Флуоксетин или пароксетин что лучше

PsyAndNeuro.ru

Пароксетин (Paroxetinum)

Торговые названия в России

Паксил, Рексетин, Адепресс, Плизил, Пароксетин, Актапароксетин, Плизил Н, Сирестилл, Апо-Пароксетин

Таблетки: 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг; капсулы 7,5 мг; оральная суспензия: 10 мг/5 мл

Фармакологическая группа

Номенклатура NbN

Ингибитор обратного захвата серотонина [2].

Показания

◊ Рекомендации Минздрава России

F32 Депрессивный эпизод

F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

F40.1 Социальные фобии

F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]

F41.1 Генерализованное тревожное расстройство

F42 Обсессивно-компульсивное расстройство

F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство

◊ Рекомендации FDA

◊ Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency

◊ Применение off-label

Целевые симптомы

Механизм действия и фармакокинетика

Пароксетин является мощным и высокоселективным ингибитором обратного захвата серотонина. Пароксетин, вероятно, ингибирует обратный захват серотонина на мембране нейрона, усиливает серотонинергическую нейротрансмиссию за счет снижения оборота нейромедиатора. Пароксетин более эффективен, чем сертралин и флуоксетин в его способности ингибировать обратный захват 5-НТ. По сравнению с трициклическими антидепрессантами СИОЗС имеют гораздо меньший аффинитет с рецепторами гистамина, ацетилхолина и норадреналина. Механизм действия для лечения вазомоторных симптомов неизвестен.

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

◊ Как быстро действует

◊ Ожидаемый результат

◊ Если не работает

◊ Как прекратить прием

◊ Лечебные комбинации

Предостережения и противопоказания

Особые группы пациентов

◊ Пациенты с больными почками

Снизить дозы: начальная – 10 мг, максимальная – 40 мг [1].

◊ Пациенты с больной печенью

Снизить дозы: начальная – 10 мг, максимальная – 40 мг [1].

◊ Пациенты с больным сердцем

Безопасен. Полезен при восстановлении после инфаркта [1].

◊ Пожилые пациенты

Снизить дозы: начальная – 10 мг, максимальная – 40 мг [1].

◊ Дети и подростки

◊ Беременные

◊ Грудное вскармливание

Взаимодействие с другими веществами

Анализы во время лечения

Побочные эффекты и другие риски

◊ Механизм появления побочных эффектов

Побочные эффекты вызваны повышением серотонина. Большинство побочных эффектов возникают сразу после начала лечения и со временем уходят, в то время как терапевтические эффекты со временем усиливаются.

◊ Побочные эффекты

◊ Что делать с побочными эффектами

Источник

Актуальные тенденции в терапии тревожных расстройств

ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава РФ»

РЕЗЮМЕ: В соответствии с методами доказательной медицины приведен обзор современных данных по терапии расстройств тревожного спектра. Кратко изложена эпидемиология и рассмотрены различные варианты медикаментозной терапии тревожных расстройств, включая применение антидепрессантов, транквилизаторов, атипичных антипсихотиков, антиконвульсантов и бета-блокаторов. Проанализированы результаты сравнительных рандомизированных контролируемых исследований эффективности этих групп препаратов при паническом расстройстве, генерализованном тревожном расстройстве, социальном тревожном расстройстве и посттравматическом стрессовом расстройстве. На основе анализа данных литературы предложены клинические рекомендации по терапии всех тревожных расстройств.

КОНТАКТ: ekostukova@gmail.com

За полвека существования психофармакотерапии несколько классов психотропных препаратов хорошо зарекомендовали себя при лечении ТР. Терапия расстройств тревожного спектра имеет общие принципы, так как ТР обладают родственным патогенезом (чем, по-видимому, и обусловлена высокая коморбидность этих состояний), связанным с поражением серотониновой и ГАМКергической системы головного мозга.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются препаратами первого выбора для лечения всех ТР, включая ОКР, ПТСР и изолированные фобии, а также при коморбидности ТР с депрессией [14, 16]. Возможность патогенетического воздействия СИОЗС на тревожную симптоматику и депрессию, а также благоприятный профиль переносимости сделали препараты этой группы наиболее часто назначаемыми при ТР. Анксиолитический эффект СИОЗС развивается, как правило, на 3-4-й неделе терапии. Лечение СИОЗС хорошо переносится, однако в первые дни или недели лечения могут возникать такие симптомы, как беспокойство, усиление тревоги, бессонница, головная боль, что может повлиять на желание пациентов принимать назначенный препарат. Понижение стартовой дозы СИОЗС (особенно в случае терапии ПР) может значительно ослабить эти симптомы, являющиеся следствием избыточной стимуляции серотониновых рецепторов. Другие возможные побочные эффекты включают, прежде всего, головокружение, тошноту, анорексию или увеличение веса. При долгосрочном лечении могут стать проблемой сексуальная дисфункция (снижение либидо, импотенция или нарушения эякуляции); также наблюдался синдром отмены, особенно при использовании пароксетина [34].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), венлафаксина и дулоксетина при ТР была продемонстрирована в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) (см. ссылки по отдельным расстройствам). Противотревожный эффект, также как и в случае с СИОЗС, развивается через 2-4 недели терапии. Побочные эффекты, такие как тошнота, беспокойство, бессонница или головная боль, могут привести к отказу от терапии в начале лечения.

Трициклические антидепрессанты

Эффективность трициклических антидепрессантов (ТЦА) в лечении большинства ТР хорошо доказана, главным образом для имипрамина и кломипрамина (см. ссылки по отдельным расстройствам). В сравнении с антидепрессантами нового поколения эффективность лечения может быть снижена неблагоприятными эффектами, такими как первоначальное усиление тревоги, сухость во рту, постуральная гипотензия, тахикардия, седация, сексуальные дисфункции, повышение веса. Длительному приему ТЦА могут мешать ограничения на вождение автомобиля, что является достаточно серьезной проблемой в связи с длительным назначением противотревожной терапии. Резкое прекращение терапии ТЦА способно также вызывать синдром отмены, а фармакокинетические взаимодействия могут ограничить их использование у пациентов, получающих сопутствующее лечение. У пожилых пациентов нужно отслеживать появление сердечно-сосудистых побочных эффектов. Применения ТЦА следует избегать у пациентов с риском самоубийства, поскольку ТЦА потенциально кардио- и ЦНС-токсичны при их передозировке [16, 94].

Транквилизаторы

Азапирон, являющийся 5-ИТ1Дагонистом, может быть эффективным при лечении ГТР, как показано в нескольких РКИ. При других ТР результаты РКИ были преимущественно отрицательными. Антигистаминный препарат гидроксизин был эффективен при ГТР (см. ссылки ниже). Вследствие возникновения седативных эффектов антигистаминные препараты следует использовать только в тех случаях, когда лечение другими лекарственными средствами не было успешным или плохо переносилось. Опыт долгосрочного лечения недостаточен. Эффективность гидрок- сизина при других ТР не доказана.

Атипичные антипсихотики

Антиконвульсанты

Антиконвульсанты, включая карбамазепин, вальпроат, ламотриджин, топирамат прегабалин и габапентин, показали неплохую эффективность в отдельных РКИ (см. отдельные ТР) и заслуживают дальнейшего изучения. Однако широкий опыт их использования в клинической практике отсутствует [7].

Преимущества и недостатки противотревожных препаратов (адаптировано из Bandelow B. et al., 2008 [36])

Препарат

Преимущества

Недостатки

Зависимость не возникает. Существуют убедительные доказательства эффективности при всех ТР. Относительно безопасны при

Время наступления эффекта 2-6 недель; возможны начальная тревога, тошнота, психомоторное возбуждение,

сексуальные дисфункции и другие побочные эффекты. У ряда препаратов существует опасность синдрома отмены

Зависимость не возникает. Существуют убедительные доказательства эффективности при всех ТР. Относительно безопасны при

Время наступления эффекта 2-6 недель; возможны тошнота, увеличение артериального давления и другие побочные

эффекты. Присутствует риск синдрома отмены

Зависимость не возникает. Достаточные

доказательства эффективности. Быстрое начало действия

Возможны головокружение, седация и другие побочные эффекты

Зависимость не возникает. Требуются дополнительные исследования для доказательства

эффективности при ТР. Быстрое начало действия

Сонливость, увеличение массы тела и другие побочные эффекты

Зависимость не возникает. Достаточные

доказательства клинической эффективности при ТР (искл. СТР, ПТСР)

Время наступления эффекта 2-6 недель; антихолинергические и кардиологические побочные эффекты, увеличение массы тела. Передозировка может быть летальной

Быстрое начало действия. Убедительные

доказательства эффективности при ТР. Относительно безопасны при передозировке

Риск развития зависимости, нарушений памяти и синдрома отмены при длительном применении; избыточная седация, замедление времени реакции, парадоксальные реакции при однократном приеме

Обратимые ингибиторы МАО (моклобемид)

Зависимость не возникает. Хорошая переносимость и относительная безопасность при передозировке

Время наступления эффекта 2-6 недель. Неоднородные результаты исследования при СТР и ПР, не доказана

эффективность для других ТР

(агонист 5-НТ1 А-рецепторов)

Зависимость не возникает. Относительно безопасен

Время наступления эффекта 2-6 недель; доказательства эффективности имеются только при ГТР; тошнота и другие побочные эффекты

Антигистаминные средства (гидроксизин)

Зависимость не возникает

Доказательства эффективности имеются только при ГТР; седация и другие побочные эффекты; нет данных по долгосрочной эффективности

Способность бета-блокаторов влиять на вегетативные проявления тревоги используется в лечении тревожных расстройств довольно давно. Однако доступные двойные слепые контролируемые исследования не подтвердили эффективность бета-блокаторов при различных ТР. Кроме того, пациенты с ТР нередко страдают от колебаний сосудистого тонуса, и эти состояния могут усугубляться бета-блокаторами. В настоящее время этой группе препаратов отводится вспомогательное значение при терапии ТР.

Ни один из доступных медикаментозных видов лечения не является идеальным для индивидуального пациента. В таблице перечислены достоинства и недостатки наиболее распространенных групп препаратов, применяющихся для терапии расстройств тревожного спектра.

Паническое расстройство

В силу полиморфности симптоматики ПР его терапией занимаются психиатры, неврологи, терапевты, психотерапевты и психологи. Каждый из специалистов делает акцент на том варианте лечения, который принят в его области, что нередко сказывается на эффективности терапии ПР. В настоящее время благодаря большому количеству РКИ убедительно доказана эффективность как фармакотерапии, так и других методов лечения. Препаратами первого выбора признаны СИОЗС и СИОЗСН. Их высокая эффективность выгодно сочетается с безопасным профилем переносимости. Важную роль в купирующей и длительной терапии ПР также играют БД, обратимые ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), ТЦА и когнитивно-бихевиоральная терапия (КБТ) [112].

Все варианты терапии ПР имеют определенные недостатки. Действие БД часто сопровождается дневной седацией и возможностью развития зависимости, ТЦА вызывают антихолинергические побочные явления, а эффект от применения СИОЗС наступает через несколько недель.

В настоящее время основные требования к эффективной терапии ПР включают в себя:
1) быстрое наступление эффекта;
2) полное прекращение панических атак;
3) редукцию агорафобии, избегающего поведения и сопутствующих фобий;
4) улучшение качества жизни и социального функционирования;
5) предотвращение последующих рецидивов;
6) хорошую переносимость;
7) высокий комплаенс.

Первые данные об эффективности антидепрессантов были получены в отношении имипрамина и кломипрамина. Имипрамин был эффективен в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [72, 128] и контролируемых исследованиях с препаратом сравнения [90]. В другом РКИ он был столь же эффективен, как алпразолам на этапе активной терапии (8 недель) и менее эффективен по сравнению с алпразоламом при профилактике рецидивов [102], однако в 26-недельном долгосрочном исследовании имипрамин не уступал флуоксетину [26]. Кломипрамин, один из наиболее мощных противотревожных препаратов, также оказался высокоэффективен при терапии ПР в исследованиях с плаце-боконтролем [33] и контролируемых сравнительных исследованиях [75, 126]. В исследовании профилактики рецидивов свыше 36 недель он был столь же эффективен, как пароксетин [75]. Вместе с тем частота побочных эффектов при применении ТЦА выше, чем при применении более новых антидепрессантов, таких как СИОЗС и СИОЗСН [26-28, 42, 75, 77, 126]. Применение антидепрессантов нового поколения более предпочтительно при терапии ПР, поскольку необходимо учитывать длительность приема и профессиональную активность контингента больных.

Эффективность СИОЗС при ПР была доказана во многих РКИ. Циталопрам был эффективен как в плацебо-контролируемом исследовании [126], так и в сравнении с флуоксетином [26]. Эсциталопрам также оказался эффективным в исследовании Stahl М. et al. (2003) [120]. В РКИ был эффективен флувоксамин [54]. В одном сравнительном исследовании флувоксамин и имипрамин были эффективнее плацебо и сопоставимы между собой [27]. Есть данные об эффективности флуоксетина [86, 87], в том числе и при длительной терапии в сравнении с имипрамином [26] и моклобемидом [123]. Большое число РКИ показывает высокую эффективность пароксетина в сравнении с плацебо [29, 97, 114] и другими антидепрессантами [28, 35, 99]. В исследовании профилактики рецидивов свыше 36 недель препарат был столь же эффективен, как кломипрамин [75]. Сертралин также был эффективен в РКИ [81], при длительной терапии (более 1 года) препарат был значительно эффективнее плацебо [100]. Эффективность венлафаксина (СИОЗСН) была продемонстрирована в нескольких РКИ [39]. Наиболее эффективным венлафаксин оказался при купировании симптомов агорафобии и тревоги ожидания. Венлафаксин был эффективнее плацебо и сопоставим с пароксетином как на этапе активной терапии [99], так и при проведении противорецидивной терапии [59].

Важным фактором успешной терапии является скорость наступления терапевтического эффекта антидепрессантов. Ряд исследований показывает более раннее достижение результата при терапии циталопрамом и эсциталопрамом [120]), кишечно-растворимой формой пароксетина [113] и венлафаксином XR [99]. Однако эти данные требуют дополнительного уточнения. Таким образом, все существующие СИОЗС и венлафаксин оказались высокоэффективны при лечении ПР, в том числе и при профилактике рецидивов, что неудивительно, учитывая огромное значение патологии серотониновой нейротрансмиссии в патогенезе ПР. Вместе с тем отставленный эффект антидепрессантов, а также возможное обострение симптоматики остаются серьезными недостатками этой группы препаратов.

Эффективность БД при ПР не вызывает сомнений и доказана в целом ряде РКИ. Алпразолам превосходил плацебо и был столь же эффективен, как препараты сравнения в ряде исследований [25, 30, 43, 82, 91, 125]. В исследованиях профилактики рецидивов алпразолам превосходил плацебо и был столь же эффективен, как имипрамин [47], или превосходил его [102]. Клоназепам был эффективен в нескольких РКИ [56, 89, 106], включая одно сравнительное исследование [122]. Диазепам превосходил плацебо и был столь же эффективен, как алпразолам, в двух исследованиях [55, 91]. Лоразепам был столь же эффективен, как альпразолам, и оба препарата превосходили плацебо [44, 110]. Эффективность феназепама была показана в открытых исследованиях при тревожно-фобических расстройствах, близких по своей структуре к ПР [20].

Собственный многолетний клинический опыт показывает, что феназепам способен быстро и эффективно купировать паническую атаку. Он может успешно применяться не только в первые недели терапии, когда анксиолитическое действие антидепрессанта, назначенного для длительной терапии ПР, еще не проявилось полностью, но и на отдаленных этапах лечения, когда частота панических атак уже уменьшилась, но эпизодически они повторяются. На этом этапе феназепам может применяться больными в качестве «средства скорой помощи» при развитии панической атаки. В отличие от других БД феназепам не имеет неприятного вкуса, быстро рассасывается в полости рта и не требует запивания водой, что существенно повышает удобство приема препарата в экстренной для пациента ситуации. Несмотря на проблемы, связанные с риском формирования зависимости и развитием синдрома отмены, препараты этой группы до настоящего времени остаются незаменимыми на многих ключевых этапах психофармакотерапии ПР.

В связи с отсутствием при терапии ПР «идеальной» группы препаратов, оптимальной терапевтической стратегией принято считать комбинацию различных способов терапии. При этом необходимо, чтобы недостатки одних назначаемых препаратов перекрывались сильными сторонами других. Так, быстродействующие и мощные БД на первых этапах терапии рекомендуется сочетать с более эффективными, но более «медленными» СИОЗС. Данная комбинация позволяет больным почувствовать уверенность, частично восстановить социальное функционирование, поверить в возможность выздоровления и наладить сотрудничество с врачом. В дальнейшем рекомендуется переход на монотерапию СИОЗС с осторожной отменой БД. Существуют рекомендации о предпочтении монотерапии антидепрессантами при лечении ПР, однако в целом ряде исследований отмечается большая эффективность комбинации антидепрессантов с бензодиазепинами [62, 98].

Психотерапия как эффективный метод терапии ПР давно используется в комбинации с фармакотерапией. Последнее время появляется все больше убедительных доказательств о пользе КБТ при лечении ПР [37]. Есть отдельные данные о большей противорецидивной эффективности КБТ по сравнению с фармакотерапией [38].

Генерализованное тревожное расстройство

Из всего спектра тревожных расстройств именно ГТР является наименее понятным для клиницистов и в значительной степени зависит от уровня медицинской и психологической культуры в обществе. В странах с недостаточным уровнем внимания к психологии личности ГТР как диагностическая категория используется в недостаточной степени. Важность максимально точной диагностики и индивидуальности решения вопроса о начале фармакотерапии подчеркивает высокая распространенность субклинических форм ГТР [70]. Основная терапевтическая стратегия ГТР в настоящее время включает в себя комбинацию фармакотерапии и психотерапии. Методами, признанными эффективными в лечении ГТР, в настоящее время считается прием антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА), буспирона, БД, прегабалина, КБТ, различные методы релаксации (например, модификации аутотренинга).

Эффективность СИОЗС при ГТР доказана для большинства препаратов этой группы. Так, в РКИ эсциталопрам оказался значительно эффективнее плацебо [63] и был сопоставим с пароксетином [32]. Пароксетин [104] и сертралин [41] также были эффективнее плацебо.

Эффективность венлафаксина (СИОЗСН) доказана как при активной терапии ГТР, так и при предотвращении рецидивов [64, 103]. Другой препарат этой группы дулоксетин был более эффективен в процессе купирующей терапии [107] и превосходил плацебо при длительной противорецидивной терапии ГТР (26 недель) [53]. Антидепрессант агомелатин, являющийся агонистом рецепторов мелатонина и антагонистом 5-НТ2С-рецепторов, при ГТР также превосходил плацебо [118]. Есть данные об эффективности при ГТР антипсихотика кветиапина, который в последние годы был зарегистрирован как средство для лечения депрессивных состояний [74].

Принципиально новым в терапии ГТР является использование антиконвульсантов, прежде всего прегабалина и тиагабина (не зарегистрирован в России). Прегабалин был более эффективен, чем алпразолам [97]. В сравнительных плацебо-контролируемых исследованиях прегабалин был сопоставим по эффек-тивности с лоразепамом [58], алпразоламом [105] и венлафаксином [88].

В ряде случаев, не требующих длительного терапевтического вмешательства и использования препаратов с благоприятным профилем переносимости, целесообразно применять небензодиазепиновые транквилизаторы, такие как буспирон и гидроксизин. Буспирон превосходил плацебо в ряде исследований [51] и был столь же эффективен, как БД [121]. Однако он был менее эффективен, чем венлафаксин [51] или гидроксизин [73]. Эффективность антигистаминного препарата гидроксизина при ГТР также была установлена в РКИ [60].

Эффективность КБТ показана как при краткосрочной терапии, так и при ее длительном проведении. Подчеркнем, что длительная КБТ является одним из наиболее мощных методов, препятствующих возникновению рецидивов тревожной симптоматики [63].

Генерализованное тревожное расстройство является хроническим заболеванием и требует долгосрочного лечения. У многих пациентов ГТР имеет флюктуирующее течение. Редукция тревожной симптоматики часто не означает наступления стойкой ремиссии и не всегда сопровождается исчезновением депрессивной симптоматики. На основании результатов нескольких РКИ, показавших эффективность противорецидивной фармакотерапии при ГТР, в настоящее время рекомендуется терапия продолжительностью не менее 12 месяцев [24]. Эсциталопрам, пароксетин, венлафаксин, дулоксетин и прегабалин были существенно эффективнее при профилактике рецидивов по сравнению с плацебо. Бензодиазепины следует использовать для долгосрочного лечения только в случае, если все другие препараты или психотерапевтическое вмешательство не дали положительного результата.

Социальное тревожное расстройство

Несмотря на то что социофобия как заболевание, требующее лечения, известна достаточно давно, интерес к этому расстройству в последнее время только растет. Социальное тревожное расстройство является заболеванием, характеризующимся стойким страхом негативной оценки окружающих, в результате чего возникает чрезмерный и дезадаптивный страх неудачи и унижения. Стереотипно возникающие ситуации такого рода приводят к выраженной тревоге, избегающему поведению и, как следствие, снижению социального функционирования и депрессии. Социальное тревожное расстройство сочетается не только с другими тревожными и депрессивными расстройствами, но и с различного рода зависимостями от психоактивных веществ.

Как и в случае с другими ТР, при лечении СТР эффективны фармакотерапия, психотерапия и особенно их комбинация. Характер СТР предполагает возможность эффективного применения у таких пациентов психотерапевтической и психологической помощи [84]. Как для других расстройств тревожного спектра, СИОЗС считаются препаратами первого выбора при СТР. Многочисленные сравнительные и плацебо-контролированные исследования убедительно подтверждают эффективность флувоксамина [116], пароксетина [78, 117], сертралина [79], циталопрама [109] и эсциталопрама [68]. Доказана также эффективность венлафаксина. Так, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в гибких дозах венлафаксина-XR показало его превосходство по сравнению с плацебо у больных с СТР [31]. В нескольких многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях обратимого ИМАО моклобемида его эффективность была незначительной [108]. В некоторых исследованиях была показана эффективность антиконвульсантов прегабалина [57, 96] и габапентина [95] при лечении СТР.

Для краткосрочного лечения СТР высокоэффективны БД [67]. Так, клоназепам превосходил в РКИ плацебо [49]. В то же время неожиданные результаты были получены в одном из сравнительных исследований комбинации пароксетина и клоназепама при СТР, которые не продемонстрировали более быстрой редукции симптоматики по сравнению с пароксетином и плацебо, однако эта комбинация обнаружила тенденцию к лучшим исходам, чем пароксетин и плацебо [111]. Несмотря на высокую (сопоставимую с СИОЗС) эффективность БД при СТР, при их длительном применении могут развиваться когнитивные побочные эффекты и синдром зависимости, кроме того, достаточно высок риск рецидива после их отмены [45].

Посттравматическое стрессовое расстройство

Посттравматическое стрессовое расстройство развивается после тяжелого дистресса, который был сопряжен с физическим повреждением или угрозой физического вреда. Состояние характеризуется повторяющимися (навязчивыми) тягостными воспоминаниями о событии, кошмарами, чувством повторного переживания опыта с иллюзиями, галлюцинациями, интенсивными стрессами при каком-либо напоминании о травме. Часто присутствуют избегание мест, событий или общения, связанных с травмой, неспособность вспомнить важные аспекты травмы. Сложность диагностики и терапии ПТСР связаны с его промежуточным положением между ТР («неврозами») и острыми реакциями на стресс (расстройство адаптации, реактивная депрессия). Однако несмотря на реактивный характер заболевания ПТСР имеет сходные с основными ТР нейрохимические механизмы развития. Поэтому принципы его терапии довольно близки к принципам лечения ТР.

Бензодиазепины не обнаружили достаточной эффективности при терапии ПТСР. Однако на этапе острого периода (первые сутки) успешно используются БД с коротким периодом полувыведения (альпразолам, лоразепам) или инъекционные формы (диазепам, феназепам). Так, есть данные об эффективности алпразолама при редукции тревожного компонента ПТСР [40], однако применение БД связано с высоким риском развития зависимости или синдрома отмены [66]. Важную роль, начиная с первых часов после психотравмы, играет психотерапия. На более поздних этапах ПТСР значение психотерапии возрастает, хотя до настоящего времени доказательных данных об эффективности психотерапии в лечении ПТСР недостаточно.

За последние 10 лет наряду с препаратами, подтвердившими свою эффективность длительным клиническим использованием, в арсенале противотревожных средств появился ряд новых препаратов. В связи с тем, что они относятся к разным группам психотропных препаратов (антидепрессанты, антиконвульсанты, атипичные антипсихотики), а исследования их эффективности проводилось по принципу монотерапии, их появление поставило ряд клинических вопросов, таких как взаимодействие новых и традиционных групп препаратов, рекомендации поэтапной терапии ТР, а также подбор наиболее эффективных комбинаций препаратов различных групп при борьбе с резистентными или коморбидными ТР. Также очевидно, что в ближайшее время прогресс в терапии расстройств тревожного спектра будет связан с мультидисциплинарным подходом и поиском новых эффективных комбинаций психофармакотерапии и психотерапии.

Список литературы

Current trends in the treatment of anxiety disorders

Ladygensky M., Gorodnichev A., Kostyukova E.

Moscow research Institute of psychiatry

SUMMARY: In an article in accordance with the methods of evidence-based medicine provides an overview of the current data on the treatment of anxiety disorders spectrum. Summarizes the epidemiology and different ways of drug therapy of anxiety disorders, including antidepressants, tranquilizers, atypical antipsychotics, anticonvulsants, and beta-blockers. Given the comparative analysis of randomized controlled trials on the effectiveness of these groups of drugs with panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder and post-traumatic stress disorder. Based on the analysis of literature data suggested clinical guidelines for the treatment of all anxiety problems.

KEY WORDS: anxiety disorders, panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder and post-traumatic stress disorder, antidepressants, tranquilizers, atypical antipsychotics, anticonvulsants, and beta-blockers, benzodiazepines.

Источник

Какой антидепрессант лучше при тревоге и депрессии?

Термин «антидепрессанты» говорит сам за себя. Он обозначает группу лекарственных средств для борьбы с депрессией. Однако область применения антидепрессантов значительно шире, чем может показаться исходя из названия. Помимо депрессии, они умеют бороться с ощущением тоски, с тревогой и страхами, снимают эмоциональное напряжение, нормализуют сон и аппетит. С помощью некоторых из них даже борются с курением и ночным энурезом. А еще довольно часто антидепрессанты применяются в качестве обезболивающих средств при хронических болях. В настоящее время существует значительное количество препаратов, которые относят к антидепрессантам, и их перечень все время увеличивается. Из этой статьи Вы почерпнете сведения о наиболее распространенных и часто применяемых антидепрессантах.

Как работают антидепрессанты?

Антидепрессанты оказывают воздействие на нейромедиаторные системы мозга с помощью различных механизмов. Нейромедиаторы – это особые вещества, посредством которых осуществляется передача различных «сведений» между нервными клетками. От содержания и соотношения нейромедиаторов зависит не только настроение человека и эмоциональный фон, но и практически вся нервная деятельность.

Основными нейромедиаторами, дисбаланс или дефицит которых связан с депрессией, считаются серотонин, норадреналин, дофамин. Антидепрессанты приводят к нормализации количества и соотношений нейромедиаторов, тем самым ликвидируя клинические проявления депрессии. Таким образом, они оказывают лишь регулирующее действие, а не замещающее, поэтому привыкания (вопреки существующему мнению) не вызывают.

Пока не существует ни одного антидепрессанта, эффект от применения которого был бы виден уже с первой принятой таблетки. Большинству препаратов требуется довольно длительное время, чтобы показать свои возможности. Это часто становится причиной самостоятельного прекращения приема препарата больными. Ведь хочется, чтобы неприятные симптомы устранялись, как по мановению волшебной палочки. К сожалению, пока такой «золотой» антидепрессант не синтезирован. Поиск новых препаратов обусловлен не только желанием ускорить развитие эффекта от приема антидепрессантов, но и необходимостью избавиться от нежелательных побочных явлений, уменьшить число противопоказаний для их применения.

Выбор антидепрессанта

Выбор антидепрессанта среди всего изобилия средств, представленных на фармацевтическом рынке, задача довольно сложная. Важным моментом, который следует помнить каждому человеку, является то, что антидепрессант не может выбираться самостоятельно больным с уже установленным диагнозом или человеком, который «рассмотрел» в себе симптомы депрессии. Также препарат не может быть назначен фармацевтом (что часто практикуется в наших аптеках). То же самое относится и к смене препарата.

Антидепрессанты – отнюдь не безвредные лекарственные препараты. Они обладают большим количеством побочных эффектов, а также имеют ряд противопоказаний. Кроме того, иногда симптомы депрессии являются первыми признаками другого, более тяжелого заболевания (например, опухоли головного мозга), и бесконтрольный прием антидепрессантов может сыграть в этом случае фатальную роль для больного. Поэтому такие препараты должен назначать только лечащий врач после точного установления диагноза.

Классификация антидепрессантов

Во всем мире принято разделение антидепрессантов на группы по их химическому строению. Для медиков одновременно такое размежевание означает и механизм действия препаратов.

С этой позиции выделяют несколько групп препаратов.

Ингибиторы моноаминооксидазы:

Неселективные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов (то есть препараты, блокирующие захват нейронами всех нейромедиаторов без исключения):

Селективные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов:

Антидепрессанты с другим механизмом действия: Тианептин (Коаксил), Сиднофен.

Подгруппа селективных ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов в настоящее время является наиболее часто применяемой во всем мире. Это связано с относительно неплохой переносимостью препаратов, небольшим числом противопоказаний и широкими возможностями для использования не только при депрессиях.

С клинической точки зрения довольно часто антидепрессанты подразделяют на препараты с преимущественно седативным (успокаивающим), активизирующим (стимулирующим) и гармонизирующим (сбалансированным) влиянием. Последняя классификация удобна для лечащего врача и больного, поскольку отражает основные эффекты препаратов, помимо антидепрессивного. Хотя, справедливости ради, стоит сказать, что не всегда можно четко разграничить препараты по этому принципу.

К препаратам с седативным действием относят Амитриптилин, Миансерин, Флувоксамин; со сбалансированным действием — Мапротилин, Тианептин, Сертралин, Пароксетин, Милнаципран, Дулоксетин; с активизирующим действием – Флуоксетин, Моклобемид, Имипрамин, Бефол. Выходит, что даже внутри одной подгруппы препаратов, с одинаковым строением и механизмом действия, имеются существенные различия по дополнительному, так сказать, лечебному эффекту.

Особенности применения антидепрессантов

Во-первых, антидепрессанты в большинстве случаев требуют постепенного наращивания дозы до индивидуально эффективной, то есть в каждом конкретном случае доза препарата будет своя. После достижения эффекта препарат какое-то время продолжают принимать, а затем отменяют так же постепенно, как и начинали. Такой режим позволяет избежать возникновения побочных эффектов и рецидива заболевания при резкой отмене.

Во-вторых, антидепрессантов с мгновенным действием не существует. Невозможно в течение 1-2-х дней избавиться от депрессии. Поэтому антидепрессанты назначают на длительное время, и эффект появляется на 1-2-й неделе употребления (а то и позже). Только если через месяц от начала приема не возникнет никаких положительных сдвигов в самочувствии, препарат заменяют на другой.

В-третьих, практически все антидепрессанты нежелательно применять во время беременности и период грудного вскармливания. Их прием не совместим с употреблением алкоголя.

Еще одной особенностью применения антидепрессантов является более раннее возникновение седативного или активизирующего действия, чем непосредственно антидепрессивного. Иногда это качество становится основой для выбора препарата.

Практически у всех антидепрессантов существует неприятный побочный эффект в виде сексуальной дисфункции. Это может быть снижение полового влечения, аноргазмия, нарушения эрекции. Конечно, это осложнение от терапии антидепрессантами возникает не у всех пациентов, и, хотя такая проблема является весьма деликатной, о ней не следует умалчивать. В любом случае, сексуальные нарушения полностью преходящие.

У каждой группы препаратов имеются свои преимущества и недостатки. Так, например, трициклические антидепрессанты обладают хорошим и довольно быстрым именно антидепрессивным действием, довольно дешевы (по сравнению с другими группами), но вызывают тахикардию, задержку мочеиспускания и повышение внутриглазного давления, снижение когнитивных (умственных) функций.

Из-за таких побочных эффектов их нельзя применять людям с аденомой предстательной железы, глаукомой и проблемами с ритмом сердца, что довольно часто бывает в пожилом возрасте. А вот группа селективных ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов лишена подобных побочных эффектов, но вот свое основное предназначение эти антидепрессанты начинают выполнять спустя 2, а то и 3 недели от начала приема, да и ценовая категория у них не из дешевых. К тому же есть сведения об их меньшей клинической эффективности при тяжелых депрессиях.

Если подвести итог вышеизложенному, то выходит, что выбор антидепрессанта должен быть максимально персонифицирован. Как можно больше различных факторов должно быть учтено при назначении того или иного препарата. И уж точно при этом не должно работать правило «соседа»: то, что помогло одному человеку, может навредить другому.

Давайте познакомимся поближе с рядом наиболее часто применяемых антидепрессантов.

Амитриптилин

Препарат из группы трициклических антидепрессантов. Обладает высокой биодоступностью и, среди препаратов своей группы, хорошей переносимостью. Выпускается в виде таблеток и раствора для инъекций (что бывает необходимо в тяжелых случаях). Принимается внутрь после еды, начиная с 25-50-75 мг в день. Дозу постепенно увеличивают до наступления желаемого эффекта. Когда признаки депрессии отступят, дозу необходимо уменьшить до 50-100 мг/сутки и принимать длительно (несколько месяцев).

К наиболее частым побочным эффектам относят сухость во рту, задержку мочеиспускания, расширение зрачков и нарушение зрения, сонливость и головокружение, дрожание рук, нарушения сердечного ритма, ухудшение памяти и мышления.

Препарат противопоказан при повышенном внутриглазном давлении, аденоме предстательной железы, тяжелых нарушениях сердечной проводимости.

Помимо депрессии, может использоваться при нейропатических болях (в том числе при мигрени), ночном энурезе у детей, психогенных расстройствах аппетита.

Миансерин (Леривон)

Это препарат с хорошей переносимостью, с умеренным седативным эффектом. Помимо депрессии, может использоваться при лечении фибромиалгии. Эффективная доза составляет от 30 до 120 мг/сутки. Суточную дозу рекомендуется делить на 2-3 приема.

Конечно, у этого препарата, как и у других, есть свои побочные эффекты. Но они развиваются у совсем небольшого количества пациентов. К наиболее распространенным побочным явлениям от приема Леривона относят увеличение веса, повышение активности печеночных ферментов и небольшие отеки.

Препарат не используется до 18 лет, при болезнях печени, при аллергической непереносимости к нему. По возможности, его не следует принимать людям с сахарным диабетом, аденомой предстательной железы, почечной, печеночной, сердечной недостаточностью, закрытоугольной глаукомой.

Тианептин (Коаксил)

Препарат активно используется не только для лечения депрессии, но и при неврозах, климактерическом синдроме, при лечении алкогольного абстинентного синдрома. Одним из сопутствующих эффектов его применения является нормализация сна.

Принимается Коаксил по 12,5 мг 3 раза в день перед едой. Практически не имеет противопоказаний (нельзя использовать до достижения 15 лет, одновременно с ингибиторами моноаминооксидазы и при индивидуальной непереносимости), поэтому часто назначается в пожилом возрасте.

Среди побочных эффектов возможны сухость во рту, головокружение, тошнота, увеличение частоты сердечных сокращений.

Флуоксетин (Прозак)

Это, пожалуй, один из наиболее популярных препаратов последнего поколения. Предпочтение ему отдают как врачи, так и пациенты. Врачи – за высокую эффективность, пациенты – за удобство применения и хорошую переносимость. Флуоксетин выпускается и отечественным производителем, поэтому препарат с таким названием еще и довольно экономичен. Прозак производится в Великобритании, поэтому является довольно дорогостоящим препаратом, особенно если учесть необходимость длительного применения.

Единственным минусом, пожалуй, стоит считать относительно отсроченный антидепрессивный эффект. Обычно стойкое улучшение состояния развивается на 2-3-й неделе применения. Препарат принимается в дозе 20-80 мг/сутки, причем возможны различные схемы использования (только утром или два раза в день). Для пожилых людей максимальная суточная доза составляет не более 60 мг. Употребление пищи не оказывает влияния на всасывание препарата.

Препарат может спокойно использоваться у людей с сердечно-сосудистой и урологической патологией.

Хотя побочные эффекты при использовании Флуоксетина возникают редко, тем не менее, они все же имеются. Это сонливость, головная боль, потеря аппетита, тошнота, рвота, запор, сухость во рту. Препарат противопоказан только при индивидуальной непереносимости.

Венлафаксин (Велаксин)

Относится к новым препаратам, только набирающим обороты в терапии депрессивных расстройств. Принимается сразу по 37,5 мг 2 раза в день (то есть не требует постепенного подбора дозы). В редких случаях (при тяжелых депрессиях) может понадобиться повышение суточной дозировки до 150 мг. Но вот снижать дозировку по окончании лечения нужно также постепенно, как и при использовании большинства антидепрессантов. Венлафаксин необходимо принимать во время еды.

У Венлафаксина есть интересная особенность: это дозозависимые побочные эффекты. Это означает, что в случае возникновения одного из побочных эффектов, необходимо уменьшить дозировку препарата на некоторое время. При длительном применении частота и выраженность побочных эффектов (если они были) снижаются, и не возникает необходимости в смене препарата. К наиболее частым побочным эффектам относят снижение аппетита, снижение массы тела, запор, тошноту, рвоту, повышение уровня холестерина в крови, повышение артериального давления, покраснение кожных покровов, головокружение.

Противопоказания к использованию Венлафаксина следующие: возраст до 18 лет, тяжелые нарушения функции печени и почек, индивидуальная непереносимость, одновременный прием ингибиторов моноаминооксидазы.

Дулоксетин (Симбалта)

Также новый препарат. Его рекомендуется принимать по 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема еды. Максимальная суточная доза составляет 120 мг. Дулоксетин может использоваться, как средство купирования боли при диабетической полиневропатии, хроническом болевом синдроме при фибромиалгии.

Побочные действия: часто вызывает снижение аппетита, бессонницу, головную боль, головокружение, тошноту, сухость во рту, запоры, повышенную утомляемость, учащение мочеиспускания, повышение потоотделения.

Дулоксетин противопоказан при почечной и печеночной недостаточности, глаукоме, неконтролируемой артериальной гипертензии, до 18 лет, при повышенной чувствительности к компонентам препарата и одновременном приеме с ингибиторами моноаминооксидазы.

Бупропион (Зибан)

Этот антидепрессант известен в качестве эффективного средства для борьбы с никотиновой зависимостью. Но и в качестве просто антидепрессанта он довольно хорош. Его преимуществом перед рядом других препаратов является отсутствие побочного эффекта в виде сексуальной дисфункции. Если такой побочный эффект возникает при использовании, например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, то больного следует перевести на прием Бупропиона. Существуют исследования, которые даже показали улучшение качества сексуальной жизни у людей без депрессии на фоне приема этого препарата. Только следует правильно интерпретировать сей факт: Бупропион не влияет на сексуальную жизнь здорового человека, а работает только лишь при наличии каких-либо проблем в этой сфере (а значит, Виагрой не является).

Бупропион также применяется при лечении ожирения, при нейропатических болях.

Обычный режим применения Бупропиона следующий: первую неделю принимается по 150 мг 1 раз в день независимо от приема пищи, а затем по 150 мг 2 раза в день в течение нескольких недель.

Бупропион не лишен побочных эффектов. Это могут быть головокружение и шаткость при ходьбе, дрожание конечностей, сухость во рту и боли в животе, расстройства стула, кожный зуд или сыпь, эпилептические припадки.

Препарат противопоказан при эпилепсии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, сахарном диабете, хронических заболеваниях печени и почек, в возрасте до 18 и после 60 лет.

По большому счету, не существует идеального антидепрессанта. У каждого препарата есть свои недостатки и преимущества. И индивидуальная чувствительность также является одним из основных факторов эффективности того или иного антидепрессанта. И хотя не всегда удается с первой попытки поразить депрессию в самое сердце, обязательно найдется тот препарат, который станет спасением для больного. Больной обязательно выйдет из депрессии, следует только набраться терпения.

Источник

Пароксетин — способы применения, эффект, последствия употребления

Пароксетин — антидепрессант, который обладает в том числе выраженным противотревожным действием. Это психотропный препарат, принимать который можно только после консультации с врачом, в аптеках он отпускается по рецепту.

Краткая информация о препарате

Согласно Государственному реестру лекарственных препаратов, в России официально зарегистрированы следующие торговые наименования медикаментов, содержащих пароксетин в качестве действующего компонента:

Вещество является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС). Оно блокирует всасывание нейромедиатора в пресинаптические окончания, тем самым повышая его концентрацию в синаптической щели. Таким образом устраняется дефицит серотонина, который, предположительно, является биологической предпосылкой депрессии.

За счёт избирательного действия пароксетин не оказывает угнетающего действия на центральную нервную систему (ЦНС) и вегетативную нервную систему.

В каких случаях назначают

Врач может выписать препарат при:

Способ применения

Препарат выпускается в форме таблеток и предназначен для употребления внутрь. Принимать лекарство рекомендуется раз в день во время еды.

Точную дозировку и продолжительность терапии врач определяет после диагностики, принимая во внимание многие факторы, в том числе:

Побочные эффекты

Большинство пациентов хорошо переносят препарат, но в некоторых случаях могут проявляться нежелательные реакции. Наиболее часто среди них встречаются:

Реже у пациента могут проявляться:

Известны редкие и очень редкие случаи таких побочных эффектов, как:

О появлении этих или других нежелательных реакциях нужно немедленно сообщать лечащему врачу.

На фоне терапии пароксетином может повышаться риск суицидального поведения. Большая часть таких случаев приходится на людей в возрасте от 18 до 30 лет. Поэтому психиатр всегда предупреждает пациентов о том, что важно следить за своим состоянием и при возникновении суицидальных мыслей обязательно информировать о них доктора.

Синдром отмены

Прекращение приёма препарата, особенно резкое, может сопровождаться синдромом отмены. Обычно он проявляется такими симптомами:

Чтобы предупредить синдром отмены, для полного прекращения приёма доктор снижает дозу постепенно.

Ответы на популярные вопросы

Какие есть противопоказания к применению?

При беременности и в период кормления грудью пароксетин применяется только при отсутствии более безопасных альтернатив и при условии, что польза для матери превышает риск для плода и ребёнка.

Как проявляется передозировка? Что делать, если она случилась?

При передозировке побочные действия лекарства становятся более выраженными. Помимо этого могут наблюдаться:

Описаны редкие случаи комы и изменения ЭКГ.

При передозировке нужно вызвать скорую помощь. Схему лечения врач подбирает в зависимости от симптомов, которые наблюдаются у пациента

Можно ли водить машину при употреблении препарата?

Согласно информации о клиническом опыте применения Пароксетина, лекарство не снижает психомоторные и когнитивные функции. Но так как оно является психотропным средством, при вождении машины и при работе с опасными механизмами нужно соблюдать особую осторожность.

Источник

PsyAndNeuro.ru

Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены

В 2019 г. в июньском номере Lancet Psychiatry в рубрике “Точка зрения” была опубликована статья “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”. Авторы: Марк Горовитц, исследователь из Университетского колледжа Лондона, систематически критикующий современную психиатрию, и Дэвид Тейлор, профессор психофармакологии Королевского колледжа Лондона. Статья посвящена проблеме прекращения приема СИОЗС.

Симптомы синдрома отмены СИОЗС могут отчасти напоминать симптомы тревожных расстройств или депрессии, для лечения которых назначаются эти препараты. Синдром отмены можно отличить от рецидива или рекуррентности по скорости начала (через несколько дней, а не недель), по быстрому ответу на возобновление приема СИОЗС (обычно в течение нескольких часов, иногда в течение нескольких дней), и по наличию соматических и психологических симптомов, которых не было в исходном состоянии (в том числе головокружение, тошнота и “brain zaps” см. https://psyandneuro.ru/novosti/brain-zaps/ ).

В среднем, как следует из 14 исследований, посвященных отмене СИОЗС, синдром отмены возникает у 53,6 % пациентов.

Синдром отмены СИОЗС

Сенсорные симптомы:

Соматические симптомы:

Аффективные симптомы:

Нарушение равновесия:

Нарушения сна:

Желудочно-кишечные симптомы:

Сексуальные нарушения:

Когнитивные симптомы:

Постепенное снижение дозы СИОЗС

Клинические рекомендации говорят о том, что для предотвращения синдрома отмены, необходимо постепенно снижать дозу СИОЗС, не бросая прием одномоментно. Рекомендации NIHS, Британской ассоциации психофармакологии, MIMS, UpToDate предлагают линейное снижение дозы в течение 2-4 недель до минимальной терапевтической дозы или до половины минимальной терапевтической дозы. Флуоксетин, в соответствии с этими рекомендациями, можно отменять одномоментно или, если он принимается в высоких дозах, дозу можно снижать в течение 2 недель.

На основании результатов 9 исследований (1995-2018 гг.) можно сделать вывод о недостаточности двухнедельного периода снижения дозы для предотвращения синдрома отмены.

Нейробиология синдрома отмены

Постепенное уменьшение дозы СИОЗС дает биологическим системам больше времени для адаптации к сокращению доступных лигандов. Регуляция рецепторов, активируемых лекарством, часто бывает сниженной, или же эти рецепторы проявляют пониженную чувствительность. Резкая отмена препарата нарушает гомеостатическое равновесие, приводя к снижению стимуляции, что проявляется в виде симптомов отмены, часто противоположных по своей природе эффекту препарата. Например, для синдрома отмены трициклических антидепрессантов, производящих сильное антихолинергическее действие, характерны холинергические эффекты. Лекарства с более коротким периодом полувыведения вызывают симптомы отмены с большей частотой, большей тяжестью и более быстрым началом, по сравнению с лекарствами с более длительным периодом полувыведения, вероятно, потому что их отмена связана с более быстрым уменьшением количества доступных лигандов. Возобновление приема препарата возвращает систему к гомеостатическому равновесию.

Основной подход к смягчению синдрома отмены заключается в снижении скорости, с которой нарушается это равновесие, что дает время для адаптации системы к пониженному уровню лигандов, и тем самым ослабляет синдром отмены до приемлемой степени тяжести. Эта задача решается либо переходом на препарат более длительного действия перед прекращением лечения, либо медленным снижением дозы препарата с коротким периодом полувыведения.

Примечательно, что снижение дозы на постоянную величину (линейное снижение) вызывает более серьезные побочные эффекты с течением времени. Вероятно, это следствие гиперболического отношения “доза-реакция” между препаратом и рецептором, что типично для воздействия диазепама на рецептор γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-А). В связи с этим рекомендации по отмене бензодиазепинов советуют по мере снижения дозы уменьшать величину, на которую снижается доза, по принципу “чем ближе к нулю, тем медленнее снижаем”.

Бензодиазепины рекомендуется снижать пропорционально текущей дозе (чаще всего на 10 %), меняя дозу экспоненциально, а не линейно. Например, снижение дозы диазепама с 20 мг на 10 % в неделю означает, что в течение первой недели принимается доза на 2 мг меньше, т. е. 18 мг. На второй неделе доза снижается на 1,8 мг (10 % от 18) до 16,2 мг, на третьей неделе на 1,62 (10 % от 16,2) и т. д. Таким образом в сумме снижение на третьей неделе составит 5,42 мг. Снижение дозы по такому экспоненциальному графику производит линейное уменьшение эффекта на рецептор. Снижение продолжается до дозы значительно ниже минимальной терапевтической дозы (которая может показаться совсем мизерной) прежде чем полностью прекратить прием препарата.

Поскольку считается, что симптомы синдрома отмены ослабевают из-за гомеостатической адаптации к пониженному уровню препарата, рекомендуется сделать паузу перед снижением дозы. Поскольку точные сроки адаптации не изучены, большинство рекомендаций по отмене разработаны на основе клинического опыта; консенсус предполагает период 1-4 недели между снижениями дозы.

Нейробиология отмены СИОЗС

Синдром отмены СИОЗС объясняется относительным недостатком серотонина в процессе адаптации серотонинергических рецепторов. Прием СИОЗС снижает плотность серотонинергических рецепторов у крыс, также было показано, что у людей даже кратковременное введение СИОЗС снижает чувствительность серотониновых рецепторов в коре мозга. Также определенную роль играет реверсирование эффектов, которые производят СИОЗС на другие нейротрансмиттеры, в числе которых норадреналин, глутамат и ГАМК.

Ролью серотонина в координации функций сенсорной и вегетативной нервной систем с двигательной активностью объясняются некоторые проявления синдрома отмены СИОЗС. Снижение стимуляции серотонинового рецептора в ядрах шва, как предполагается, играет роль в возникновении головокружения, тошноты и сонливости при синдроме отмены.

Нарушение регуляции сомато-сенсорных функций может привести к парестезии, тогда как двигательные расстройства (например, дистония) могут быть вызваны изменением дофаминергической функции. Некоторые аспекты синдрома отмены СИОЗС можно отнести к нейрональным изменениям в тканях вне мозга, принимая во внимание то, что серотонинергические рецепторы присутствуют в сосудистой сети и кишечнике.

Фармакологические принципы снижения дозы СИОЗС

ПЭТ-исследования, в которых лиганд был связан с транспортерами серотонина, показали, что кривая зависимости доза-реакция между СИОЗС и транспортерами серотонина соответствует типичной гиперболической зависимости, возникающей в силу Закона действующих масс.

Поэтому вполне вероятно, что линейное снижение дозы вызовет тяжелый синдром отмены, т. к. снижение ингибирования транспортера серотонина с каждым шагом будет становится более и более значительным. Например, уменьшение дозы циталопрама с 20 мг на 5 мг приведет к гиперболически растущему ослаблению ингибирования транспортера серотонина: абсолютное снижение ингибирования транспортера серотонина на 3 % с сокращением лозы с 20 мг до 15 мг, на 6 % – с 15 мг до 10 мг, на 13 % – с 10 мг до 5 мг; на 58 % – с 5 мг до 0 мг. Даже уменьшение дозы с 2,5 мг до 0 мг приведет к абсолютному снижению ингибирования транспортера серотонина на 42,9 %, а снижение с 1,25 мг до 0 мг – к снижению на 28 % (больше, чем в результате уменьшения дозы с 40 мг до 5 мг, приводящего к снижению на 27,3 %). Такие значительные ослабления ингибирования транспортера серотонина могут быть причиной ухудшения симптомов синдрома отмены, которое пациенты испытывают ближе к концу периода отмены.

Чтобы добиться линейного снижения фармакологического эффекта, нужно снижать дозу гиперболически. Вместо того чтобы уменьшать дозу на фиксированную величину, дозу следует уменьшать в соответствии с фиксированным интервалом изменения биологического эффекта. Например, для того чтобы постепенно уменьшать занятость транспортера серотонина на 10 %, снижение дозы циталопрама должно быть таким: 20 мг, 9,1 мг, 5,4 мг, 3,4 мг, 2,3 мг, 1,5 мг, 0,8 мг, 0,4 мг, 0 мг.

Гиперболическое снижение дозы в клинической практике

Мы предполагаем, что подходящая конкретному пациенту схема отмены может быть определена пробным снижением дозы СИОЗС, приводящем к уменьшению занятости транспортера серотонина на 10 % (или на 5 %, из соображений предосторожности), с последующим наблюдением за симптомами синдрома отмены. 10-процентное снижение занятости транспортера серотонина предлагается потому что оно соответствует уменьшению терапевтической минимальной дозы приблизительно в 2 раза (например, с 20 мг до 10 мг циталопрама), что хорошо переносится большинством пациентов. Если через месяц у пациента не будет признаков синдрома отмены, то можно снижать дозу так, чтобы занятость транспортера серотонина каждый месяц уменьшалась на 10 %.

СИОЗС нужно снижать так, чтобы финальный шаг к нулю был равен или был меньше величины, на которую снижалась доза на предыдущем этапе. Это делается тогда, когда доза соответствует примерно 10-процентной занятости транспортера серотонина. Это очень маленькая доза – например 0,4 мг циталопрама.

Сложно сказать, каким должен быть оптимальный интервал между снижениями дозы. Фармакокинетика всех СИОЗС, за исключением флуоксетина, такова, что их стабильный уровень достигается через 5-14 дней после снижения дозы. Было бы разумно продолжать наблюдение за отсроченными эффектами отмены в течение 4 недель после снижения дозы СИОЗС.

Практическая польза гиперболического снижения дозы

Предложенная модель освобождает от возникающей при отмене СИОЗС неопределенности по вопросу, какую стратегию использовать – микро-снижение или мини-снижение. Микро-снижение – это мизерное уменьшение дозы СИОЗС каждый день или каждую неделю. Мини-снижение – это уменьшение дозы с более значительным шагом и более длительными интервалами (несколько недель). Мини-снижение связано с более выраженным симптомами синдрома отмены, которые могут длиться несколько недель после отмены препарата. При микро-снижении происходит кумулятивное накопление и наложение побочных эффектов. Из-за особенностей этой процесса становится сложно определить, какое именно снижение дозы спровоцировало появление симптомов.

В следующем номере Lancet Psychiatry были опубликованы письма в редакцию с отзывами на статью “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”. Авторы первой заметки представляют Университет Лестера (Великобритания) и Бломенбургскую психиатрическую клинику (Германия). Они обращают внимание на три момента ( Kronenberg G, Desai D, Anghelescu I. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul; 6(7):560).

Во-первых, известно о роли плацебо-эффекта в том, как пациент отвечает на лечение депрессии легкой и умеренной степени. Должен существовать и ноцебо-эффект, связанный с ожиданием ухудшения состояния из-за прекращения приема СИОЗС.

Во-вторых, следует отделять синдром отмены от симптомов болезни (например, от рецидива депрессии или рекуррентной депрессии). Проблема осложняется тем, что СИОЗС часто назначают пациентам, чьи симптомы отличаются от симптоматики депрессивного расстройства. На данный момент не существует доказательств того, что синдром отмены СИОЗС может длиться месяцами или годами. Это как минимум сомнительно. В исследовании парламентской группы по вопросу зависимости от рецептурных препаратов (APPG for Prescribed Drug Dependence), опубликованном в 2018 г., на которое ссылаются авторы статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”, приводятся лишь результаты онлайн-опроса людей, которые считают, что они переживают синдром отмены психотропных препаратов.

В-третьих, отмена СИОЗС может быть оправдана во многих ситуациях (например, из-за побочных действий, лекарственных взаимодействий, во время беременности, перед операцией). Кроме того, часто антидепрессанты назначаются врачами общей практики, что затрудняет следование сложному графику снижения дозы.

Второй отзыв написан специалистами из Университета Техаса, Института психиатрии, психологии и нейронауки Королевского колледжа Лондона, Университета Саутгемптона, Оксфордского университета ( Selvaraj S, Jauhar S, Baldwin DS, Cowen PJ, Goodwin G, Hayes JF, Nutt DJ, Veronese M, Young AH. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):560-561)

Авторы статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены” считают, что по уровню вещества в крови и данным ПЭТ можно прогнозировать тяжесть синдрома отмены. Однако в статье не доказано, что существует корреляция между изменением уровня вещества в крови и симптомами синдрома отмены. Ни одно из известных нам ПЭТ-исследований не говорит о связи занятости транспортера серотонина с ответом на лечение в терапевтических дозах. Соответственно, доказать связь с синдромом отмены еще сложнее.

Гиперболическая кривая, составленная на основании данных о транспортере серотонина, дозе и концентрации в крови (полученных при изучении здоровых добровольцев и пациентов с минимальным опытом приема антидепрессантов), не имеет никакого отношения к людям, принимающим СИОЗС долгое время, или к тем, кто переживает длительный синдром отмены.

Непонятно, как ПЭТ-исследования, посвященные ГАМК и дозам диазепама, могут повлиять на интерпретацию данных о серотонине и СИОЗС, ведь действие ГАМК и серотонина довольно сильно отличаются друг от друга.

Частота возникновения и тяжесть синдрома отмены остается дискуссионным вопросом. Проблема в том, что симптомы заметно варьируются в зависимости от препарата, встречаются реже в плацебо-контролируемых исследованиях, а в открытых исследованиях без ослепления симптомы обычно особенно тяжелые. К сожалению авторы статьи некритично отнеслись к информации о частоте синдрома отмены.

Мы согласны с тем, что схема постепенной отмены должна подбираться индивидуально. Но вряд ли практикующим врачам поможет объяснение синдрома отмены теоретическими нейробиологическими изменениями с сомнительной клинической значимостью.

Авторы третьего комментария представляют Университет Неймегена (Нидерланды), Голландскую королевскую фармацевтическую ассоциацию, Голландскую коллегию врачей общей практики ( Ruhe HG, Horikx A, van Avendonk MJP, Groeneweg BF, Woutersen-Koch H; Discontinuation of Antidepressants Taskforce. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):561-562)

В Нидерландах обсуждение проблемы, которой посвящена статья, побудило представителей Голландской королевской фармацевтической ассоциации, Голландской коллегии врачей общей практики, Голландской психиатрической ассоциации и пациентской организации MIND сформулировать рекомендации по отмене СИОЗС и СИОЗСиН. Независимо от авторов статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”, но, руководствуясь теми же идеями, мы предложили снижать дозы СИОЗС и СИОЗСиН гиперболически.

Этапы прекращения приема СИОЗС и СИОЗСиН при наличии одного или более факторов риска тяжелого синдрома отмены (доза – мг/день)

Расчеты сделаны, исходя из желаемого снижения занятости транспортера серотонина на 10 % на каждом этапе, в соответствии с Уравнением Михаэлиса- Ментен. Временной интервал между шагами должен определяться в зависимости от состояния пациента.

Оптимальная частота синдрома отмены неизвестна, и не всем пациентам нужно следовать гиперболической модели снижения дозы. Мы определили три фактора риска развития синдрома отмены антидепрессантов:

Снижение дозы с шагом в 1 месяц может быть очень эффективным, но в то же время это очень консервативная и очень продолжительная схема. В тех случаях, когда востребована гиперболическая модель, мы предлагаем изначально делать шаг в 1 неделю, а потом следить за состоянием пациента. Если появляются тяжелые симптомы, то следует вернуться к той дозе, на которой симптомов синдрома отмены не было, и продолжить медленное снижение дозы.

Завершает рубрику ответ самих авторов статьи ( Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms – Authors’ reply. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):562-563)

Утверждение о том, что изменение уровня вещества в крови не связано с симптомами синдрома отмены, бездоказательно. Чем резче снижается концентрация антидепрессанта с коротким периодом полувыведения в крови, тем тяжелее симптомы и тем быстрее они проявляются. В исследовании 2000 г., не обнаружившем корреляцию симптомов синдрома отмены с изменением концентрации конкретных антидепрессантов в крови, тем не менее, говорится, что в целом в группе препаратов статистически значимая корреляция существует. Ослабление воздействия антидепрессантов на рецепторы головного мозга, вероятно, является ключевым фактором появления симптомов, и концентрация вещества в крови может неточно отражать степень воздействия вещества на мозг из-за ряда индивидуальных фармакокинетических особенностей.

Наши критики утверждают, что гиперболическое отношение между дозой и занятостью транспортера серотонина не сохраняется при долговременном курсе лечения. Мы согласны с тем, что при длительном курсе антидепрессантов, вероятно, происходит нейроадаптация. Однако это не отменяет Закон действующих масс; произойдет сдвиг кривой доза-реакция, но сохранится ее гиперболическая форма. Закон действующих масс – фундаментальный фармакологический принцип, объясняющий резкое усиление эффекта маленьких доз лекарства, который выравнивается по мере насыщения рецепторов.

Что касается аналогии с отменой бензодиазепинов: Закон действующих масс действует по отношению к представителям разных видов существ, к разным классам препаратов, разным рецепторам. Поэтому мы считаем, что снижение дозы следует проводить в соответствии с активностью рецептора, как это делают с бензодиазепинами, а не просто линейно уменьшать дозу.

Исследований синдрома отмены мало, поэтому приходится работать с потенциально нерепрезентативными выборками. В то же время не нужно преувеличивать неопределенность представлений о частоте и степени тяжести синдрома отмены.

Ноцебо-эффект может играть роль в развитии синдрома отмены. Но этот синдром наблюдается в исследованиях с двойным ослеплением, более того, наличие определенных симптомов, таких как “brain zaps”, заставляет сомневаться в значимости ноцебо-эффекта.

Автор перевода: Филиппов Д.С.

Источник: Horowitz MA, Taylor D Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019; 6: 538-546

Источник