой же интервал необходим для подтверждения снижения уровня СКФ 51 Cr-ЭДТА (этилендиамин-тетрауксусная кислота), 99m TcDTPA (диэтилентриаминопентауксусная кислота), 125 I-йоталамата или йогексола, которые вводятся в кровь. Они остаются «золотым стандартом» измерения СКФ, однако техническая сложность и трудоемкость, необходимость введения чужеродного вещества в кровь, высокая стоимость ограничивают их применение. В настоящее время они используются в научных исследованиях, а также в клинических ситуациях, когда требуется максимально точное определение СКФ, например, при оценке функции почек на фоне химиотерапии или у потенциального родственного донора. Радиоизотопные методы исследования СКФ позволяют раздельно оценить функциональное состояние правой и левой почки, что имеет значение при заболеваниях с односторонним поражением, некоторых аномалиях почек и т.д. Клиренсовые методы исследования СКФ с использованием экзогенных веществ являются стандартными для проверки точности всех других методов.
Оценка СКФ по клиренсу эндогенного вещества – креатинина, который поступает в кровь естественным образом в процессе самообновления мышечной ткани с примерно постоянной скоростью, более удобно, хотя и менее точно, чем по клиренсу экзогенных веществ. Проводится проба Реберга–Тареева, основанная на сборе мочи в течение 24 ч. Определяется объем суточной мочи, концентрация креатинина в суточной моче и в крови, взятой после завершения пробы. СКФ рассчитывается по приведенной формуле.
Формула для оценки СКФ по клиренсу креатинина (в пробе Реберга–Тареева):
где V – объем мочи, собранной за сутки, мл; UCr – концентрация креатинина в суточной моче; SCr – концентрация креатинина в сыворотке крови, взятой в конце пробы.
Полученный результат необходимо стандартизировать на площадь поверхности тела пациента, которая может быть рассчитана по формулам Дюбуа или Хейкока.
Стандартизация СКФ на площадь поверхности тела пациента (Sтела):
Лабораторный анализ цистатина С — маркера (белка) фильтрационной функции почек. Особую ценность результат исследования представляет в случае, если подсчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) имеет ограничения. В некоторых ситуациях цистатин С может быть использован в качестве дополнительного маркера для оценки развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Цистатин С?
Подробное описание исследования
В норме почки фильтруют поступившую кровь в своей обширной сети капилляров (клубочках), которая впоследствии превращается в мочу. Почечная фильтрация имеет множество функций: она очищает организм от конечных продуктов метаболизма, обеспечивает стабильное артериальное давление и работу сердца, поддерживает необходимый уровень белков в плазме и многое другое.
При нарушении фильтрационной способности почек обмен веществ в организме нарушается. Поэтому процесс фильтрации важно отслеживать. Для этого был разработан специальный метод — оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Традиционно СКФ рассчитывают на основании значений сывороточного креатинина.
Данное исследование выявляет концентрацию в крови цистатина С — белка, который может быть использован в качестве альтернативы традиционному расчету СКФ по креатинину.
Цистатин C — белок, который представлен во всех содержащих ядра клетках и различных жидких средах организма, включая кровь. Цистатин является ингибитором цистеиновых протеиназ, его функция заключается в подавлении активности ферментов, которые разрушают внеклеточные структуры.
В норме цистатин C практически не обнаруживается в моче, так как полностью всасывается обратно в почечных канальцах. Между уровнем цистатина C и скоростью клубочковой фильтрации установлена взаимосвязь — показатель этого белка в крови повышается при снижении СКФ. В основе этого процесса лежит снижение скорости фильтрации и накопление в крови креатинина и других метаболитов.
При должном функционировании почек концентрация сывороточного цистатина С остается стабильной. По мере ухудшения фильтрационной функции почек показатель этого белка начинает расти. Известно, что уровень цистатина С может быть значительно увеличен до заметного снижения СКФ. Это свойство цистатина позволяет использовать его на ранних этапах диагностики хронической болезни почек.
Также цистатин С имеет ряд преимуществ по сравнению с креатинином при исследовании нарушений почечной фильтрации. К ним можно отнести:
Есть данные о том, что цистатин С может быть использован в качестве независимого фактора риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно атеросклероза. В данном случае цистатин С имеет важное преимущество перед креатинином и СКФ, так как указывает на риск развития сердечно-сосудистой патологии вне зависимости от того, есть ли нарушения функции почек или нет. Тем не менее его использование в качестве данного маркера в клинической практике ограничено и практически не представлено.
Исследование направлено на оценку функции почек. Проводится как в рамках стандартного биохимического скрининга, так и при подозрении на заболевания почек. Анализ также используется для оценки прогрессирования поражения почек и эффективности проводимой терапии.
Приём и исследование биоматериала
Комплексы с этим исследованием
Когда нужно сдавать анализ Креатинин?
Подробное описание исследования
Почки постоянно фильтруют кровь и выводят из организма вещества, образовавшиеся в ходе метаболизма. Одним из таких веществ является креатинин.
Креатинин представляет собой метаболит, который образуется при распаде аминокислоты креатина. Он производится в мышцах в процессе их работы. По своей структуре креатинин является небольшой молекулой, что позволяет ему практически полностью выводиться почками. Благодаря постоянной фильтрации и выведению, уровень креатинина в плазме крови остается относительно постоянным.
Если же функция почек нарушена, фильтрация ухудшается и уровень креатинина в крови повышается, а в моче — снижается. Изменение уровня креатинина в плазме крови может свидетельствовать о наличии патологии почек. К ним относят: острый и хронический гломерулонефрит, пиелонефрит, поражение почек при сахарном диабете, артериальной гипертензии, мочекаменной болезни, амилоидозе.
Изменение уровня креатинина также может указывать на нарушения в работе других органов. Повреждение мышц, в том числе при травмах или обширных ожогах, вызывает увеличение концентрации креатинина в крови. Аналогичная ситуация наблюдается на фоне голодания и инфекционных заболеваний. В таком случае организм может использовать белок мышц как источник энергии. При гиперфункции щитовидной железы уровень данного показателя в крови также возрастает.
Однако клиническое значение уровень креатинина имеет в связи с возможностью проведения оценки функции почек на основании данного показателя. Нарушение фильтрационной способности почек длительное время может протекать бессимптомно. Поэтому лабораторные исследования, направленные на определение содержания креатинина и мочевины в крови, являются важнейшими маркерами наличия почечной патологии.
Выработка креатинина организмом зависит прежде всего от абсолютного количества мышечной массы, именно поэтому в норме уровень креатинина у детей ниже, чем у взрослых, а у женщин меньше, чем у мужчин. Также его уровень может незначительно повышаться после тяжелых физических нагрузок.
Таким образом, анализ уровня креатитина позволяет заподозрить нарушение функции почек. Для более детальной оценки патологии необходимо дополнительное исследование его концентрации в суточной моче, а также содержания альбумина, мочевины в организме.
Особенности и преимущества методики
Закрытая автоматическая аналитическая система CobascSystems (Roche, Швейцария).
