Пнг клон что это
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это редкое жизнеугрожающее гематологическое заболевание, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, артериальными и венозными тромбозами, системным поражением внутренних органов. Клиническая картина разнообразна. Наиболее типичные симптомы включают общую слабость, приступообразные абдоминальные, поясничные боли, потемнение мочи. Основной диагностический метод – проточная цитометрия (сниженная экспрессия GPI-связанных белков на клетках крови). В качестве основного патогенетического лечения применяются моноклональные антитела (экулизумаб). Также используются препараты железа, фолаты, переливания крови.
МКБ-10
Общие сведения
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафавы-Микели, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы) – тяжелое хроническое заболевание крови с высоким уровнем смертности, в основе которого лежит внутрисосудистый гемолиз. При данной патологии происходит изменение структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. ПНГ впервые подробно была описана итальянским патологоанатомом Е. Маркиафавой и его учеником Микели в 1928 году. Распространенность составляет 15,9 случаев на 100 000 человек. Средний возраст начала заболевания – 30 лет. Несколько чаще страдают женщины (соотношение с мужчинами 1,2:1). Патология нередко сочетается с миелодиспластическим синдромом, апластической анемией.
Причины
Главной причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии является соматическая мутация в стволовых клетках костного мозга, приводящая к нарушению регуляции системы комплемента, гемолизу, венозным и артериальным тромбозам, костномозговой недостаточности. Мутация локализуется в Х-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса А (PIG-A), Несмотря на этиологию, заболевание не передается по наследству, а приобретается в течение жизни.
При наличии патологического клона клеток в периферической крови многие физиологические и патологические факторы могут активировать систему комплемента, вызвав первую клиническую манифестацию либо обострение ночной гемоглобинурии. В качестве таких факторов выступают хирургические вмешательства, различные инфекции и даже интенсивная физическая нагрузка (особенно маршевая ходьба). Основной причиной обострения болезни Маркиафавы-Микели у женщин считается беременность.
Патогенез
Система комплемента – важная часть иммунной системы человеческого организма. В ходе его активации синтезируются специальные белки (компоненты комплемента), разрушающие чужеродные микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки). Чтобы эти белки не атаковали собственные клетки крови, на их мембране образуются специальные защитные маркеры – ингибиторы комплемента (на эритроцитах – CD 55, CD 59, на гранулоцитах – CD16, CD 24, на моноцитах – CD14, CD 48).
При пароксизмальной гемоглобинурии в результате мутации развивается дефицит гликозилфосфатидилинозитолового якоря (GPI-AP), что приводит к изменению структуры форменных элементов крови, а именно – к снижению экспрессии защитных белков на их поверхности. Наблюдается избыточная активация некоторых компонентов системы комплемента. C5b образует мембраноатакующий комплекс, обусловливающий внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, при котором большое количество гемоглобина высвобождается в кровоток, затем попадает в мочу, что придает ей специфическую темную, а иногда черную окраску.
Разрушению также подвергаются гранулоцитарные лейкоциты (нейтрофилы). C5a стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов, вследствие чего возникают венозные и артериальные тромбозы по всему организму. При патологоанатомическом исследовании часто обнаруживают гемосидероз почек, дистрофию и некроз почечных канальцев, отложения солянокислого гематина. В костном мозге отмечаются признаки аплазии – уменьшение объема ростков кроветворения.
Классификация
Главные критерии, лежащие в основе классификации пароксизмальной ночной гемоглобинурии – обнаружение патологических клонов в крови, наличие или отсутствие гемолиза, а также сопутствующие заболевания, сопровождающиеся костномозговой недостаточностью – апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (АА), миелофиброз (МЛФ). Различают три формы ПНГ:
Симптомы
Болезнь чаще начинается постепенно. Основные симптомы связаны с гемолизом. Вначале возникает выраженная общая слабость, недомогание, головокружение. Кожа, слизистая оболочка полости рта, склеры иногда окрашиваются в желтый цвет. Многие больные испытывают затруднения глотания и дыхания. Примерно четверть пациентов замечает, что моча становится темной или черной (преимущественно в ночное или утреннее время). У мужчин нередко наблюдается эректильная дисфункция.
Тромбозы являются причиной болей. Тромбы могут образоваться в любом месте, но их излюбленная локализация – брюшная полость и поясничная область. При тромбозе мезентериальных сосудов возникают приступы абдоминальной боли, при закупорке сосудов почек – боли в пояснице. Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари) вызывает боль в правом подреберье, усиление желтухи, увеличение живота за счет гепатомегалии и скопления жидкости в брюшной полости. При развитии костномозговой недостаточности выявляется геморрагический синдром – кровотечения из носа, кровоточивость десен, петехиальные высыпания на коже.
Осложнения
ПНГ характеризуется большим количеством опасных осложнений. Самые частые – это тромбозы (35-45%), из них 55-60% приводят к смерти вследствие инфаркта миокарда, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии. Из-за токсического действия гемоглобина на почечные канальцы около 65% пациентов имеют хроническую болезнь почек, которая в 8-18% случаев становится причиной летального исхода. У 50% больных постоянный тромбоз мелких сосудов легких вызывает легочную гипертензию. Реже вследствие костномозговой недостаточности пациенты погибают от массивных кровотечений и инфекций.
Диагностика
Больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией курируют врачи-гематологи. При осмотре оценивается цвет кожных покровов, слизистых оболочек. Проводится пальпация живота на предмет увеличения печени. Устанавливаются обстоятельства, предшествующие возникновению симптоматики (переохлаждение, простудное заболевание). Специалисты уточняют, изменялся ли цвет мочи. Программа обследования включает:
Пароксизмальную гемоглобинурию в первую очередь необходимо дифференцировать от других заболеваний, сопровождающихся гемолизом – врожденных и приобретенных аутоиммунных гемолитических анемий, гемоглобинопатий. В случае тромбозов следует отличать патологию от различных тромбофилий – антифосфолипидного синдрома, дефицита антитромбина, гомоцистеинемий. Сочетание острой абдоминальной боли и анемии требует исключения острой перемежающейся порфирии и хронического отравления свинцом.
Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Больных госпитализируют в отделение гематологии, а при выраженной анемии (ниже 50 г/л) – в отделение реанимации и интенсивной терапии. Во избежание летального исхода специфическое (таргетное) лечение должно быть начато как можно раньше. Пациенты с субклинической формой без признаков гемолиза не нуждаются в терапии, им показано наблюдение у гематолога и регулярная сдача анализов крови.
Консервативная терапия
Эффективные консервативные методы, полностью избавляющие от проявлений заболевания, пока отсутствуют. Проводятся мероприятия по поддержанию стабильного состояния пациента, уменьшению интенсивности гемолиза, риска развития жизнеугрожающих осложнений (тромбозов, почечной недостаточности). Консервативное лечение включает следующие направления:
Хирургическое лечение
Единственный способ, позволяющий добиться полного излечения от заболевания – это аллотрансплантация стволовых клеток по результатам HLA-типирования для подбора подходящего донора. К данной операции прибегают крайне редко, поскольку она сопряжена с возникновением большого количества несовместимых с жизнью осложнений (реакция трансплантат против хозяина, веноокклюзионная болезнь печени). Вмешательство рекомендовано при резистентности к консервативным методам терапии.
Экспериментальное лечение
Совсем недавно было завершено клиническое исследование нового препарата – равулизумаба. Он имеет сходный механизм действия с экулизумабом. Основным отличием является больший период полувыведения и, следовательно – более длительный лечебный эффект, что позволяет вводить его с меньшей частотой, чем экулизумаб. В настоящее время ведутся поиски других лекарственных методов патогенетического воздействия на ПНГ.
На самом раннем этапе находится разработка искусственных якорных структур (Prodaptin), способных восстановить экспрессию ингибиторных белков, в частности – CD59 на поверхности мембран клеток крови, что позволит защитить их от комплемента. Такой способ более физиологичен, поскольку не угнетает систему комплемента, атакующую чужеродные микроорганизмы. Новый препарат может оказаться эффективнее и безопаснее комплемент-связывающих антител (экулизумаба, равулизумаба).
Прогноз и профилактика
Пароксизмальная гемоглобинурия – тяжелое жизнеугрожающее заболевание с большим количеством осложнений. В течение 5 лет с момента постановки диагноза погибает 35% пациентов, через 10 лет – 50%. Лишь четверть больных живут дольше 25 лет. Наиболее опасные неблагоприятные последствия, приводящие к летальному исходу – тромбозы (около 60%), легочная гипертензия (40-45%) и хроническая почечная недостаточность (8-18%). Женщинам крайне не рекомендуется применять оральные контрацептивы, так как эти медикаменты увеличивают вероятность тромбозов.
Экулизумаб повышает риск инфицирования инкапсулированными бактериями, особенно менингококком. Поэтому за 2 недели до начала приема препарата обязательно должна быть введена конъюгированная тетравалентная вакцина. При необходимости срочного использования лекарства у невакцинированного больного назначается 2-недельный курс профилактики антибиотиками, активными против Neisseria meningitidis (бензилпенициллин).
Современные методы диагностики и лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редким (орфанным) заболеванием. Смертность при пароксизмальной ночной гемоглобинурии составляет около 35% в течение 5 лет от начала заболевания. К сожалению, большинство случаев остается недиагностированными. Клинические проявления разнообразны и пациенты могут наблюдаться с такими диагнозами, как апластическая анемия, тромбозы неясной этиологии, гемолитическая анемия, рефрактерная анемия (миелодиспластический синдром). Средний возраст пациентов 30-35 лет.
Ведущим звеном в патогенезе является потеря, вследствие соматической мутации, белка GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) на поверхности клеток. Данный белок является якорем, при потере которого часть важных белков не могут присоединиться к мембране. Способность присоединиться теряют многие белки, что используется для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии методом иммунофенотипирования (эритроциты CD59-, гранулоциты CD16-, CD24-, моноциты CD14-). Клетки с признаками отсутствия исследуемых белков называют ПНГ-клон. Все эти белки должны взаимодействовать с белками системы комплемента, в частности с C3b и C4b, разрушая ферментативные комплексы классического и альтернативного путей комплемента, и тем самым останавливать цепную реакцию комплемента. Отсутствие вышеуказанных белков приводит к разрушению клеток при активации системы комплемента.
Различают три основных клинических синдрома при пароксизмальной ночной гемоглобинурии: гемолитический, тромботический, цитопенический. У каждого пациента может быть одно, два или все три синдрома.
Гемолиз во многом связан с отсутствием белка CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL)) на поверхности эритроцитов. Гемолиз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии внутрисосудистый, поэтому может появляться темная моча (гемосидеринурия) и сильная слабость. Лабораторно фиксируется снижение гаптоглобина (реакция физиологической защиты при гемолизе), повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), положительной пробы на свободный гемоглобин в моче (гемосидеринурия), снижение гемоглобина с последующим увеличением ретикулоцитов, повышение несвязанной фракции билирубина. Проба Хема (гемолиз эритроцитов при добавлении к образцу крови нескольких капель кислоты) и сахарозная проба (добавление сукрозы активирует систему комплемента) используются для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
В настоящее время считается, что гемолиз течет практически постоянно, но имеет периоды усиления. Большое количество свободного гемоглобина запускается каскад клинических проявлений. Свободный гемоглобин активно связывается с оксидом азота (NO), приводя к нарушению регулирования тонуса гладких мышц, активации и агрегации тромбоцитов (боль в животе, дисфагия, импотенция, тромбоз, легочная гипертензия). Свободный гемоглобин, не связавшийся с гаптоглобином, повреждает почки (острый тубулонекроз, пигментная нефропатия) и через несколько лет может привести к почечной недостаточности. Темная моча утром объясняется активацией системы комплемента из-за дыхательного ацидоза во время сна. Отсутствие темной мочи у некоторых больных при наличии других лабораторных признаков гемолиза (повышение ЛДГ) не противоречит диагнозу и объясняется связыванием свободного гемоглобина с гаптоглобином и оксидом азота, реабсорбцией гемоглобина в почках.
Тромбозы диагностируются у 40% больных и являются основной причиной смерти, чаще случается тромбоз собственных вен печени (синдром Бадда-Киари) и ТЭЛА. Тромбозы при пароксизмальной ночной гемоглобинурии имеют особенности: часто совпадают с эпизодами гемолиза и происходят, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию и небольшой ПНГ-клон. В патофизиологическом обосновании тромбозов обсуждают активацию тромбоцитов ввиду недостатка CD59, активацию эндотелия, нарушенный фибринолиз, образование микрочастиц и попадание фосфолипидов в кровь в результате активации системы комплемента. Ряд авторов указывают на повышение Д-димеров и боль в животе, как основных предикторов тромбозов.
Патогенез синдрома недостаточности костного мозга при пароксизмальной ночной гемоглобинурии неясен. В костном мозге сосуществуют нормальные стволовые клетки(GPI+) и клетки с мутацией (GPI-). Часто наблюдается появление небольшого (менее 1%) ПНГ-клона у больных с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом.
Лечение можно подразделить на поддерживающую терапию, профилактику тромбозов, иммуносупрессию, стимуляцию эритропоэза, трансплантацию стволовых клеток, лечение биологическими агентами. К поддерживающей терапии относятся трансфузии эритроцитов, назначение фолиевой кислоты, витамина В12, препаратов железа. Большинство пациентов с «классической» формой пароксизмальной ночной гемоглобинурии зависят от гемотрансфузий. Гемохроматоз с поражением сердца и печени у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией наблюдается редко, так как гемоглобин фильтруется в мочу. Описаны случаи гемосидероза почек.
Профилактика тромбозов проводится варфарином и низкомолекулярным гепарином, МНО должно быть на уровне 2.5-3.5. Риск тромбозов не зависит от величины ПНГ-клона.
Иммуносупрессия проводится циклоспорином и антитимоцитарным иммуноглобулином. Во время острого гемолиза применяют преднизолон коротким курсом.
Трансплантация стволовых клеток является единственным методом, дающим шанс полного излечения. К сожалению, осложнения и трудности подбора донора, связанные с аллогенной трансплантацией, ограничивают применение этого метода. Смертность больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при аллогенной трансплантации составляет 40%.
С 2002 года в мире применяется препарат экулизумаб, являющийся биологическим агентом. Препарат представляет собой антитела, блокирующие компонент С5 системы комплемента. Опыт применения показал повышение выживаемости, снижение гемолиза и тромбозов, повышение качества жизни.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Внимание! Информация носит ознакомительный характер и не предназначена для постановки диагноза и назначения лечения. Всегда консультируйтесь с профильным врачом!
Что такое пароксизмальная ночная гемоглобинурия?
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (сокр. ПНГ) — это редкое заболевание, при котором эритроциты преждевременно распадаются. ПНГ приобретенное заболевание гемопоэтических стволовых клеток. Гемопоэтические стволовые клетки создаются в костном мозге, губчатом центре длинных костей тела. Эти клетки растут и в конечном итоге превращаются в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Некоторые гемопоэтические стволовые клетки у людей с ПНГ являются дефектными и, следовательно, производят дефектные клетки крови. Эти дефектные эритроциты ПНГ чрезвычайно чувствительны к преждевременному разрушению определенной частью собственной иммунной системы человека, называемой системой комплемента.
Разрушение эритроцитов (гемолиз) комплементом приводит к появлению гемоглобина в моче (гемоглобинурии). Гемоглобин — это красный, богатый железом кислородсодержащий пигмент крови. У людей с гемоглобинурией моча может иметь темный или кровавый цвет. Это особенно наиболее заметно по утрам, после того как моча сконцентрировалась за ночь во время сна. Однако гемолиз у людей с ПНГ — это постоянный процесс (т.е. он не происходит только ночью). Гемоглобин в моче не всегда может быть виден глазом.
Помимо гемолиза, люди с пароксизмальной ночной гемоглобинурией также подвержены развитию повторяющихся потенциально опасных для жизни тромбов (тромбозов). У больных также есть некоторая степень дисфункции костного мозга. Тяжелая дисфункция костного мозга приводит к низкому уровню красных и белых кровяных телец и тромбоцитов (панцитопения). Специфические симптомы ПНГ сильно варьируются от одного человека к другому, и у больных обычно не проявляются все симптомы, связанные с этим расстройством.
Признаки и симптомы
Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии возникают из-за образования дефектных клеток крови и из-за того, что костный мозг не производит достаточного количества клеток крови. Специфические симптомы и прогрессирование расстройства сильно различаются от одного человека к другому. У некоторых людей могут быть легкие симптомы, которые остаются стабильными в течение многих лет; у других могут быть серьезные симптомы, которые могут прогрессировать и вызывать опасные для жизни осложнения.
Важно отметить, что у больных могут быть не все симптомы, описанные ниже. Пострадавшие должны поговорить со своим врачом о своем конкретном случае, связанных с ним симптомах и общем прогнозе.
Преждевременное разрушение эритроцитов (гемолиз) — это первичный клинический признак, связанный с ПНГ. Гемолиз может привести к образованию гемоглобина в моче, хотя у многих людей с гемолизом в моче нет видимого гемоглобина. Когда происходит гемолиз, внешняя стенка (мембрана) эритроцита разрушается (лизис) с высвобождением гемоглобина. Гемоглобин выводится из организма с мочой, в результате чего моча приобретает темный или кровавый цвет (гемоглобинурия). Гемолиз продолжается и может ухудшиться (например, у человека может быть гемолитический эпизод) в периоды инфекции, травмы или стресса. Преждевременное разрушение эритроцитов может привести к низкому уровню циркулирующих эритроцитов (гемолитическая анемия), что усугубляется основной дисфункцией костного мозга.
Хронический гемолиз является центральным элементом всех симптомов и физических проявлений, связанных с ПНГ. Легкий гемолиз может вызвать:
Если гемолиз тяжелый, могут развиться дополнительные симптомы, в том числе утомляемость, дневная сонливость, затруднение глотания (дисфагия), болезненные сокращения, которые влияют на живот, пищевод (спазмы пищевода) и у мужчин могут вызывать эректильную дисфункцию и импотенцию. Хронический гемолиз также может привести к образованию тромбов, а у некоторых больных может развиться острое и хроническое заболевание почек.
Приблизительно у 15-30 процентов людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией появляются тромбы, особенно в венах (венозный тромбоз). Точная причина образования тромбов у людей с ПНГ до конца не изучена. В дополнение к эритроцитам дефектные гемопоэтические стволовые клетки могут также продуцировать дефектные тромбоциты. Некоторые исследователи считают, что эти дефектные тромбоциты склонны к образованию тромбов. Хронический гемолиз также может способствовать образованию тромбов (сгустков крови).
Сгустки крови могут переноситься через кровоток в различные части тела, что может привести к опасным для жизни осложнениям. Сгустки крови могут уменьшить или перекрыть приток крови к различным органам, особенно к желудку, печени и мозгу. Конкретные симптомы, связанные с венозным тромбозом, зависят от конкретной пораженной области тела. Например, сгустки крови, поражающие печень, могут вызвать:
Сгустки крови, поражающие желудок и кишечник, могут также вызвать резкую боль в животе, вздутие живота или чувство переполнения. Тромбы, поражающие вены головного мозга, вызывают такие симптомы, как головные боли или проблемы с мышлением. Тромбы в легких могут вызвать одышку, затрудненное дыхание и учащенное сердцебиение. В редких случаях тромбы могут образовываться в артериях. Сгустки крови могут потенциально вызвать опасные для жизни осложнения, перекрывая приток крови к жизненно важным органам.
Все пациенты с ПНГ в той или иной степени имеют дисфункцию костного мозга. Лица с легкой дисфункцией костного мозга могут не иметь никаких симптомов или иметь только легкие симптомы. У людей с тяжелой дисфункцией костного мозга может быть низкий уровень красных и белых кровяных телец и тромбоцитов (панцитопения). Красные кровяные тельца доставляют в организм кислород, белые кровяные тельца помогают бороться с инфекциями, а тромбоциты позволяют организму образовывать сгустки, останавливающие кровотечение. Низкий уровень циркулирующих красных кровяных телец (эритроцитов) называется анемией. Низкий уровень белых кровяных телец (лейкоцитов) называется лейкопенией, а низкий уровень тромбоцитов называют тромбоцитопенией.
Люди с анемией могут испытывать усталость, повышенную потребность во сне, слабость, головокружение, раздражительность, головные боли, бледность кожи, затрудненное дыхание (одышку) и симптомы со стороны сердца, включая боль в груди. Люди с лейкопенией имеют повышенный риск заражения бактериальными и грибковыми инфекциями. Люди с тромбоцитопенией более восприимчивы к чрезмерным синякам после минимальных травм и спонтанному кровотечению из слизистых оболочек, особенно десен и носа. У женщин с тромбоцитопенией может развиться повышенная менструальная кровопотеря (меноррагия).
Многие люди с пароксизмальной ночной гемоглобинурией могут одновременно иметь другое близкое заболевание, известное как приобретенная апластическая анемия. В меньшей степени у некоторых людей может быть миелодисплазия. Хотя точная взаимосвязь между этими расстройствами неизвестна, исследователи теперь считают, что ПНГ возникает в результате аутоиммунной недостаточности костного мозга, которая является причиной большинства случаев приобретенной апластической анемии и некоторых случаев миелодисплазии. В редких случаях ПНГ может со временем перерасти в острый лейкоз. Причина этого преобразования неизвестна.
Причины и факторы риска
Для развития ПНГ необходимы два фактора:
Скорее всего, пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает на фоне аутоиммунной недостаточности костного мозга, как и в большинстве случаев приобретенной апластической анемии. Исследователи считают, что дефектные стволовые клетки ПНГ переживают ошибочную атаку иммунной системы и размножаются, в то время как здоровые стволовые клетки разрушаются, что приводит к развитию ПНГ. Причина, по которой дефектные клетки выживают, а здоровые разрушаются, неизвестна.
Мутация в гене PIGA является соматической мутацией, что означает, что она происходит после зачатия; она не является наследственной и не передается детям. Эта мутация происходит случайно, без видимой причины (спорадически). При ПНГ эта мутация возникает в одной гемопоэтической стволовой клетке (клональное нарушение), которая затем размножается и разрастается. Причина, по которой клетки ПНГ расширяются и размножаются, до конца не изучена. Ученные считают, что для роста и размножения клеток ПНГ необходимы другие факторы, такие как мутации вторичных генов или иммунные факторы. Следовательно, хотя мутация PIGA необходима для развития ПНГ, ее присутствия недостаточно, чтобы вызвать расстройство. В некоторых случаях было показано, что этот дополнительный фактор является второй соматической мутацией (помимо PIGA), который наделяет мутантную клетку преимуществом роста.
Ген PIGA производит белок, который необходим для создания (биосинтеза) якорей гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ). Эти якоря позволяют некоторым белкам прикрепляться к мембране клетки. Эти белки называются ГФИ-заякоренными белками. В клетках с мутацией гена PIGA ГФИ-якоря не образуются, и, следовательно, ГФИ-заякоренные белки не могут прикрепляться к мембранам клеток. Некоторые из этих ГФИ-заякоренных белков служат для защиты клеток от иммунной системы. Следовательно, недостаток этих поверхностных белков делает клетки крови «ПНГ» чрезвычайно восприимчивыми к разрушению частью иммунной системы, известной как система комплемента. Красные кровяные тельца ПНГ особенно чувствительны к преждевременному разрушению системой комплемента.
Система комплемента — это сложная группа белков, которые вместе борются с инфекциями в организме. Эти белки реагируют на бактерии, вирусы и другие посторонние вещества в организме. Они работают с лейкоцитами, чтобы уничтожить инородный материал в организме. У людей с ПНГ система комплемента по ошибке разрушает клетки крови «ПНГ» из-за отсутствия ГФИ-заякоренных белков, которые обычно защищают клетки крови от активности системы комплемента.
Затронутые группы населения
Считается, что ПНГ поражает мужчин и женщин в равных количествах, хотя некоторые исследования показывают небольшое преобладание женщин. Распространенность по оценкам составляет 0,5–1,5 на миллион человек среди населения в целом. Заболевание было описано во многих расовых группах и выявлено во всех регионах мира. Расстройство может возникать с большей частотой у людей из Юго-Восточной Азии или Дальнего Востока, которые чаще страдают апластической анемией. Расстройство может поражать любую возрастную группу. Средний возраст постановки диагноза — 30 лет.
Впервые о пароксизмальной ночной гемоглобинурии сообщили в медицинской литературе во второй половине 19 века. Это расстройство было названо пароксизмальной ночной гемоглобинурией из-за ошибочного убеждения, что гемолиз и последующая гемоглобинурия возникают только в прерывистых эпизодах (пароксизмально) и с большей частотой в ночное время (ночью). Однако, хотя гемоглобинурия может проявляться пароксизмально, гемолиз продолжается как днем, так и ночью.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ). Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.
ПНГ с приобретенной апластической анемией являются тесно связанными заболеваниями, в то время как ПНГ также может возникать в связи с некоторыми формами миелодисплазии, такими как рефрактерная анемия. Люди с ПНГ могут одновременно приобрести апластическую анемию или миелодисплазию. Исследователи полагают, что ПНГ может возникать из-за аутоиммунной недостаточности костного мозга, которая вызывает большинство случаев приобретенной апластической анемии и некоторые случаи миелодисплазии.
Следующие расстройства могут быть связаны с ПНГ в качестве вторичных характеристик. Они не нужны для дифференциальной диагностики:
Диагностика
Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно заподозрить у людей, у которых есть симптомы внутрисосудистого гемолиза (например, гемоглобинурия, аномально высокая концентрация ЛДГ в сыворотке) без известной причины. Диагноз может быть поставлен на основании тщательной клинической оценки, подробного анамнеза пациента и различных специализированных тестов. Основным диагностическим тестом для людей с подозрением на ПНГ является проточная цитометрия, анализ крови, который может идентифицировать клетки ПНГ (клетки крови, в которых отсутствуют ГФИ-заякоренные белки).
Стандартные методы лечения
Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии направлено на конкретные симптомы, присутствующие у каждого человека, и включает множество различных терапевтических вариантов.
В 2007 году управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило орфанный препарат Солирис (экулизумаб) для лечения ПНГ. Это первый препарат, одобренный для лечения этого расстройства. Солирис не лечит ПНГ, но останавливает распад красных кровяных телец и может снизить риск тромбоза и улучшить общее качество жизни. Солирис работает, блокируя систему комплемента тела, которая непреднамеренно разрушает эритроциты ПНГ. Поскольку Солирис блокирует часть естественной иммунной системы организма, он увеличивает риск менингококковых инфекций. Таким образом, пациенты должны быть вакцинированы менингококковой вакциной как минимум за две недели до получения первой дозы Солириса.
В 2018 году FDA одобрило Ультомирис (равулизумаб) для лечения гемолиза ПНГ. Равулизумаб действует аналогично экулизумабу и, как было показано, клинически не уступает экулизумабу. Равулизумаб назначают каждые восемь недель, а экулизумаб — каждые две недели.
Дополнительное лечение ПНГ является симптоматическим и поддерживающим и варьируется в зависимости от возраста пациента, общего состояния здоровья, наличия сопутствующих заболеваний, тяжести ПНГ и степени недостаточности костного мозга.
Некоторые люди с ПНГ получают добавки фолиевой кислоты (витамин B9), чтобы обеспечить достаточное количество фолиевой кислоты, поскольку потребность в ней увеличивается, когда костный мозг пытается компенсировать гемолитическую анемию ПНГ путем увеличения производства красных кровяных телец (эритропоэза) в костном мозге. Дополнительно, людям с дефицитом железа, который может возникать из-за разрушения красных кровяных телец и последующей потери железа с мочой, следует давать добавки железа.
Некоторые врачи предполагают, что люди с симптомами гемолиза должны получать лечение стероидами, такими как преднизон, потому что считается, что такое лечение замедляет скорость разрушения красных кровяных телец. Однако лечение стероидами, такими как преднизон, вызывает споры, поскольку стероидная терапия полезна не для всех и может вызвать серьезные побочные эффекты, особенно если терапия продолжается в течение длительного времени.
Может быть назначен прием препаратов, блокирующих образование тромбов (антикоагулянтная терапия). Некоторым людям может быть назначена длительная антикоагулянтная терапия. Следует строго контролировать использование разбавителей крови из-за риска чрезмерного кровотечения из-за низкого числа тромбоцитов у некоторых людей.
Людей с синдромом Бадда-Киари на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно лечить тромболитической терапией, при которой для разрушения или растворения тромбов используются определенные препараты. Такое лечение требует опыта в управлении потенциальными побочными эффектами этих препаратов, так как риск побочных эффектов (особенно кровотечения) велик.
Единственная лечебная терапия для людей с ПНГ — трансплантация костного мозга. Однако из-за риска заболеваемости и смертности он предназначен для лиц с серьезными осложнениями, такими как тяжелая недостаточность костного мозга или повторяющееся, опасное для жизни образование тромба. Специфической формой трансплантации костного мозга, наиболее часто используемой при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии, является аллогенная трансплантация костного мозга. Во время аллогенной трансплантации костного мозга костный мозг пораженного человека обычно разрушается химиотерапией, облучением или обоими методами и заменяется здоровым костным мозгом, полученным от донора. Донорский костный мозг внутривенно пересаживается в организм, где он попадает в костный мозг и в конечном итоге начинает производить новые клетки крови. Лучшим вариантом для трансплантации костного мозга является идентичный близнец или брат с идентичным типом HLA. Тем не менее, в некоторых случаях необходим поиск несвязанного, подходящего донора. Трансплантация костного мозга может вылечить основную дисфункцию костного мозга и устранить дефектные стволовые клетки ПНГ.
Препараты Солирис и Ултомирис не влияют на основную дисфункцию костного мозга, от которой страдают многие люди с ПНГ. Людям с тяжелой недостаточностью костного мозга можно назначать иммуносупрессивную терапию. Лица с приобретенной апластической анемией положительно отреагировали на эту форму лечения, при которой используются определенные лекарства для подавления активности иммунной системы. Эта форма лечения может быть полезной в случаях ПНГ, в которых преобладает недостаточность костного мозга. Хотя иммуносупрессивная терапия может восстановить функцию костного мозга, она не устраняет клон ПНГ. Двумя наиболее часто используемыми иммунодепрессивными агентами, назначаемыми отдельно или в комбинации, являются антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин.
Некоторым пациентам с ПНГ и низким содержанием клеток крови можно назначить переливание крови. Это лечение состоит из переливания эритроцитов для коррекции анемии, переливания тромбоцитов для лечения или предотвращения серьезного кровотечения и антибиотиков для лечения или профилактики инфекций. Пострадавшие люди, которые подходят для трансплантации костного мозга, по возможности не должны получать переливание крови, поскольку переливание крови снижает шансы на успешную трансплантацию.
Некоторые люди с ПНГ могут получать лечение искусственными (синтетическими) факторами роста. Факторы роста — это белки, обычно присутствующие в организме, которые стимулируют костный мозг производить клетки крови. Эритропоэтин (ЭПО) — это фактор роста, вырабатываемый почками, который стимулирует костный мозг к образованию красных кровяных телец. Эпоген®, Прокрит® и Аранесп® являются формами эритропоэтина. Терапия факторами роста красных кровяных телец может уменьшить потребность в переливании крови. Лица с пароксизмальной ночной гемоглобинурией с низким уровнем лейкоцитов могут получать факторы роста, такие как гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), который стимулирует костный мозг вырабатывать гранулоциты (тип лейкоцитов, который борется с бактериальными инфекциями).
Некоторые люди с ПНГ могут получать лечение андрогенами, мужскими гормонами, которые стимулируют костный мозг производить эритроциты. Андрогенная терапия даназолом, может помочь улучшить симптомы анемии.
Прогноз
Болезнь ПНГ коварна и имеет хроническое течение со средней выживаемостью около 10,3 года. Заболеваемость зависит от различных проявлений гемолиза, недостаточности костного мозга и тромбофилии, которые определяют тяжесть и клиническое течение заболевания.
Исследование первых 1610 пациентов, включенных в Международный регистр ПНГ, показало, что в целом у 16% пациентов в анамнезе были тромботические события, а у 14% — нарушение функции почек. Часто сообщаемые симптомы включали следующие:
Пациенты также сообщили об ухудшении качества жизни из-за их болезни, при этом 17% заявили, что они не работали или работали меньше из-за пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
В нескольких крупных исследованиях основной причиной смерти пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией был венозный тромбоз, за которым следовали осложнения недостаточности костного мозга; однако сообщалось и хорошо задокументировано спонтанная длительная ремиссия или лейкемическая трансформация клона ПНГ.
Средняя выживаемость после постановки диагноза составила 10 лет в серии из 80 последовательных пациентов, осматривавшихся в больнице Хаммерсмит в Лондоне, которые получали поддерживающие меры, такие как пероральная антикоагулянтная терапия после установленного тромбоза и переливания крови. 60 пациентов умерли; из 48 пациентов, причина смерти которых была известна, 28 умерли от венозного тромбоза или кровотечения. У 31 человека (39%) был один или несколько эпизодов венозного тромбоза во время болезни. Никаких лейкемических превращений в этой серии не произошло.
22 из 80 пациентов (28%) выжили в течение 25 лет. Из 35 пациентов, проживших 10 лет и более, у 12 произошло спонтанное клиническое выздоровление; Клетки, пораженные ПНГ, не были обнаружены среди эритроцитов или нейтрофилов во время их длительной ремиссии, но несколько пораженных ПНГ лимфоцитов были обнаружены у 3 из 4 обследованных пациентов.
Высшее образование (Кардиология). Врач-кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики. Хорошо разбираюсь в диагностике и терапии заболеваний дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Закончила академию (очно), за плечами большой опыт работ.
Специальность: Кардиолог, Терапевт, Врач функциональной диагностики.