Гипотиазид или индапамид что лучше для длительного применения

Применение мочегонных препаратов при ХСН ассоциируется обычно с петлевыми диуретиками. Действительно, чаще других при сердечной недостаточности используют фуросемид.

Фуросемид (лазикс) вызывает быстрый, мощный, но не продолжительный диуретический эффект. Обладает достаточно выраженным синдромом отмены. Усиливает выведение калия, фосфатов, кальция и магния, не влияя на скорость клубочковой фильтрации, увеличивает экскрецию бикарбонатов и повышает pH мочи. Может применяться при почечной недостаточности. Обычно препарат назначают внутрь по 20-240 мг/сут., При приеме внутрь действие его начинается через 1 ч и продолжается 4-6 ч. При в/в введении эффект наступает через 10-15 мин и продолжается 2-3 ч. Стандартная схема применения фуросемида при ХСН предусматривает прием препарата внутрь 1-2 раза в неделю. В случае развития почечной недостаточности и при отсутствии адекватного диуреза от терапевтических доз последнюю максимальную дозу удваивают и продолжают удваивать каждые 30-60 мин до достижения эффекта (иногда до 2-3 г в сутки).

Фуросемид и этакриновая кислота, введенные внутривенно, снижают давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка, вызывают вено- и артериолодилатацию, с чем и связано улучшение сократительной способности миокарда. Препараты влияют на разные звенья реабсорбции натрия (фуросемид оказывает дополнительный эффект на проксимальный отдел канальцев), поэтому их можно назначать одновременно или заменять один другим при снижении диуретического эффекта. Биотрансформация обоих препаратов нарушается при циррозе печени.

Побочные эффекты петлевых диуретиков: гиперхлоремический алкалоз, гипокалиемия, гиперурикемия, гипергликемия, потенцирование токсических эффектов при совместном применении с антибиотиками (цефалоспоринами, аминогликозидами).

Несколько меньшее значение при терапии ХСН имеют тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

ХСН достаточно часто является следствием артериальной гипертензии, что делает предпочтительным комбинированное лечение больных ингибиторами АПФ и диуретиками. Одним из препаратов выбора среди диуретиков может считаться индапамид, снижающий уровень внутриклеточного кальция, сохраняющий содержание магния, уменьшающий ригидность сосудистой стенки и способствующий более эффективной релаксации кардиомиоцита в диастолу. При этом происходит увеличение синтеза простациклинов, уменьшение агрегации тромбоцитов и выброса тромбоксана А2, что в итоге оказывает положительный гемодинамический эффект за счет уменьшения постнагрузки для левого желудочка. Предполагается наличие кардиопротекторного действия у индапамида, сопоставимого с ингибиторами АПФ. Воздействие препарата на АД без существенного влияния на диурез проявляется в суточной дозе до 2,5 мг, при увеличении которой диуретический эффект становится доминирующим. Принимают индапамид утром, длительность действия до 24 ч.

Побочные эффекты тиазидных диуретиков: атерогенное и диабетогеное действие, гипокалиемия, гиперурикемия. Необходимо отметить, что указанные побочные действия отмечены при исследовании максимальных доз диуретиков и при их длительном приеме, однако, клинические наблюдения показывают, что гипокалиемия и гиперурикемия могут развиваться и при незначительных дозах тиазидов, особенно у пациентов с «компрометированным» обменом электролитов и пуринов. Большим достоинством индапамида является отсутствие при его применении синдрома отдачи и побочных метаболических нарушений (отрицательного влияния на углеводный и липидный обмены).

Особое место при лечении ХСН в последние годы занимают калийсберегающие диуретики.

Побочные эффекты калийсберегающих диуретиков: гиперкалиемия, нарушение менструального цикла, огрубение голоса, гирсутизм, гинекомастия.

Противопоказаны калийсберегающие диуретики при гиперкалиемии (хроническая почечная недостаточность или сочетание препаратов калия и ингибиторов АПФ). Последнее обстоятельство в клинической практике представляется весьма относительным, поскольку при стойкой и выраженной гипокалиемии, ассоциированной с нарушениями реполяризации, аритмогенезом для повышения концетрации калия используется весь доступный арсенал, включающий как правило и калийсберегающие диуретики, и ингибиторы АПФ и непосредственно препараты калия.

Диуретики назначают при появлении первых признаков отечного синдрома, причем активность терапии должна прямо зависеть от степени его выраженности [3, 4].

Начинают лечение с малых доз тиазидовых или тиазидоподобных препаратов (25 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других), чтобы избежать больших и быстрых потерь воды и электролитов. Это связано с быстрым возникновение толерантности к мочегонным средствам и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем, антидиуретического гормона, играющих при ХСН ведущую роль в поддержании нарушений центральной и периферической гемодинамики.

При ХСН II стадии гидрохлортиазид назначают по 50 мг 1-2 раза в неделю, при необходимости увеличивая дозу до 100-150 мг. Эффективность лечения оценивают по диурезу, который должен увеличиться в 1,5-2 раза (1,5-2 л мочи). При выраженном отечном синдроме применяют мощные «петлевые» диуретики. Фуросемид вводят по 40 мг парентерально или внутрь 2-3 раза в неделю и чаще. При недостаточном эффекте доза может быть увеличена до 160 мг/сут и более. Накопление жидкости в брюшной или других полостях свидетельствует о наличии вторичного гиперальдостеронизма, в таких случаях фуросемид целесообразно сочетать со спиронолактоном (150-200 мг/сут).

Следует учитывать, что активная мочегонная терапия может осложниться обезвоживанием, гипокалиемией (мышечная слабость, анорексиия, антидепрессант лучше при тревоге и депрессии» rel=»dofollow»>депрессия сегмента ST, снижение амплитуды зубца T), гипонатриемией. Поэтому по мере улучшения состояния больного диуретики следует применять реже и в меньшей дозе.

Причинами резистентности к действию диуретиков являются: гипонатриемия разведения, гиперальдостеронизм, активный воспалительный процесс, гипопротеинемия, плетора (полицитемия), артериальная гипотония, гипоксия. Пациенты могут стать невосприимчивы к высоким дозам диуретиков, если они потребляют большие количества натрия с пищей, принимают средства, которые могут блокировать эффекты диуретиков (например, НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2) или имеют существенное ухудшение функции или перфузии почек.

Избежать резистентности можно (в зависимости от ее причины) введением растворов хлористого натрия, применением верошпирона, противовоспалительных и антибактериальных средств, введением альбумина и плазмы, кровопусканием, применением сердечных гликозидов и глюкокортикоидных средств. Резистентность к диуретикам может зачастую преодолеваться их внутривенным введением (включая использование непрерывных вливаний), использованием двух или более диуретиков в комбинации (например, фуросемид и метолазон), или использованием диуретиков вместе с препаратами, которые увеличивают почечный кровоток (например, положительные инотропные агенты).

Для преодоления рефрактерности к лечению мочегонными средствами можно применять и более расширенный комплекс методов [5]:

1. Строгое ограничение приема соли (а не жидкости!).
2. Назначение мочегонных средств только внутривенно.
3. Применение высоких доз мочегонных. Имеются сообщения о преодолении рефрактерности к терапии при назначении до 2000 мг лазикса. В особо сложных случаях рекомендуется болюсное введение лазикса внутривенно в дозе 40-80 мг с последующим капельным введением со скоростью 10-40 мг в течение 48 ч.
4. Создание условий для нормализации давления:

— при необходимости использование стероидных гормонов (преднизолон внутривенно до 180-240 мг и перорально до 30 мг), кордиамина;

— в критических ситуациях применяется внутривенная капельная инфузия дофамина с «почечной» скоростью 0,5-2,0 мг/кг/мин, длительностью до суток. В таком случае препарат за счет влияния на допаминергические рецепторы изолированно увеличивает почечную фракцию кровотока, клубочковую фильтрацию и несколько уменьшает проксимальную реабсорбцию. При увеличении длительности введения дофамина, как и при повышении скорости инфузии, начинают преобладать другие эффекты препарата (стимуляция бета-1- и затем альфа-1-рецепторов), сопровождающиеся повышением АД и инотропным действием, которые позволяют поддерживать приемлемый уровень клубочковой фильтрации.

Аналогично, комбинированное применение петлевых и тиазидных диуретиков усиливает поступление ионов натрия в дистальные канальцы, где действуют антагонисты альдостерона, и тем самым повышает эффективность применения верошпирона.

Это важное правило: назначение любого мочегонного препарата приводит к тому, что из-за нарушения реабсорбции натрия усиливается «загрузка» этим ионом более дистальных частей нефрона. В итоге потенцируется действие мочегонных препаратов, направленных на нижележащие канальцы.

Контролируемые исследования продемонстрировали способность диуретиков увеличивать экскрецию натрия с мочой и уменьшать симптомы задержки жидкости у пациентов с ХСН. В этих кратковременных исследованиях диуретическая терапия вела к уменьшению ЦВД, легочного застоя, периферических отеков и веса тела, все из которых наблюдались в первые дни терапии. В исследованиях со средними сроками наблюдения, диуретики улучшали кардиальную функцию и толерантность к физической нагрузке, уменьшали симптомы у пациентов с ХСН. Не проводилось продолжительных исследований диуретической терапии при ХСН, и таким образом, их влияние на заболеваемость и смертность не известны.

1. Диуретики дают клиническое улучшение более быстро, чем любое другое лекарственное средство для лечения ХСН. Они могут уменьшать легочный и периферические отеки в пределах часов или дней, в то время как клинические эффекты сердечных гликозидов, ИАПФ, или бета-блокаторов могут требовать недель или месяцев, чтобы стать очевидными.

3. Диуретики не должны использоваться в виде монотерапии при лечении ХСН. Даже, когда диуретики успешны в управлении симптомами и задержкой жидкости, одни они не способны поддержать клиническую стабильность пациентов с ХСН в течение длительного времени. Риск клинической декомпенсации может быть уменьшен, когда диуретики сочетаются с дигоксином, ИАПФ, бета-блокатором.

Выбор пациентов. Диуретики должны быть назначены всем пациентам, имеющим симптомы (и большинству пациентов с предшествующим анамнезом) задержки жидкости. Диуретики должны комбинироваться с ИАПФ и бета-блокатором (и обычно с дигоксином) [7].

У амбулаторных больных с ХСН, терапия обычно начинается с низких доз диуретиков, и доза увеличивается пока диурез не усилится и масса тела не будет уменьшатся, в среднем, на 0.5—1.0 кг ежедневно. Дальнейшее увеличение дозы или частоты приема диуретиков могут потребоваться, чтобы поддержать активный диурез и снижение массы тела. Окончательная цель лечения состоит в том, чтобы устранить симптомы задержки жидкости, либо восстанавливая ЦВД до нормы, либо устраняя наличие отеков, либо сочетая эти механизмы.

Диуретики обычно комбинируются с умеренным ограничением потребления натрия с пищей (менее 3 г ежедневно). Если появляются признаки электролитного дисбаланса, с ними нужно настойчиво бороться и продолжать диуретическую терапию. Если гипотензия или азотемия появляются прежде, чем цели лечения достигнуты, врач может избрать снижение доз диуретиков, но диурез должен однако поддерживаться, пока задержка жидкости не устранена, даже если эта стратегия приведет к умеренному снижению артериального давления или почечной функции, пока пациент остаются бессимптомным. Чрезмерное беспокойство относительно гипотензии и азотемии может вести к недостаточному назначению диуретиков и появлению резистентных отеков.

Постоянная перегрузка объемом не только вносит вклад в персистирование симптомов, но и может также ограничивать эффективность и ставить под угрозу безопасность применения других препаратов, используемых для лечения СН.

Как только задержка жидкости купирована, лечение диуретиком должно быть продолжено, чтобы предотвратить повторение перегрузки объемом. Пациентам обычно назначается фиксированная доза диуретика, но дозы этих препаратов должны периодически корректироваться. Во многих случаях, это регулирование может быть выполнено при ежедневном измерении массы тела пациентом если дать ему рекомендации по коррекции дозы при увеличении или уменьшении массы тела за определенные пределы.

Ответ на диуретик зависит от концентрации лекарственного средства и времени его выведения с мочой. Пациенты с умеренной ХСН отвечают благоприятно на низкие дозы, потому что всасывание у них происходит в кишечнике быстро и эти препараты быстро достигают почечных канальцев. Однако, при прогрессирующей ХСН поглощение лекарственного средства может снижаться из-за отека кишки или недостаточной кишечной перфузии, а доставка лекарственного средства может снижаться вследствие хронического снижения почечной перфузии. Следовательно, клиническое прогрессирование ХСН характеризуется потребностью в увеличении доз диуретиков.

Опасности лечения диуретиками. Основные неблагоприятные эффекты диуретиков включают электролитный дисбаланс, гипотензию и азотемию. Диуретики могут также вызывать нарушения слуха, но это обычно укладывается в рамки индивидуальной непереносимости или возникает при назначении очень высоких доз препаратов. Диуретики могут вызывать потерю важных катионов (калий и магний), что может предрасполагать пациентов к серьезным аритмиям, особенно при терапии сердечными гликозидами [7, 8]. Риск истощения электролитов заметно увеличивается, когда два диуретика используются в комбинации. Потеря электролитов связана с увеличенной доставкой натрия к дистальным почечным канальцам и обменом натрия на другие катионы, процесс, который потенцируется активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Калиевый дефицит может быть исправлен кратковременным назначением калия и, в тяжелых случаях, дополнительным назначением магния. Сопутствующее назначение ИАПФ или их комбинации с калий-сохраняющими средствами может предотвращать истощение электролитов у большинства пациентов, принимающих петлевые диуретики. Когда назначаются эти препараты, продолжительный пероральный прием калия не нужен и может быть даже вредным.

Чрезмерное использование диуретиков может уменьшать артериальное давление, нарушать функции почек и толерантность к физической нагрузке. Гипотензия и азотемия могут также появляться в результате прогрессирования ХСН, которое может быть усилено попытками уменьшить дозу диуретиков. Если не имеется никаких признаков задержки жидкости, гипотензия и азотемия, вероятно, связаны с уменьшением ОЦК и могут разрешиться после сокращения дозы диуретика. Если имеются симптомы задержки жидкости, гипотензия и азотемия, очевидно, отражают прогрессирующую ХСН и снижение эффективной периферической перфузии. Такие пациенты должны лечиться путем приема поддерживающих доз диуретиков и улучшением перфузии органов-мишеней.

Критериями положительного действия мочегонных препаратов при ХСН являются: улучшение клинического состояния больных (уменьшение отеков, снижение массы тела, одышки, увеличение переносимости физических нагрузок и т.д.), стойкое снижение давления наполнения желудочков в покое и при физической нагрузке, уменьшение частоты внезапной смерти, развития острых сосудистых катастроф, увеличение продолжительности жизни.

Таким образом, в представленном анализе, основанном на имеющихся литературных данных и практическом опыте использования мочегонных препаратов, отражены основные клинические аспекты применения диуретиков при хронической сердечной недостаточности. Авторы материала надеются, что приведенные в статье справочные, теоретические и практические сведения помогут врачам оптимизировать назначение мочегонных средств больным с ХСН.

2. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии. СПб.: Фолиант, 1998.- 320 с.

7. ACC/AHA/ Guidelines for the Management of Patients With Chronic Heart Failure //

Источник

Побочное действие диуретиков

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Первые высокоактивные диуретические препараты появились около 80 лет назад, когда случайно было обнаружено мочегонное действие соединений ртути, применяемых для лечения сифилиса. Ввиду высокой токсичности морально устаревшие ртутные мочегонные сегодня уже не используются. Современные диуретики различных групп, создаваемые в течение последних 40 лет, относятся к числу наиболее широко применяемых в работе практического врача средств.

Основной эффект мочегонных средств — усиление почечной экскреции ионов натрия, а вслед за ним и воды — прежде всего нашел применение для преодоления ретенции натрия и воды, для устранения отечного синдрома [1, 4, 6, 7]. Оказывая влияние на электролитный и водный баланс, объем циркулирующей крови и сосудистый тонус, диуретики особенно часто используются как антигипертензивные средства. В контексте темы настоящего сообщения необходимо подчеркнуть, что неудобный для пациента мочегонный эффект в этих случаях, по справедливому замечанию Г. А. Глезера [1], оказывается нежелательным.

Кроме того, мощные диуретики, особенно петлевые и осмотические, благодаря усилению почечной экскреции ксенобиотиков находят применение для лечения отравлений водорастворимыми веществами. Петлевые диуретики используются при острой и хронической почечной недостаточности. Наряду с хорошо известной эффективностью ацетазоламида при глаукоме и эпилепсии, гидрохлортиазида при несахарном диабете, все большее внимание привлекают к себе такие непривычные пока для фармакологов и врачей области применения экстраренальных эффектов мочегонных препаратов, как лечение синдрома бронхиальной обструкции (петлевые диуретики), муковисцидоза (амилорид), онкологических заболеваний (этакриновая кислота). Этакриновая кислота, фуросемид и гидрохлортиазид обладают выраженной противовоспалительной активностью, ацетазоламид эффективен при горной болезни, а также у пациентов с синдромом ночного апноэ, мозжечковой атаксией, психозами [2, 4].

Однако ведущей сферой применения мочегонных средств остается сердечно-сосудистая патология, особенно артериальная гипертензия и недостаточность кровообращения с отечным синдромом. Следует отметить, что наряду с эффективным влиянием диуретиков на патогенетические звенья этих заболеваний имеет значение и фармакоэкономический аспект — рассматриваемые препараты дешевле многих других лекарств.

Но применение диуретиков нередко сопровождается побочными эффектами, которые прежде всего касаются водно-электролитного гомеостаза, кислотно-щелочного равновесия, обмена углеводов и липидов, фосфатов, мочевой кислоты. Имеются также специфические виды побочного действия, например, эндокринные нарушения при лечении спиронолактоном, ототоксическое — при использовании петлевых диуретиков. Их анализу и посвящено настоящее сообщение.

1. Нарушения водного баланса

Эти нарушения легко обратили на себя внимание сразу, как только началось широкое клиническое применение диуретиков и их использование здоровыми людьми для уменьшения массы тела.

Дегидратация. Вследствие усиленной экскреции натрия мочегонные средства, особенно часто петлевые (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид, торасемид) и тиазидовые (гидрохлортиазид), могут вызывать внеклеточную дегидратацию. При этом уменьшается объем циркулирующей крови. Клинически это проявляется в виде ортостатической гипотензии, тахикардии, особенно ночью и по утрам. Реже встречается общая дегидратация, при которой понижается тургор кожи, отмечается выраженная сухость во рту.

Особенно неблагоприятно общая дегидратация влияет на больных с недостаточностью кровообращения, циррозом печени, тяжелыми заболеваниями почек, на состояние пожилых пациентов, у которых нередко развивается общая заторможенность, принимаемая за церебральные нарушения сосудистого генеза.

Для коррекции необходимо отменить диуретики, повысить количество потребляемой воды и поваренной соли.

Гипергидратация — менее типичный побочный эффект. Она возможна при использовании осмотических диуретиков (особенно маннитола), вызывающих переход жидкости из интерстиция в сосуды. Возможно развитие отека легких, особенно при сопутствующем нарушении выделительной функции почек.

Меры помощи заключаются в ограничении количества воды и соли в рационе, назначении петлевого или тиазидового мочегонного препарата.

2. Нарушения электролитного баланса

Гипокалиемия (уменьшение уровня калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л). Данный побочный эффект является наиболее типичным при использовании тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков (гидрохлортиазид, циклометиазид, хлорталидон, клопамид, в меньшей степени — индапамид). Несколько реже гипокалиемия наблюдается у пациентов, получающих ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) или препараты петлевого действия. Частота ее развития, по данным разных авторов, обычно колеблется в пределах 5-50%, а при лечении гидрохлортиазидом — от 50 до 100%. Она прямо пропорциональна дозе диуретического препарата. Так, гипокалиемия при назначении гидрохлортиазида в суточной дозе 25 мг зарегистрирована у 19% больных, 50 мг — у 31%, а 100 мг — у 54% (цит. по [1]). При некоторой условности этих данных важно, что в случае однократного приема препарата в течение суток риск развития гипокалиемии уменьшается.

Наиболее часто гипокалиемия возникает у женщин и пожилых больных. Ее развитие облегчается при гиперальдостеронизме (нефротический синдром, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, цирроз печени), при одновременном назначении двух диуретиков, сочетании салуретиков с глюкокортикостероидными препаратами, способствующими потере калия, и при малом содержании калия в пищевом рационе.

Механизм гипокалиемии в основном связан с увеличением поступления ионов натрия в дистальные канальцы, к месту Na/K обмена (петлевые диуретики, тиазиды). Аналогичным эффектом сопровождается повышенный приток бикарбонатов в дистальный отдел нефрона (ацетазоламид). Повышенная почечная экскреция хлоридов, вызываемая диуретиками, также играет роль в повышении секреции ионов калия из крови в просвет канальцев. В механизме развития гипокалиемии играет роль и уменьшение объема внеклеточной жидкости, закономерно приводящее к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и усилению канальцевой секреции калия под влиянием альдостерона.

Гипокалиемия опасна прежде всего в связи с сердечными аритмиями (тахикардия, экстрасистолия), особенно при уровне калия менее 3 ммоль/л. Она усиливает токсичность сердечных гликозидов, что требует тщательного контроля содержания калия в крови. Кроме того, гипокалиемия способствует нарушению белкового баланса организма.

Коррекция гипокалиемии заключается прежде всего в назначении препаратов калия (предпочтительно панангин, аспаркам), а также калийсодержащих заменителей поваренной соли, например, санасола, которые не только восполняют потери калия, но и потенцируют салуретический эффект мочегонных препаратов [3, 8]. Возможно использование калийсберегающих диуретиков. Заслуживает внимания назначение комбинированных диуретических препаратов (триампур, в котором сочетаются гидрохлортиазид и триамтерен), снижающих риск развития гипокалиемии.

Гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови превышает 5,5 ммоль/л) может развиваться при лечении калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид). По данным [1], гиперкалиемия регистрируется у 9-10% больных, получающих указанные препараты, особенно у пожилых пациентов, страдающих заболеваниями почек с ухудшением их выделительной функции, а также сахарным диабетом, при котором нередко снижается активность РААС, что способствует ретенции калия. Обычно ее выраженность невелика (около 6,0-6,1 ммоль/л) и для жизни не опасна (угроза остановки сердца возникает при уровне калия 7,5 ммоль/л и выше). Облегчает развитие гиперкалиемии одновременный прием калийсберегающего диуретика и солей калия, в том числе заменителя поваренной соли санасола и аналогичных препаратов, потребление большого количества богатых калием фруктовых соков.

Калийсберегающие диуретики нельзя сочетать с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов к ангиотензину-II, поскольку эти препараты сами способны повышать уровень калия в крови.

Меры помощи при гиперкалиемии заключаются в исключении пищевых продуктов, содержащих много калия, назначении петлевых диуретиков, внутривенном введении раствора глюконата кальция. Для перемещения ионов калия во внутриклеточное пространство показано использование концентрированных растворов глюкозы в сочетании с инсулином. В наиболее тяжелых случаях показан гемодиализ.

Гипомагниемия (концентрация магния в сыворотке крови ниже 0,7 ммоль/л) может быть вызвана теми же диуретическими препаратами, что и гипокалиемия. Снижение уровня магния в крови наблюдается примерно у половины больных, получающих диуретическую терапию, особенно часто — у пожилых больных и лиц, злоупотребляющих алкоголем. Механизм развития гипомагниемии обусловлен в основном непрямым действием препаратов (уменьшение объема циркулирующей крови, альдостеронизм).

Гипомагниемия, как и гипокалиемия, манифестируется преимущественно нарушениями сердечного ритма, повышением токсичности сердечных гликозидов. Ее коррекция требует применения солей магния, которые содержатся в уже упомянутых препаратах панангине, аспаркаме.

Гипонатриемия (уровень натрия в сыворотке крови ниже 135 ммоль/л) в 25-30% случаев обусловлена приемом диуретических препаратов. Наиболее часто она наблюдается при использовании тиазидовых диуретиков, реже — петлевых и калийсберегающих препаратов. Более редкое развитие гипонатриемии у больных, получающих петлевые мочегонные, объясняется тем, что последние нарушают почечные механизмы осмотического концентрирования и разведения мочи, тогда как тиазидовые диуретики, преимущественно влияющие в области кортикального разводящего сегмента восходящего колена петли Генле, блокируют лишь механизмы разведения мочи. В основе гипонатриемии и гипоосмотичности крови лежит прежде всего увеличение почечной экскреции натрия, увеличение активности РААС, усиление жажды и повышение питьевой активности, что способствует гемодилюции. Гипокалиемия, вызываемая диуретиками, тоже благоприятствует развитию гипонатриемии, так как ведет к перемещению натрия из внеклеточного пространства внутрь клеток и вызывает изменение реактивности осморецепторов, благодаря чему повышается секреция антидиуретического гормона (АДГ) и повышается реабсорбция осмотически свободной воды.

Для развития гипонатриемии при фармакодинамическом взаимодействии диуретиков с другими препаратами имеет значение способность барбитуратов, трициклических антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных средств, многих противоопухолевых препаратов повышать секрецию АДГ, а также усиление влияния АДГ на почки на фоне сахароснижающих препаратов — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид и др.). Поэтому при сочетании диуретиков с перечисленными препаратами, а также с вазопрессином или окситоцином риск гипонатриемии возрастает.

Гипонатриемия развивается наиболее легко у больных с недостаточностью кровообращения, при быстром устранении массивных отеков, в условиях малосолевой диеты.

Клинические проявления гипонатриемии нечетки. Может обратить на себя внимание уменьшение объема мочеотделения. Для коррекции гипонатриемии необходимо прежде всего ограничить потребление воды. Отмена диуретика и повышение количества поваренной соли в рационе тоже позволяют нормализовать уровень натрия, но эти меры опасны из-за утяжеления течения основного заболевания. Поэтому можно рекомендовать следующий комплекс мер: уменьшить дозу мочегонного препарата, ограничить потребление воды и назначить соли калия. Кроме того, в последнее время появилась возможность использовать демеклоциклин, относящийся к группе так называемых акваретиков — препаратов, тормозящих действие АДГ на собирательные трубки. В случаях, когда гипонатриемия сформировалась на фоне надпочечниковой недостаточности, следует дополнительно назначить препараты глюкокортикоидов или минералокортикоидов.

Гипернатриемия (уровень натрия в сыворотке крови превышает 150 ммоль/л) может изредка встречаться при длительном лечении маннитолом, когда выводится большое количество гипоосмотической мочи, преимущественно теряется вода и в меньшей степени — натрий. Она сопровождается внеклеточной гипергидратацией — жаждой, тахикардией, повышением артериального давления. Возможны психомоторное возбуждение, судороги, в наиболее тяжелых случаях — коматозное состояние.

Для коррекции гипернатриемии целесообразно ограничить пищевое потребление солей натрия, применять внутрь или внутривенно изотонический раствор глюкозы (при отсутствии олигурии).

Гипокальциемия (уменьшение концентрации кальция в сыворотке крови ниже 2 ммоль/л) особенно типична для применения петлевых диуретиков и связана как с повышением почечной экскреции, так и с гипомагниемией, поскольку при ней ослабляется влияние паратгормона на почки и на кости.

Проявляется гиперкальциемия в виде парестезий, гиперрефлексии, судорог мышц рук и ног, прогрессирования кариеса зубов и катаракты, а также поперечной исчерченности ногтей, сухости кожи и ломкости волос (трофические нарушения). На ЭКГ удлиняется интервал QT.

Для лечения используют диету, содержащую большое количество солей кальция (капуста, салат, молочные продукты), витамин D, соли кальция, паратиреоидин.

Гиперкальциемия (уровень кальция в крови выше 3 ммоль/л) встречается нечасто. Ее развитие могут вызывать тиазидовые диуретики, которые снижают почечную экскрецию кальция и усиливают влияние паратгормона на кости. Обычно гиперкальциемии сопутствует гипофосфатемия. Клинические проявления гиперкальциемии — тошнота, жажда, боли в костях, адинамия, запоры, психическая заторможенность, язвенные поражения желудка, кальцификация мягких тканей. Кроме того, возможно поражение почечных канальцев с полиурией, дегидратацией организма, отложением фосфатных или оксалатных камней, развитием пиелонефрита. На ЭКГ укорачивается сегмент QT, зубец Т начинается у нисходящей части зубца R.

Для коррекции гиперкальциемии из рациона исключаются продукты, богатые кальцием — сыр, масло, молоко, яйца. Используется введение изотонического раствора хлорида натрия, так как натрий уменьшает реабсорбцию кальция в канальцах, применяются петлевые диуретики, усиливающие почечную экскрецию кальция.

Следует отметить, что свойство тиазидовых мочегонных уменьшать почечную экскрецию кальция благоприятно при остеопорозе.

Дефицит цинка могут вызывать главным образом тиазидовые диуретики, особенно у пациентов с исходно низким его уровнем в организме (при циррозе печени, сахарном диабете). Клинически он проявляется в основном в виде снижения обоняния и вкусовой чувствительности, у мужчин возможна эректильная дисфункция. При подозрении на данный вид побочного действия целесообразно определить концентрацию цинка в крови, в волосах, ногтях. Для коррекции необходимо назначение препаратов, содержащих цинк.

3. Нарушение обмена фосфатов

Эти побочные эффекты диуретиков проявляются повышением экскреции фосфатов с мочой и гипофосфатемией — снижением их концентрации в крови до уровня менее 0,7-0,8 ммоль/л. Наиболее характерна гипофосфатемия для ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид). При этом нарушается сократимость миокарда и скелетных мышц, возможны парестезии, тремор, боли в костях, патологические переломы.

Для коррекции рекомендуется пища, богатая фосфатами (яйца, мясо, бобовые, молочные продукты), используются глицерофосфат кальция, витамин D. В тяжелых случаях применяется внутривенное введение интралипида, в 1 л которого содержится 16 ммоль фосфатов.

4. Нарушение обмена мочевой кислоты

Гиперурикемию (уровень мочевой кислоты в крови выше 0,42 ммоль/л у мужчин и выше 0,36 ммоль/л у женщин) могут вызывать тиазидовые диуретики, реже — препараты петлевого действия и ингибиторы карбоангидразы. Группу риска составляют пациенты с артериальной гипертензией, с исходно нарушенным пуриновым обменом. Механизм данного побочного эффекта сложен. Первичную роль играет, видимо, уменьшение объема внутрисосудистой жидкости, снижение скорости клубочковой фильтрации; на этом фоне диуретики способствуют повышению проксимальной реабсорбции уратов, что тормозит их экскрецию. Кроме того, не исключается способность фуросемида стимулировать синтез мочевой кислоты.

У пациентов с гиперурикемией возможно развитие приступов подагры, но чаще боли в суставах отсутствуют. К тому же гиперурикемия является фактором риска развития ИБС. Поэтому необходим контроль уровня уратов в крови, особенно при длительной диуретической терапии.

Для коррекции нарушений обмена мочевой кислоты, кроме диеты, рекомендуется применять гипоурикемические средства, например, аллопуринол. Представляют интерес и такие новые препараты, как тикринафен и индакринон. Они структурно близки к этакриновой кислоте, обладают антигипертензивным эффектом, не повышая уровень уратов в крови.

5. Нарушения липидного обмена

Наиболее типичны неблагоприятные сдвиги липидного обмена для тиазидовых диуретиков, особенно при длительном применении. Они проявляется в виде гиперхолестеринемии, атерогенной дислипопротеидемии. Механизм этих нарушений связан с перераспределением холестерина между фракциями липопротеидов с накоплением его в атерогенных фракциях (низкой и очень низкой плотности), повышением синтеза холестерина в печени и торможением катаболизма липидов, отчасти связанным со снижением активности липопротеиновой липазы.

Эти нарушения дозозависимы, чаще встречаются у пожилых пациентов, у женщин в менопаузе. Даже после отмены диуретиков гиперхолестеринемия, атерогенная дислипопротеидемия нередко сохраняются в течение нескольких месяцев.

Рассматриваемый побочный эффект, как и гиперурикемия, может нивелировать положительное терапевтическое значение тиазидовых диуретиков как гипотензивных средств, поскольку означает повышение риска атеросклеротического поражения сосудов с развитием ИБС, цереброваскулярных нарушений. Поэтому пациентам, получающим тиазидовые мочегонные, важно придерживаться гипохолестериновой диеты. Для коррекции гиперхолестеринемии, атерогенной дислипопротеидемии можно рекомендовать препараты солей магния и калия [8], а при комбинированной гипотензивной терапии — блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

От других диуретиков выгодно отличается отсутствием существенного влияния на липидный обмен индапамид.

6. Нарушения углеводного обмена

Данный вид побочного действия также наиболее типичен для тиазидовых диуретиков. Не только длительное, но и кратковременное их применение способно дозозависимо вызывать нарушение толерантности к углеводам и гипергликемию. Тиазидовые препараты непосредственно влияют на островковый аппарат поджелудочной железы, нарушая выделение инсулина. Имеется определенная патогенетическая связь между гипергликемией и гипокалиемией, так как ионы калия стимулируют секрецию инсулина.

Таким образом, тиазидовые мочегонные не следует назначать пациентам с сахарным диабетом, а препараты калия могут применяться для коррекции этого побочного эффекта. Как и в отношении липидного обмена, меньшим негативным влиянием на метаболизм углеводов обладает индапамид, который можно применять даже при сахарном диабете (кроме наиболее тяжелых случаев).

7. Нарушения кислотно-щелочного состояния

Сдвиги кислотно-щелочного баланса встречаются при использовании различных мочегонных средств. Так, петлевые, тиазидовые, тиазидоподобные диуретики могут вызывать метаболический (гипохлоремический) алкалоз, поскольку почки выводят хлориды в значительно большей мере, чем бикарбонаты. Выраженность алкалоза обычно невелика, клиническая манифестация отсутствует и специального лечения не требуется. Но при тяжелых заболеваниях сердца, дыхательной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе печени алкалоз требует коррекции, для которой применяется хлорид аммония или хлорид калия.

Метаболический ацидоз в типичных случаях вызывает ацетазоламид и очень редко — калийсберегающие (спиронолактон) и осмотические диуретики. Механизм ацидотического действия ацетазоламида обусловлен уменьшением проксимальной реабсорбции бикарбоната вследствие ингибирования карбоангидразы, усилением в этих условиях синтеза аммиака. В случае калийсберегающих диуретиков снижение реабсорбции бикарбоната связано с гиперкалиемией.

Для предупреждения этого вида побочного действия необходимо соблюдать режим назначения ацетазоламида — 1 раз в сутки, лучше с интервалами через день для восполнения потерь бикарбоната. Коррекция ацидоза достигается применением бикарбоната натрия, трисамина.

Необходимо отметить, что ацидоз, вызываемый ингибиторами карбоангидразы, может привести к развитию остеопороза.

Со свойством ингибиторов карбоангидразы вызывать метаболический ацидоз связано такое противопоказание, как тяжелая дыхательная недостаточность. Не следует длительно сочетать ацетазоламид с калийсберегающими мочегонными из-за риска тяжелого ацидоза [7].

7. Эндокринные нарушения

Эти дозозависимые виды побочного действия характерны для длительного лечения спиронолактоном и объясняются его структурным сходством со стероидными гормонами. Данный препарат у 30-50% пациентов-мужчин может вызывать гинекомастию, гипертрофию предстательной железы, снижение либидо, эректильную дисфункцию. У женщин возможно нарушение менструального цикла.

Для предупреждения данных побочных эффектов необходимо при назначении спиронолактона учитывать наличие соответствующей фоновой патологии у пациента. После отмены препарата происходит постепенное восстановление нарушенной функции.

8. Нарушение выделительной функции почек, азотемия

Данное побочное действие возможно при длительной диуретической терапии главным образом мощными препаратами в высоких дозах. Его развитие облегчается при резком ограничении потребления поваренной соли, что способствует активации РААС, дегидратации, гиповолемии. Компенсаторное повышение реабсорбции ионов натрия в этих условиях сопровождается и усилением реабсорбции мочевины, а при дальнейшем снижении клубочковой фильтрации экскреция мочевины, креатинина продолжает уменьшаться.

Для коррекции данного побочного эффекта требуется отменить диуретики, восполнить объем внутрисосудистой жидкости.
9. Ототоксическое действие

Этот вид побочного действия проявляется в виде снижения слуха, вестибулярных нарушений и характерен для петлевых диуретиков, особенно для этакриновой кислоты. Механизм связан с прямым повреждающим влиянием диуретических препаратов на внутреннее ухо, нарушением ионного баланса в эндолимфе. Группу риска составляют больные со сниженной выделительной функцией почек, беременные женщины.

Для предупреждения ототоксического эффекта недопустимо сочетать петлевые диуретики с аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин, гентамицин и др.), а внутривенное введение рассматриваемых мочегонных препаратов не должно быть быстрым.

10. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диуретики способны вызывать снижение аппетита, тошноту и рвоту, запоры или (чаще) поносы, связанные, по-видимому, с нарушением ионного транспорта в кишечнике. Эти побочные эффекты наиболее типичны для этакриновой кислоты. Ацетазоламид может вызывать нарушение секреции соляной кислоты в желудке в связи с ингибированием карбоангидразы, причем данный эффект сохраняется несколько дней после отмены диуретика.

Г. А. Глезер [1] указывает на возможность развития острого панкреатита при использовании тиазидовых мочегонных, связывая его с нарушениями липидного обмена, рассмотренными нами выше.
11. Аллергические реакции

Мочегонные препараты не относятся к числу наиболее аллергоопасных, однако тиазидовые диуретики, фуросемид, ацетазоламид (реже другие препараты) могут вызывать крапивницу, аллергический васкулит. Они обычно встречаются при повышенной чувствительности к сульфаниламидам. С учетом возможности перекрестной аллергии для их профилактики необходим учет аллергологического анамнеза перед назначением мочегонных.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что важнейшими и наиболее частыми видами побочного действия диуретических препаратов являются подробно рассмотренные нарушения водно-электролитного баланса, обмена липидов, углеводов, азотистого обмена. Реже встречаются другие проявления побочных эффектов. Кроме подробно рассмотренных в настоящем сообщении, к их числу относятся, например, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия (они описаны при использовании тиазидовых диуретиков), гиперхромная анемия (возможна при лечении триамтереном — птеридиновым соединением, структурно близким с фолиевой кислотой и способным конкурентно тормозить превращение фолиевой кислоты в ди- и тетрагидрофолиевую); нарушения со стороны ЦНС в виде инсомнии, головокружений, депрессии, парестезий (при применении ингибиторов карбоангидразы); у новорожденных — открытие боталлова протока после назначения фуросемида (по-видимому, этот эффект обусловлен усилением действия простагландинов).

По числу побочных эффектов среди мочегонных препаратов лидируют тиазидовые диуретики. Как уже отмечалось, все шире используемый в последнее время тиазидоподобный диуретик индапамид выгодно отличается метаболической нейтральностью и относительно нечастыми проявлениями побочного действия, главным образом в виде тошноты, кожной сыпи (5-7% случаев), крайне редко — ортостатической гипотензии.

Тщательный учет противопоказаний и возможных неблагоприятных лекарственных взаимодействий, лабораторный контроль показателей, нарушение которых возможно при назначении диуретиков, являются мерами повышения безопасности применения мочегонных препаратов.

Литература

1. Глезер Г. А. Диуретики: Руководство для врачей.— М.: Интербук, 1993.— 532 с.
2. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: Підручник-довідник.— Харків, 2002.— 480 с.
3. Жидоморов Н. Ю., Штрыголь С. Ю. Влияние фуросемида на внутрипочечную гемодинамику и выделительную функцию почек в зависимости от солевого режима // Экспер. и клин. фармакол.— 2002.— Т. 65, № 3.— С. 22-24.
4. Зверев Я. Ф., Брюханов В. М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков.— М.: Мед. книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000.— 256 с.
5. Лебедев А. А., Кантария В. А. Диуретики.— Куйбышев, 1976.— 207 с.
6. Лебедев А. А. Фармакология почек.— Самара, 2002.— 103 с.
7. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.— С.-Пб.: Фолиант, 1998.— 496 с.
8. Штрыголь С. Ю. Исследование модуляции фармакологических эффектов при различных солевых режимах. Автореф. дис. докт. мед. наук.— М., 2000.— 37 с.

Автор: Штрыголь С. Ю. , доктор мед. наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

опубликовано 21/12/2009 16:26
обновлено 13/05/2011
— Лекарственные средства

Источник

• ← Гипноз на расстоянии без ведома человека самый простой
• Гироскутер для ребенка 8 лет какой самый лучший →