Плацебо контролируемое исследование что это
ГМДП Ликопид® в снижении сезонной заболеваемости у взрослых (данные слепого плацебо-контролируемого исследования)
Автор: Е.В. Воронина, медицинский директор «Пептек», Россия
Издание: Практическая медицина № 3 (51)
Год: 2011
Аннотация: В статье приведены результаты слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности Ликопид® (ЗАО «Пептек», Россия) в снижении сезонной заболеваемости у 150 жителей Нижнего Тагила. Показано, что применение Ликопид® по 1 мг 3 раза в день сублингвально в течение 10 дней приводило к положительной динамике заболеваемости у 94% пациентов, из них у 63% отмечено отсутствие эпизодов острых респираторных инфекций (ОРИ) в течение года наблюдений. При применении плацебо положительная динамика заболеваемости отмечена у 36% пациентов, отсутствие эпизодов ОРИ — у 8% пациентов.
Ключевые слова: сезонная заболеваемость, иммуномодулирующая терапия, глюкозаминилмурамилдипептид, ликопид профилактика
«ГМДП (Ликопид®) в снижении сезонной заболеваемости у взрослых (данные слепого плацебо-контролируемого исследования)»
Вопросам диагностики, лечения и профилактики острых респираторных инфекций (ОРИ) дыхательных путей в литературе последних лет уделено значительное внимание 1. Вакцинопрофилактика респираторных инфекций на сегодняшний день признана наиболее эффективным методом предупреждения гриппа и ряда других ОРИ [1, 3]. Однако возможности метода ограничены более широким спектром респираторных возбудителей и отсутствием средств специфической иммунотерапии большинства из них. По данным Роспотребнадзора, в 2010 году (январь-май) заболеваемость гриппом в Российской Федерации составила 24 962 случая, тогда как острые инфекции верхних дыхательных путей множественной или неуточненной локализации зафиксированы в 13 917 422 случаев [4]. Кроме того, невысокий на сегодняшний день охват вакцинацией широких слоев населения не всегда позволяет достичь эпидемиологического эффекта, наблюдаемого при вакцинации не менее 70-80% населения. По данным некоторых авторов, в этиологии ОРВИ до 40% всех случаев приходится на активацию герпесвирусных инфекций, что также необходимо учитывать при назначении противовирусной терапии [5]. Одним из важных факторов, влияющих на частоту простудных заболеваний, является проживание в экологически неблагоприятных районах. Повышение содержания различных ксенобиотиков в воздухе, воде, продуктах питания приводит к нарушениям гомеостаза и иммунной защиты [6].
Максимальное снижение заболеваемости ОРИ может быть достигнуто при использовании вакцинации и средств неспецифической иммунопрофилактики [3]. С этой точки зрения среди иммунотропных препаратов значительный интерес представляют препараты не только с доказанной безопасной эффективностью, но и с изученным на молекулярном уровне механизмом и предсказуемым действием на иммунную систему, к которым в полной мере можно отнести Ликопид® (АО «ПЕПТЕК», Россия, рег. номер ЛС-001438). Ликопид® является лекарственной формой ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептида), относится к иммуномодуляторам микробного происхождения, содержащим минимальные биологически активные фрагменты, а именно — универсальный фрагмент пептидогликана клеточной стенки Грам+ и Грам- бактерий [7].
ГМДП (Ликопид®) как структурный компонент бактериальный стенки распознается рецептором системы врожденного иммунитета NOD2, который экспрессируется фагоцитирующими клетками и эпителиальными клетками дыхательного тракта [8]. Воздействуя на молекулярную мишень (рецептор) в иммунной системе, ГМДП (Ликопид) активирует прежде всего фагоцитарное звено иммунитета, а также гуморальные и клеточные звенья иммунной системы. В естественных условиях гликопептиды (ГМДП) высвобождаются из клеточной стенки бактерий в результате ферментативного гидролиза как при инфицировании патогенной микрофлорой, так и при деградации нормальной и условнопатогенной микрофлоры желудочно-кишечного тракта [7]. Таким образом, действие Ликопид® (ГМДП) в наибольшей степени приближено к процессу естественной иммунорегуляции. Ликопид® по сумме проведенных клинических исследований разрешен к применению в пульмонологии и терапии при хронических инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и в комплексной терапии герпесвирусных инфекций, включая офтальмогерпес. Помимо упомянутых ранее иммуномодулирующих возможностей препарата в литературе описаны: влияние Ликопид® на механизм аллергического воспаления и эффективность его использования при атопических заболеваниях, противоопухолевое действие, протективные возможности в условиях септического шока и адъювантное действие при вакцинации экспериментальных животных с дозозависимым увеличением антителообразования 10.
Целью настоящего исследования явилась оценка безопасности и эффективности снижения сезонной заболеваемости ОРИ и обострений хронических неспецифических заболеваний дыхательных путей при применении таблеток Ликопид® 1 мг у взрослых, проживающих в экологически неблагоприятном регионе.
Материалы и методы
Слепое плацебо-контролируемое исследование было выполнено в г. Нижнем Тагиле, в структуре заболеваемости которого первое место занимают заболевания органов дыхания. Исследование проводилось совместно ГНЦ Институт иммунологии ФМБА РФ с городской лабораторией иммунологии и Управлением здравоохранения города. В исследование были включены 150 человек, имеющих непрерывный стаж работы на вредном коксохимическом производстве более 5 лет, с частотой эпизодов ОРИ или обострений хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей 4 раз в год и более (в течение года, предшествующего исследованию). На момент приема исследуемого препарата (Ликопид® или плацебо) все пациенты находились вне заболевания или в периоде ремиссии. Все пациенты получали идентичные по внешнему признаку таблетки по схеме: сублингвально по 1 таблетке (содержащей 1 мг ГМДП или плацебо) 3 раза в день в течение 10 дней. Препарат с действующим веществом и плацебо были изготовлены ЗАО «ПЕПТЕК» (Москва, Россия) с учетом требований GMP («Надлежащей производственной практики»).
Все пациенты были распределены в две группы. Первую группу составили 100 человек, получавшие иммунотерапию Ликопид®, вторую группу составили 50 человек, получавшие плацебо.
В день 0 проводился осмотр, сбор анамнеза, оценка критериев включения и исключения, а также лабораторноиммунологические исследования. День 1 считался первым днем назначения исследуемого препарата или плацебо. Лабораторно-иммунологические исследования после проведенного лечения проводились на 20–22-й день, т.е. через 10-12 дней после окончания терапии. Период наблюдения за пациентами составлял один год.
Безопасность лечения оценивали по наступлению нежелательных побочных реакций, отмеченных во время приема Ликопид® или плацебо.
Основной критерий эффективности — частота эпизодов ОРИ и обострений хронических неспецифических заболеваний через год после проведенной терапии Ликопид® и плацебо. Дополнительные критерии — динамика абсолютного числа лимфоцитов и их субпопуляций, иммуноглобулинов класса A, M, G и E, фагоцитарной активности.
Результаты
Применение Ликопид® приводило к достоверному снижению уровня респираторной заболеваемости в течение одного года после проведенного курса иммунотерапии (Табл. 1).
Таблица 1. Динамика заболеваемости в группах через 1 год после проведенного лечения
Плацебо в клинических исследованиях лекарственных средств
Предполагают, что слово «плацебо» происходит от латинского «placere», что означает «нравиться, доставлять удовольствие». Плацебо – это фармацевтический продукт, не содержащий активного начала. Для сравнительных исследований плацебо по форме, цвету, вкусу, запаху, методике назначения и т.д. полностью имитирует исследуемый препарат. Данные, полученные в группе плацебо, являются «фоном», который обусловлен естественным течением событий в ходе клинического испытания, без вмешательства исследуемой терапии. Оценка результатов, полученных в группе активного лечения, происходит на этом фоне. Исследования, в которых сравнивается между собой действие активной терапии и плацебо, называют «плацебо-контролируемые исследования».
Причины, по которым в исследования включают группу, получающую плацебо.
Контроль психологических аспектов участия в клиническом испытании. «Внутренняя среда» исследования отличается, иногда значительно, от условий будущего применения препарата в обычной медицинской практике. Эти отличия – например, процедура подписания информированного согласия и осознание своего участия в научном исследовании «самого современного препарата», повышенное внимание медицинского персонала, значительное количество дополнительных обследований, необходимость часто посещать лечебное учреждение и т.д., – влияют на ответ организма пациента на проводимое лечение.
В двойных слепых исследованиях, когда ни врач, ни пациент не знают, какое лечение получает конкретный больной, эффект «участия» одинаков как в группе активной терапии, так и в группе плацебо. Сравнивая эффекты терапии в обеих группах, можно получить «очищенную» от влияния особых условий клинического исследования информацию о действии изучаемого лекарственного средства.
Правильная оценка частоты возникновения нежелательных явлений. Поскольку к нежелательным явлениям относят любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, происходящее в период клинического испытания, понятно, что какое-то число таких событий произойдёт само собой, без связи с приемом исследуемого препарата. Предполагается, что эти «фоновые» события происходят с одинаковой частотой в обеих группах, что позволяет выделить нежелательные лекарственные реакции, действительно связанные с исследуемым препаратом.
Возможность корректно интерпретировать полученные данные и сделать правильные выводы об эффективности и безопасности лекарственного средства. Если в исследовании либо вообще нет контрольной группы, либо между собой сравниваются два активных вещества, не существует методов, позволяющих достоверно сделать выводы о влиянии исследуемого препарата на организм, поскольку теоретически любые изменения в состоянии пациента могут быть обусловлены плацебо-эффектом.
Плацебо-эффект – изменения в состоянии организма, вызванные самим фактом приёма лекарственного средства, вне зависимости от его действующего начала. При различных нозологиях и у разных людей эффект от приёма плацебо существенно отличается. Предполагается, что в некоторых клинических ситуациях до 40% пациентов, принимающих плацебо, субъективно отмечают улучшение.
Маскированные исследования. Например, необходимо сравнить между собой внутримышечную и внутривенную форму антибиотика. Для этого готовят четыре вида исследуемого лечения: внутривенное средство А; плацебо, имитирующее внутривенное средство А; внутримышечное средство Б; плацебо, имитирующее внутримышечное средство Б. Все пациенты получают в одно и то же время как внутримышечные, так и внутривенные инъекции: одна группа получает внутривенное средство А и плацебо, имитирующее внутримышечное средство Б, вторая – внутримышечное средство Б и плацебо, имитирующее в/в средство А.
Комитеты по Этике при рассмотрении Протоколов (Программ) исследований, включающих группу плацебо, должны с особой тщательностью взвешивать обоснованность применения плацебо в конкретном проекте. Можно воспользоваться рекомендациями текущей редакции Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (ВМА).
Статья 29 Декларации гласит: «Польза, риски, неудобства и эффективность нового метода должны оцениваться в сравнении с лучшими на текущий момент профилактическими, диагностическими и терапевтическими методами. В тех случаях, когда не существует апробированного профилактического, диагностического или терапевтического метода, возможно использование в исследованиях групп сравнения с плацебо либо с отсутствием лечения».
Однако такие достаточно жёсткие формулировки вызвали дискуссию в среде профессионалов клинических исследований. Поэтому ВМА была вынуждена сделать разъяснения к статье 29: «Настоящим ВМА подтверждает свою позицию в отношении того, что решения о проведении плацебо-контролируемых исследований должно приниматься с крайней осторожностью, и что в целом данная методология может использоваться только в отсутствие апробированных методов терапии. Однако проведение плацебо-контролируемых исследований может быть оправдано с этической точки зрения даже при существовании апробированных методов лечения при наличии следующих обстоятельств:
— когда существуют убедительные научно обоснованные методологические причины необходимости использования плацебо для определения эффективности либо безопасности исследуемого профилактического, диагностического или терапевтического метода; или
— когда исследуется профилактический, диагностический или терапевтический метод для нетяжелых заболеваний, и применение плацебо не приведет к повышению риска причинения серьёзного либо необратимого ущерба здоровью. Все иные положения Хельсинкской Декларации должны строго соблюдаться, особенно в отношении необходимости проведения соответствующей этической и научной экспертизы».
Источник: Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Под общ. редакцией член-корр. РАМН, проф. Ю.Б. Белоусова, 2006 г.
Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2013
Обзор результатов плацебо-контролируемых исследований по фармакотерапии смешанных состояний в клинике биполярного аффективного расстройства №02 2013
ГКУЗ Психиатрическая клиническая больница №12 Департамента здравоохранения г. Москвы
Резюме. Смешанные состояния включают в себя группу синдромов, характеризующихся разными комбинациями одновременно присутствующих маниакальных и депрессивных симптомов. Возникающие в клинике биполярного расстройства смешанные состояния ассоциированы с более тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Настоящий обзор представляет сведения об эффективности разных фармакологических средств в лечении смешанных состояний, полученные в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и апостериорных анализов их результатов. Наиболее обоснованным можно признать применение при смешанных биполярных эпизодах в режиме монотерапии атипичных нейролептиков, достоверно эффективных в отношении маниакальной и депрессивной симптоматики в структуре смешанного состояния (арипипразол, оланзапин, зипразидон) или достоверно эффективных в отношении только маниакальной симптоматики (палиперидон, рисперидон). Среди нормотимиков для лечения смешанных эпизодов наиболее обоснованным представляется применение вальпроатов в режиме монотерапии. В качестве альтернативной терапевтической стратегии при резистентности к монотерапии нормотимиками наиболее эффективным можно признать комбинированную терапию оланзапин
+ литий/вальпроат. Профилактическое лечение может отсрочить или предотвратить смешанные эпизоды также эффективно, как маниакальные или депрессивные эпизоды. Имеющиеся данные подтверждают профилактическую эффективность оланзапина или комбинации кветиапина с литием/вальпроатом у смешанных пациентов. Обзор современной литературы не дает достаточно убедительных данных о целесообразности присоединения антидепрессантов к нормотимической терапии. Проведение рандомизированных плацебо-контролируемых исследований на гомогенных выборках в дальнейшем необходимо для выработки рациональной терапевтической тактики в отношении смешанных биполярных состояний.
Ключевые слова: смешанные состояния, биполярное расстройство, плацебо-контролируемое исследование.
Review of the results of placebo-controlled trials of pharmacotherapy of mixed conditions in the clinic of bipolar affective disorder
R.V.Vorobyev
Clinical Mental Hospital №12, Moscow Healthcare Department
Summary. Mixed bipolar states are characterized by the simultaneous occurrence of both manic and depressive symptoms and comprise different nosologic categories depending on the mixture and duration of symptoms. Mixed bipolar states are associated with more severe symptoms and outcome. The aim of current paper is to review data on the pharmacological response of mixed bipolar states found out in randomized controlled trials and post-hoc analyses on mixed bipolar states’ treatment. Сurrent evidence supports the use of atypical antipsychotic monotherapy with proved efficacy against manic symptoms (paliperidone, risperidone) or both manic and depressive symptoms (aripiprazole, olanzapine, ziprasidone). It also favours the use of valproate monotherapy. In case of mood stabilizer-resistant bipolar mixed episode the olanzapine + lithium/valproate combination is appropriate. Prophylactic treatment could also delay or prevent mixed episodes, at least as effectively as manic or depressive episodes in bipolar disorder. Olanzapine monotherapy or combination of quetiapine with lithium/valproate demonstrate prophylactic efficacy and associated with a lower incidence of and a longer time to relapse of any kind in mixed patients. Current data doesn’t indicate any therapeutic value of antidepressants augmentation in addition to mood stabilizer. New, randomized prospective trials involving homogeneous cohorts of mixed bipolar patients are needed in order to delineate the appropriate pharmacological treatment of mixed states.
Key words: bipolar, mixed, randomized, review.
Введение
Смешанные аффективные состояния, возникающие в клинике биполярного аффективного расстройства (БАР), характеризуются одновременным сосуществованием маниакальных и депрессивных симптомов в течение одного аффективного эпизода. С категориальных позиций смешанные состояния включают целую группу разнообразных аффективных синдромов (депрессия со скачкой идей, ажитированная депрессия, дисфорическая мания и др.), определяемых в зависимости от выраженности и характера смешения симптомов того или другого полюса. Согласно DSM-IV для диагностики смешанного эпизода требуется сочетание одновременно присутствующих симптомов развернутого маниакального и депрессивного эпизодов практически каждый день, по крайней мере в течение одной недели [2].
По Международной классификации болезней 10-го пересмотра, смешанный эпизод определен как аффективный эпизод, длящийся по крайней мере 2 нед и характеризующийся либо смешением, либо быстрой альтернацией (часто в течение нескольких часов) гипоманиакальных, маниакальных и депрессивных симптомов. Оба набора симптомов должны быть значительно выражены в течение большей части текущего эпизода [51]. Несмотря на то что в большинстве исследований, посвященных эпидемиологии и фармакотерапии смешанных состояний, используются указанные, принятые в унифицированных классификациях критерии, существуют и другие определения, более соответствующие клинической реальности БАР. Исследователи считают правомерным относить к смешанным состояниям не только сочетание синдромальной мании и синдромальной депрессии, но и комбинацию развернутого маниакального эпизода с отдельными депрессивными симптомами или, наоборот, развернутого депрессивного эпизода с отдельными маниакальными симптомами [1, 12, 27, 39].
Смешанные состояния заслуживают особого внимания исследователей и клиницистов. Во-первых, смешанные состояния – крайне распространенное в клинике БАР явление, наблюдающееся у 40% пациентов с БАР типа I [13, 23]. Во-вторых, смешанные состояния вызывают диагностические трудности и ассоциируются с более тяжелой симптоматикой, большим суицидальным риском и менее благоприятным прогнозом [6, 17].
Считается, что смешанные состояния поддаются лечению хуже, чем чистые маниакальные или депрессивные эпизоды, однако данные о наиболее подходящем их фармакологическом лечении в настоящее время ограничены немногочисленными исследованиями [25, 30]. K.Fountoulakis указывает на то, что существует лишь одно клиническое исследование, направленное на прицельное изучение когорты пациентов со смешанными состояниями и выполненное в дизайне рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования [21]. Большинство же данных об эффективности терапии при смешанных состояниях получено в результате субанализа (от англ. sub-analysis) и апостериорного (от англ. post-hoc analysis) анализа данных, полученных в результате проведенных на неоднородных выборках (включавших пациентов как с маниакальными, так и смешанными эпизодами) исследований. Данные о лечении смешанных состояний с подпороговой конкурирующей симптоматикой еще более ограниченны.
Настоящая статья посвящена обзору литературы по фармакотерапии смешанных состояний при БАР, направленной на купирование смешанных аффективных фаз и профилактику их повторного возникновения.
Лечение смешанных эпизодов (острая фаза)
Монотерапия атипичными антипсихотиками
Все проведенные за последние годы исследования, посвященные применению нейролептиков при смешанных состояниях, указывают на высокую эффективность монотерапии атипичными антипсихотиками. В ряде исследований доказывается эффективность арипипразола по сравнению с плацебо для лечения смешанных эпизодов, хотя его влияние на депрессивный и маниакальный компоненты оценивается неоднозначно. G.Sachs отмечает сопоставимую эффективность арипипразола в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики, оцениваемую по шкалам YMRS (Young Mania Rating Scale) и MADRS (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale), в то время как T.Suppes [36] указывает на его эффективность только в отношении маниакальных симптомов и на соответствующее уменьшение баллов поYMRS. По мнению P.Keck [22], арипипразол, вероятно, не влияет на депрессивную симптоматику в структуре смешанного состояния.
Эффективность оланзапина при смешанных состояниях по сравнению с плацебо однозначно подтверждена как в отношении депрессивной, так и маниакальной симптоматики. На фоне монотерапии оланзапином происходит значительно более выраженная редукция маниакальных и депрессивных симптомов и соответствующее снижение баллов по шкалам YMRS и HAMD-21 (Hamilton Rating Scale for Depression) по сравнению с плацебо в исследовании M.Tohen [42]. R.Baldessarini [5] и R.Baker [4] также подтверждают данные об эффективности оланзапина в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики в структуре смешанного состояния. Отмечено также, что на фоне монотерапии оланзапином не происходит усугубления депрессивной симптоматики [29, 42].
Обратное развитие маниакальных и депрессивных симптомов при смешанных состояниях наблюдалось также на фоне применения зипразидона в режиме монотерапии [34]. S.Stahl [34] подтверждает эффективность зипразидона в отношении маниакального и депрессивного компонентов по уменьшению суммарных значений оценок по шкалам HAMD, MRS (Mania Rating Scale) и отмечает в сформированной по критериям McElroy и соавт. [27] выборке пациентов с дисфорической манией более высокую частоту достижения положительного ответа на терапию и наступления ремиссии по сравнению с плацебо.
Монотерапия палиперидоном признана эффективной при смешанных состояниях, однако только в отношении маниакальных симптомов. В исследовании J.Berwaerts [9] палиперидон демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с плацебо по редукции маниакальных симптомов и уменьшению оценок YMRS, в то время как в отношении депрессивных симптомов он оказывается не более эффективен, чем плацебо. В другом исследовании E.Vieta также не было установлено влияния палиперидона на депрессивную симптоматику у смешанных пациентов.
Эффективность рисперидона в группе смешанных пациентов по сравнению с плацебо была доказана в отношении маниакальной симптоматики в исследовании S.Khanna [24] по редукции показателей YMRS. В отношении депрессивной симптоматики достоверных данных получено не было.
Применение монотерапии кветиапином при смешанных состояниях остается практически не изученным.
В единственном сравнительном плацебо-контролируемом исследовании палиперидона и кветиапина данные об эффективности кветиапина в группе пациентов со смешанными состояниями отдельно в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики представлены не были.
Новый для российского рынка атипичный нейролептик азенапин также оказывается эффективным в качестве монотерапии при смешанных состояниях по сравнению с плацебо, однако его эффективность подтверждена только в отношении маниакальной симптоматики по уменьшению баллов шкалы YMRS [28]. Данные о его эффективности в отношении депрессивной симптоматики в структуре смешанных состояний в настоящее время не представлены.
Как видно из приведенных данных, антидепрессивный и антиманиакальный эффекты атипичных антипсихотиков при смешанных состояниях выражены неравномерно. Однако несмотря на то что амплитуда антидепрессивного эффекта атипичных антипсихотиков не всегда достигает величины их антиманиакального эффекта или появляется позже, можно вполне уверенно сказать, что они не усугубляют депрессивную симптоматику. В отличие от типичных антипсихотиков арипипразол, оланзапин, палиперидон не вызывают депрессию у пациентов со смешанными состояниями [26, 45].
Монотерапия нормотимиками
В широко известном исследовании T.Freeman, сравнивающем двойным слепым методом литий и вальпроат для лечения острых маний, автор пробует определить, каким образом на терапевтический ответ влияет появление в клинике маниакального эпизода черт смешанности (конкурирующая депрессивная симптоматика более 30 по диагностической шкале для аффективных расстройств и шизофрении SADS). По результатам исследования, смешанные состояния значительно хуже поддаются лечению литием, чем чистые мании. T.Freeman утверждает, что вальпроат обладает гораздо большей эффективностью, чем литий, при смешанных состояниях, что согласуется с данными более ранних исследований [15, 18].
Эффективность вальпроатов при смешанных состояниях, а именно в настоящее время не зарегистрированного в Российской Федерации препарата дивалпроекса (содержащего вальпроат натрия и вальпроевую кислоту), подтверждается также западными исследованиями [11, 38]. C.Bowden [11] в ходе рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования с оценкой редукции баллов по шкале MRS продемонстрировал, что дивалпроекс эффективен в отношении маниакальной симптоматики при смешанных состояниях в той же степени, что и при чистых маниях. S.Ghaemi, изучая применение монотерапии дивалпроексом при биполярных депрессиях
(в том числе смешанных, с одним и более конкурирующим маниакальным симптомом), отметил более выраженное снижение депрессивных симптомов в группе смешанных пациентов по шкале MADRS по сравнению с плацебо.
В отношении карбамазепина имеются противоречивые данные. Согласно результатам исследования R.Weisler [49] в группе смешанных пациентов карбамазепин демонстрирует сходную с плацебо эффективность в отношении маниакальной симптоматики по шкале YMRS и большую эффективность, чем плацебо, по отношению к депрессивной симптоматике, что проявляется в большем снижении баллов по HAMD. В более позднем своем исследовании R.Weisler получил обратные результаты: в группе пациентов со смешанным эпизодом на фоне применения карбамазепина отмечалось более выраженное улучшение по шкале YMRS по сравнению с плацебо, в то время как по шкале HAMD улучшение практически не отличалось от плацебо. Проводя в последующем апостериорный анализ полученных данных, R.Weisler [48] пришел к выводу, что карбамазепин более эффективен по сравнению с плацебо как в отношении депрессивной, так и маниакальной симптоматики.
Кроме того, автор отмечает, что применение карбамазепина связано с редукцией таких симптомов, как ажитация, психическая тревога, средняя и поздняя инсомния, – т.е. редукцией «периферических», а не «ядерных» симптомов депрессии в структуре смешанного состояния.
Результаты проведенных исследований, показавших хронологически неравномерную эффективность карбамазепина в отношении маниакальных и депрессивных симптомов, привели R.Weisler к мысли о разной скорости развития положительного терапевтического эффекта при разнополюсной аффективной симптоматике. Так, обратное развитие депрессивной симптоматики может отставать от уменьшения маниакальных симптомов на фоне лечения. В исследовании R.Weisler разница в группах, принимавших карбамазепин и плацебо, по уменьшению маниакальной симптоматики появлялась на 2-й неделе, а по уменьшению депрессивной симптоматики – только на 3-й неделе.
Что касается длительности нелеченного БАР, то, по данным A.Swann, терапевтическая эффективность лития, дивалпроекса и плацебо при смешанном эпизоде не зависит от количества предшествовавших маниакальных эпизодов.
Комбинированная терапия атипичным антипсихотиком и антидепрессантом
Хотя большинство руководств по лечению и последние соответствующие обзоры предостерегают клиницистов от использования антидепрессантов при смешанном БАР, достоверных данных, подтверждающих эти ограничения, все еще недостаточно [2, 7, 25, 30, 33, 35].
Эффективность комбинированной терапии оланзапином и флуоксетином при смешанных депрессиях затрагивается F.Benazzi [8] в проведенном им апостериорном анализе данных, представленных по результатам одного из исследований лечения депрессий при БАР I [44]. Сравнительный анализ показал равную эффективность комбинации оланзапина и флуоксетина при смешанных и чистых депрессиях. При смешанных состояниях ответ на комбинацию оланзапина и флуоксетина не зависел от числа маниакальных/гипоманиакальных симптомов, в то время как ответ на монотерапию оланзапином или плацебо уменьшался при большем числе конкурирующих симптомов в структуре смешанного состояния до лечения. Несмотря на то что применение комбинации антипсихотика и антидепрессанта не повышало риск смены аффекта и развития мании, каких-либо преимуществ такой комбинированной терапии по сравнению с монотерапией атипичными антипсихотиками выявлено не было.
Поддерживающая терапия (стадия ремиссии после смешанного эпизода)
Монотерапия атипичным антипсихотиком
Применение оланзапина в режиме монотерапии при БАР после перенесенного смешанного эпизода имеет профилактическое значение [40]. Доказана более высокая профилактическая эффективность оланзапина после первого смешанного эпизода по сравнению с плацебо в отношении последующих фаз [43]. Несмотря на отсутствие убедительных данных о более высокой профилактической эффективности оланзапина по сравнению с плацебо в отношении именно смешанных повторных эпизодов, в группе принимавших оланзапин реже возникали рецидивы любых полярностей, увеличивалась длительность ремиссии до следующей аффективной фазы.
Монотерапия нормотимиками
Согласно недавнему исследованию C.Bowden [10] литий не рекомендуется в качестве поддерживающей терапии у пациентов с дисфорической манией. Дисфорическая мания является предиктором возникновения побочных эффектов на фоне применения лития. Дивалпроекс также не продемонстрировал у пациентов с дисфорической манией большей эффективности, чем плацебо или литий, в профилактике повторных маниакальных или депрессивных эпизодов, а также ассоциировался с более частым отказом от терапии в связи с непереносимостью препарата. Убедительные данные по профилактической эффективности лития или вальпроатов в отношении смешанных эпизодов в настоящее время отсутствуют.
Комбинированная поддерживающая терапия
Возможности комбинированной терапии в отношении смешанных состояний также изучены недостаточно. Единственное плацебо-контролируемое исследование применения комбинации кветиапина с литием или дивалпроексом [47] доказало превосходство кветиапина над плацебо в составе комбинированной терапии по профилактической эффективности в отношении повторных маниакальных или депрессивных эпизодов у пациентов со смешанными эпизодами. Suppes и соавт. [37] также подтвердили меньшую частоту рецидивирования и снижение риска развития повторных эпизодов в группе комбинированной терапии с кветиапином по сравнению с группой плацебо.
Заключение
Обобщая приведенные данные литературы, на сегодняшний день можно признать наиболее обоснованным применение при смешанных биполярных эпизодах в режиме монотерапии атипичных нейролептиков, достоверно эффективных в отношении маниакальной и депрессивной симптоматики в структуре смешанного состояния (арипипразол, оланзапин, зипразидон) или достоверно эффективных в отношении только маниакальной симптоматики (палиперидон, рисперидон). Среди нормотимиков для лечения смешанных эпизодов наиболее обоснованным представляется применение вальпроатов в режиме монотерапии. В качестве альтернативной терапевтической стратегии при резистентности к монотерапии нормотимиками наиболее эффективным можно признать комбинированную терапию «оланзапин + литий/вальпроат».
Профилактическое лечение может отсрочить или
предотвратить смешанные эпизоды также эффективно, как маниакальные или депрессивные эпизоды. Имеющиеся данные подтверждают профилактическую эффективность оланзапина или комбинации кветиапина с литием/вальпроатом у смешанных пациентов.
Отмеченная в обзоре диссоциация в скорости фармакологического ответа маниакального и депрессивного компонентов в структуре смешанного эпизода (с заметным отставанием в редукции симптомов депрессии), а также признание раннего ответа на терапию предиктором скорейшего наступления ремиссии [20, 48] наталкивают на мысль о том, что для достижения оптимального результата лечения редукции именно депрессивной симптоматики должно уделяться наибольшее внимание. К сожалению, обзор современной литературы не дает достаточно убедительных данных о целесообразности присоединения антидепрессантов к нормотимической терапии.
Существующие исследования оставляют без ответа вопросы, касающиеся терапевтического значения многих современных и традиционных антипсихотиков или антидепрессантов при смешанных состояниях. Необходимость усовершенствования терапевтических стратегий, особенно в области профилактического применения психофармакологических средств, требует проведения новых рандомизированных проспективных исследований на гомогенных выборках биполярных пациентов со смешанными состояниями.
Кроме того, расширение критериев смешанного состояния в новой версии классификации DSM-V за счет снижения числа симптомов противоположного аффекта, достаточного для его диагностики, потребует уточнения степени актуальности результатов проведенных ранее исследований по лечению смешанных состояний, в которых выборка смешанных пациентов формировалась по принципу сочетания полной синдромальной мании и депрессии. Применение пришедшего на смену категории «смешанный эпизод» спецификатора «со смешанными чертами» для маниакальных, гипоманиакальных и депрессивных эпизодов будет означать включение смешанных состояний не только в круг БАР I и II, но и депрессивного эпизода, что потребует пересмотра стратегий их лечения и профилактики.
Сведения об авторе
Р.В.Воробьев – зам. глав. врача ГКУЗ ПКБ №12 г. Москвы