большинство случаев синдрома клайнфельтера выявляется в каком возрасте
Синдром Клайнфельтера
Синдром Клайнфельтера – это генетическое заболевание, характеризующееся наличием дополнительной женской половой хромосомы Х (одной или нескольких) в мужском кариотипе ХУ. Генетическая суть синдрома Клайнфельтера заключается в том, что вместо нормального мужского генотипа с одной X-хромосомой и одной Y-хромосомой (46, XY) у больного будет присутствовать одна лишняя половая хромосома – X. Генотип такого мужчины будет (47, XXY).
Распространённость заболевания.
Заболевание встречается только у мужчин и по статистике на каждые 500 новорождённых мальчиков приходится 1 ребёнок с данной патологией.
Причины.
Синдром Клайнфельтера относится к генетическим заболеваниям, не передающимся по наследству, поскольку больные, за редким исключением, бесплодны. Патология возникает в результате нарушения расхождения хромосом на ранних стадиях формирования яйцеклеток и сперматозоидов.
Клинические проявления:
Диагностика.
Лечение.
При клинически выраженном синдроме Клайнфельтера необходима пожизненная заместительная терапия препаратами мужского гормона тестостерона. Адекватная терапия позволяет улучшить внешний вид и общее самочувствие больного, вернуться к нормальной половой жизни. Кроме того, заместительная терапия предупреждает остеопороз и мышечную слабость, а в случае их развития способна вернуть кости и мышцы пациента в нормальное состояние.
Прогноз для жизни и трудовой деятельности у пациентов с классическим синдромом Клайнфельтера — в целом благоприятен. Ранняя заместительная терапия, психологическая работа с пациентами и их родителями позволяют больным полностью адаптироваться в современном обществе.
Синдром Клайнфельтера: краткий обзор и клинический пример
Синдром Клайнфельтера – генетическое заболевание, встречающееся только у мужчин и характеризующееся наличием в кариотипе одной или нескольких дополнительных Х-хромосом. Синдром впервые описан в 1942 г. Гарри Клайнфельтером и его аспирантами Е. Рейфенштейном и Ф. Албрайтом, а уже в 1959 г. были изучены генетические основы этого заболевания.
Данная патология является одним из самых распространенных хромосомных заболеваний в мире с частотой встречаемости 1:500 – 1:600 новорожденных, что в 20 раз чаще средней популяционной частоты врожденной дисфункции коры надпочечников (1:10000 – 1:15000 новорожденных). По некоторым данным, одним из основных факторов риска возникновения синдрома Клайнфельтера является возраст матери.
Несмотря на высокую распространенность синдрома и наличие в современной медицине достаточно простых методик, способных подтвердить или исключить данную патологию (исследование кариотипа), есть основания предполагать, что примерно у половины больных на протяжении всей жизни этот синдром остается нераспознанным. Это связано с несколькими основными причинами: во-первых, синдром Клайнфельтера обычно клинически проявляется лишь после периода полового созревания и поэтому диагностируется даже узкими специалистами (эндокринолог, уролог-андролог и др.) относительно поздно; во-вторых клиническая гетерогенность заболевания, а иногда и «стертость» его симптомов заставляет таких пациентов длительное время наблюдаться у детских и взрослых врачей различных специальностей уже с осложнениями, связанными с отсутствием заместительной терапии.
Чем же может проявляться данное состояние?
Ребенок с синдромом Клайнфельтера рождается с нормальными росто-весовыми показателями и правильной дифференцировкой наружных гениталий. В раннем возрасте такие дети обычно отстают в моторном развитии (позднее начинают держать головку, сидеть, стоять, ходить), имеют задержку речевого развития. Умственная отсталость умеренной степени, трудности установления контакта со сверстниками, нарушения поведения отмечаются у половины больных синдромом Клайнфельтера. В пубертатном периоде клиническая картина синдрома более отчетливая: такие пациенты отличаются высоким ростом, наличием так называемого евнухоидного типа телосложения, более чем в половине случаев выявляется двусторонняя гинекомастия. Что касается полового созревания, считается, что патогномоничным проявлением синдрома Клайнфельтера является наличие маленьких плотных яичек, размер которых не соответствует стадии пубертата, что практически не встречается при других формах гипогонадизма. Помимо этого, для таких пациентов характерен скудный рост волос на лице и в подмышечных впадинах, оволосение на лобке по женскому типу, а в ряде случаев – позднее наступление пубертата. В постпубертатном периоде наблюдается инволюция тестикул, сопровождающаяся потерей фертильности.
Синдрому Клайнфельтера также часто сопутствуют аномалии скелета (деформации грудной клетки, остеопороз), нарушения прикуса, врожденные пороки сердца и др. Характерно преобладание ваготонических реакций: брадикардии, акроцианоза, потливости ладоней и стоп. Больные с данным синдромом предрасположены к развитию таких сопутствующих заболеваний, как эпилепсия, сахарный диабет, ожирение, гипертоническая болезнь, психическим заболеваниям др.
Единственным методом подтверждающей диагностики синдрома Клайнфельтера является исследование кариотипа: около 80% случаев обусловлено увеличением числа Х-хромосом (47, ХХY), в остальных 20% случаев имеются различные формы мозаицизма (например, 46,ХY/46,XXY). Так как данное заболевание является одной из разновидностей так называемого первичного врожденного гипогонадизма, обусловленного дефицитом тестостерона в результате нарушения функции клеток Лейдига яичек, то в ходе гормонального исследования для таких пациентов будет характерно снижение уровня общего тестостерона и повышение так называемых тропных гормонов гипофиза (лютеинизирующий гормон – ЛГ и фолликулостимулирующий гормон – ФСГ). Методом лечения гипогонадизма является пожизненная заместительная терапия препаратами тестостерона, а также коррекция сопутствующих нарушений при их выявлении.
Клинический случай
Пациент И. наблюдался у эндокринолога в условиях Детской городской поликлиники г. Москвы с 14 до 18 лет.
Мальчик от нормально протекавшей беременности, самостоятельных родов в срок, при рождении рост 51 см, вес 3550 г, оценка состояния при рождении по шкале Апгар 8–9 баллов. Раннее развитие протекало без особенностей. На момент первого визита к эндокринологу (14 лет) на учете у специалистов по поводу хронических заболеваний не состоял. Мальчик обучался в обычной школе, хотя успеваемость, со слов родителей, всегда была низкая. Наследственность: у отца алиментарное ожирение без изменений углеводного обмена, у дедушки по линии отца сахарный диабет 2 типа с 40 лет на фоне избытка массы тела. Мать здорова. Рост отца 182 см, рост матери 165 см.
В связи с полученными результатами впервые обратились к эндокринологу в ноябре 2013 г. (14 лет). Антропометрия: рост 181,5 см (SDS = +1,03, норма), вес = 83 кг, SDS ИМТ = +1,34 (повышен), при осмотре обращали на себя внимание длинные конечности, высокая талия, избыточное количество подкожно-жировой клетчатки. Половое развитие: Таннер 5 (G4Р4), яички по 8 мл, в мошонке, плотноэластичной консистенции; рост волос на лобке по женскому типу, оволосение на теле и конечностях скудное. Остальные показатели в пределах возрастной нормы. Учитывая данные анамнеза (плохая успеваемость в школе), жалобы (утомляемость, мышечная слабость), клиническую картину (высокий рост, избыточный вес, евнухоидный тип телосложения, маленький размер яичек при стадии пубертата по Таннеру 4), был заподозрен синдром Клайнфельтера и рекомендовано дообследование.
По результатам обследования был выявлен гипергонадотропный гипогонадизм: ЛГ 15,9 МЕ/л, ФСГ 54,32 МЕ/л, тестостерон 1,8 нг/мл (2,6–11). Кариотип 46, ХХY. В ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с 75 г глюкозы гликемия 0’ – 5,99 ммоль/л (норма до 6,1), гликемия 120’ – 6,76 ммоль/л (норма до 7,8), ИРИ 0’ – 39,27 МЕд/л (повышен), ИРИ 120’ – 219,76 МЕд/л (норма до 80–100); гликированный гемоглобин – 5,4% (норма до 6%); в биохимическом профиле крови кальций общий, кальций ионизированный, неорганический фосфор в пределах возрастной нормы; в гормональном профиле паратгормон – 24 (12–95). По результатам обследования установлен диагноз: синдром Клайнфельтера, кариотип 46 ХХY. Избыток массы тела (SDS ИМТ = +1,34). Гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность. С февраля 2014 г. по настоящее время получает заместительную терапию препаратами тестостерона: стартовая доза Сустанон в/м по 0,5 мл 1 раз в 28 дней (на фоне проводимого лечения уровень общего тестостерона через 3 месяца лечения на 21 день от последней инъекции – 5,55 нмоль/л (5,13–27,53)); через 3 месяца после наращивания дозы до 1 мл 1 раз в 28 дней в гормональном профиле на 21 день от инъекции уровень общего тестостерона – 11,33 нмоль/л (5,13–27,53). Со слов мамы и самого пациента, на фоне проводимого лечения улучшилось самочувствие, исчезли мышечные боли, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам. Пациент находился на учете у эндокринолога в условиях детской поликлиники до достижения возраста 18 лет (до апреля 2016 г.). До настоящего момента продолжает заместительную терапию Сустаноном в/м 1 мл 1 раз в 28 дней с контролем показателя общего тестостерона 1 раз в 6 месяцев (последнее исследование, февраль 2016 г.: 13,09 нмоль/л (5,13–27,53)), придерживается диетотерапии и контролирует уровень гликемии в домашних условиях. С учетом возраста пациента и внедрением в последние годы новых методов экстракорпорального оплодотворения с возможностью решения вопроса о получении потомства у пациентов с синдромом Клайнфельтера, планируется консультация уролога-андролога.
Заключение
Учитывая высокую распространенность синдрома Клайнфельтера в популяции мужчин и вариабельность клинической симптоматики, особенно в подростковом периоде, с этим заболеванием может столкнуться каждый специалист, а особенно врачи первичного амбулаторного звена – педиатры и подростковые врачи. Несмотря на то что верификация данной патологии не входит в компетенцию педиатра, сочетание у мальчика в подростковом возрасте таких симптомов, как высокорослость, двусторонняя гинекомастия, евнухоидный тип телосложения и маленький размер гонад, не соответствующий стадии полового созревания подростка, должно настораживать врачей и являться поводом для направления такого пациента к эндокринологу для исключения синдрома Клайнфельтера. Несомненно, ранняя диагностика синдрома и своевременная медикаментозная терапия имеющихся отклонений существенно повышают качество жизни таких пациентов и улучшают дальнейший прогноз заболевания.
Синдром Клайнфельтера
Что такое?
Синдромом Клайнфельтера называется генетическое нарушение, обусловленное мутациями в гендерных хромосомах. Болезни подвержен исключительно мужской пол. В норме у мужского генотипа имеется одна X хромосома и одна Y. При синдроме Клайнфельтера у мальчика вместо одной X хромосомы две, то есть генотип выглядит следующим образом: XXY. В редких случаях ребенок имеет более двух X-хромосом. В таком ситуации кариотип выглядит, как XXXY, XXXXY и т.д.
Аномалия в количестве хромосом ведет к внутренним и внешним нарушениям – мальчикам с данным синдромом свойственно астеническое или евнуховидное телосложение, отсутствие или слабая выраженность оволосения подмышечных впадин, лица и лобка (в период полового созревания), недоразвитость половых органов, бесплодие, умеренно выраженные отклонения в умственном развитии.
Мальчики с этим хромосомным заболеванием нуждаются в медикаментозном и хирургическом лечении, а также сопровождении врачей разного профиля (эндокринолога, невролога, психотерапевта и др.).
Симптомы синдромома Клайнфельтера
В младенчестве и раннем школьном возрасте у ребенка сложно определить синдром Клайнфельтера из-за неспецифичных и слабо выраженных симптомов. В грудном возрасте такие дети развиваются медленнее – позже начинают удерживать голову, сидеть, ползать и т.д. Часто имеют замедленное формирование речевых навыков. Также в младшем возрасте отмечается предрасположенность к заболеваниям верхних и нижних дыхательных путей. Примерно с 6-8 лет мальчики начинают отличаться от сверстников высоким ростом, худым строением тела, длинными руками и ногами, высоким уровнем талии. В некоторых случаях у детей с синдромом имеется односторонний или двусторонний крипторхизм (одно или оба яичка не опущены в мошонку).
Выраженная клиническая картина появляется в период полового созревания. Для таких детей характерно:
Помимо этого у людей с синдромом Клайнфельтера нередко возникают патологии костной системы – деформация грудной клетки, нарушение осанки, неправильный прикус. Также имеют частое проявление ваготонические реакции организма – брадикардия, акроцианоз (синюшность участков кожи из-за нарушения кровообращения), потливость ладоней и стоп.
Причины синдромома Клайнфельтера
Возникновение синдрома Клайнфельтера связано с мутацией генов, при которой в мужском кариотипе происходит удвоение женской половой хромосомы. Аномалия может возникнуть на нескольких этапах формирования плода – на стадии овогенеза, сперматогенеза или раннего эмбриогенеза.
Ученым до конца не известна причина возникновения хромосомного нарушения. Однако специалисты выделили возможные факторы, увеличивающие риски развития заболевания:
Связь с экологической обстановкой в регионе проживания родителей, а также с наличием у матери вредных привычек на данный момент не установлена.
Получить консультацию
Почему «СМ-Клиника»?
Диагностика синдромома Клайнфельтера
Существует два варианта диагностики синдрома Клайнфельтера: пренатальная и постнатальная.
Первая проводится всем беременным женщинам, входящим в группу риска рождения ребенка с хромосомными нарушениями. Методики дородовой диагностики патологии:
Постнатальная диагностика синдрома проводится уже после рождения ребенка. К сожалению, из-за слабо выраженных клинических симптомов в первые 5-6 лет жизни ребенка диагностика заболевания далеко не всегда является своевременной, а поэтому заместительная гормонотерапия часто проводится уже на поздних стадиях.
Грамотный специалист способен определить патологию, основываясь на внешних проявлениях (особенности психофизического развития ребенка, а также особенности строения тела). При подозрении на синдром Клайнфельтера ребенку проводится исследование кариотипа. После подтверждения диагноза пациент направляется на дополнительные обследования с целью выявления сопутствующих нарушений в организме:
Помимо этого мужчинам с данным нарушением необходимы регулярные врачебные консультации эндокринолога, андролога, сексолога, психотерапевта.
Терапевтическое лечение
К сожалению, современная медицина не способна вылечить само заболевание, однако вполне может нормализовать общее состояние пациента, устранив основные проявления патологии и восстановив вторичные половые признаки мужчины.
В раннем возрасте мальчикам показаны занятия с логопедом и психологом, лечебная физкультура, массаж. Данные методы позволят ребенку догнать сверстников в развитии и избежать трудностей социальной адаптации.
С подросткового возраста основное лечение мальчиков заключается в проведении заместительной гормонотерапии. Прием синтетических аналогов мужского гормона тестостерона должен быть пожизненным. Раннее начало гормонотерапии позволяет избежать атрофии яичек, снижения либидо, замедленного развития вторичных половых признаков.
При психических нарушениях пациенту показан прием нейрометаболиков и психостимуляторов.
Хирургическое лечение
Некоторые симптомы синдрома Клайнфельтера невозможно исправить терапевтическими методами. Оперативное вмешательство проводится для устранения крипторхизма и гинекомастии. При желании мужчины стать отцом показано искусственное оплодотворение (ЭКО или ИКСИ), так как в большинстве случаев при хромосомном нарушении естественное зачатие ребенка невозможно.
В медицинском центре «СМ-Клиника» лечение синдрома Клайнфельтера проводится как терапевтическими, так и хирургическими методами. Профессионализм врачей и использование высокотехнологичного оборудования позволяют нам добиваться хороших результатов в лечении хромосомных болезней.
Синдром Клайнфельтера у детей и подростков
Полный текст:
Аннотация
Синдром Клайнфельтера — хромосомная патология, являющаяся самой частой аномалией половых хромосом и самой частой формой первичного мужского гипогонадизма. Наличие дополнительной Х-хромосомы в кариотипе обусловливает бесплодие, азооспермию, малый объем тестикул, высокий уровень гонадотропинов и низкий уровень тестостерона, высокорослость и диспропорциональное телосложение, трудности обучения и особенности речевого развития. Несмотря на высокую частоту синдрома в популяции, только 25% пациентов узнают о своем заболевании в течение жизни. Поздняя диагностика и несвоевременно начатое лечение зачастую обусловлены выраженным клиническим полиморфизмом заболевания, различным временем появления симптомов, а также высокой частотой ассоциированных состояний, по поводу которых пациенты наблюдаются у различных специалистов, не зная об основном диагнозе.
В настоящем обзоре представлены данные об истории изучения, этиологии синдрома, клинических и лабораторных особенностях, характерных для детского, подросткового и взрослого возраста. Перечислены наиболее часто встречающиеся сопутствующие заболевания и приведены современные данные об их распространенности, а также влиянии на них заместительной терапии препаратами тестостерона.
Ключевые слова
Для цитирования:
Беспалюк Д.А., Чугунов И.С. Синдром Клайнфельтера у детей и подростков. Проблемы Эндокринологии. 2018;64(5):321-328. https://doi.org/10.14341/probl9840
For citation:
Bespalyuk D.A., Chugunov I.S. Klinefelter syndrome in children and adolescents. Problems of Endocrinology. 2018;64(5):321-328. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl9840
Синдром Клайнфельтера (СК) — врожденное генетическое заболевание лиц мужского пола, обусловленное наличием в мужском кариотипе дополнительной половой Х-хромосомы (одной или нескольких). Данный синдром характеризуется многообразием цитогенетических вариантов: 47,XXY, 48,XXXY, 48,XXYY, 49, XXXXY, 49,XXXYY, 46,XY/47,XXY. «Классическим» кариотипом при СК является 47,XXY, который встречается примерно в 90% случаев; мозаичные формы составляют 7%, остальные варианты полисомий — около 3% [1].
Распространенность СК крайне высока: ко леблясь от 1:500 до 1:1000 (0,1—0,2%) новорожденных мальчиков [1, 2]. В 3% случаев СК выявляется у мужчин с бесплодием, в 11% — при азооспермии.
Присутствие в кариотипе дополнительной Х-хро мосомы приводит к клинико-лабораторным проявлениям, из которых самыу частые бесплодие (91—99%) и азооспермия (>95%), малый ( 95%), высокий уровень гонадотропинов (>95%) и низкий уровень тестостерона в крови (63—85%), скудное оволосение лица и тела (60—80%), трудности обучения (>75%), легастения (затруднение приобретения навыков чтения и письма 50—70%), гинекомастия (38—75%), высокорослость (30%) [3].
История
В 1942 г. Harry Fitch Klinefelter (в честь которого будет назван синдром), Edward C. Reifenstein и Fuller Albright [4] обнаружили у 9 мужчин в возрасте от 17 до 38 лет ранее не описанное сочетание: двусторонней гинекомастии, маленького размера яичек (при нормальном развитии полового члена) и азооспермии с повышенной экскрецией фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) с мочой. Вначале авторы предполагали, что гинекомастия у пациентов является следствием повышенной секреции эстрогенов, но в ходе обследования эта гипотеза была опровергнута. Активно обсуждалось наличие гипотетического Х-гормона (ингибина B), секретируемого тестикулами, и высказывалось предположение о дефиците этого гормона в качестве причины гиперсекреции ФСГ и гинекомастии. Механизм формирования азоо спермии, гиалинизации семенных канальцев оставался неясным.
В 1949 г. M. Barr и E. Bertram [5] при изучении ядер кошачьих нейронов обнаружили наличие в клетках самок и отсутствие у самцов маленького тельца, расположенного близко к ядру (позже получившего название «половой хроматин», или «тельце Барра»). В 1955 г. K. Moore и M. Barr [6] описали простой метод изучения полового хроматина — в мазке со слизистой оболочки щеки. J. Bradbury и соавт. [7] в 1956 г. при исследовании буккального эпителия 19-летнего пациента с признаками СК (малый объем тестикул, нормальное развитие полового члена, лобковое оволосение по женскому типу, двусторонняя гинекомастия, высокий уровень гонадотропинов в моче, отсутствие сперматозоидов в эякуляте и склероз семенных канальцев по данным биопсии) обнаружили наличие полового хроматина.
В 1959 г. P. Jacobs и J. Strong [8] выполнили стернальную пункцию у 24-летнего мужчины с гинекомастией и гипоплазией тестикул и в 44 изученных клетках обнаружили по 47 хромосом. В связи с тем что у данного пациента был выявлен также половой хроматин, а размер дополнительной хромосомы соответствовал размеру хромосомы Х, авторы предположили, что при СК в кариотипе имеется дополнительная Х-хромосома, что и подтвердилось впоследствии.
Этиология
Количественное нарушение хромосомного набора, приводящее к СК, является следствием нерасхождения хромосом в процессе родительского гаметогенеза. Дополнительная Х-хромосома с равной вероятностью имеет отцовское и материнское происхождение [9]. В ходе сперматогенеза ошибка расхождения хромосом происходит только в процессе первого мейотического деления (при формировании сперматоцитов второго порядка), тогда как в ходе овогенеза ошибки могут происходить на разных уровнях клеточного деления [10]:
1) в процессе мейоза I (при формировании ооцитов второго порядка) — частота нерасхождения хромосом на данном этапе составляет примерно 48% в структуре материнского наследования;
2) в процессе мейоза II вследствие ошибки разделения сестринских хроматид при формировании яйцеклетки — 29%;
3) в процессе постзиготического митотического деления —16%;
4) на этапе мейотического деления, стадия которого не определена — 7% (см. рисунок).
Схема образования дополнительной Х-хромосомы в ходе гаметогенеза.
1 — на стадии мейоза I у матери; 2 — на стадии мейоза II у матери; 3 — в процессе постзиготического митотического деления; 4 — на стадии мейоза I у отца [34].
Среди факторов риска хромосомных нарушений в процессе деления клеток выделяют возраст матери старше 40 лет, особенно для этапа дробления зиготы [1]. Влияние возраста отца остается спорным [11].
Клиническая картина
Несмотря на высокую распространенность СК в популяции, заболевание только в 10% случаев диагностируется до начала пубертата и только в 25% — в течение жизни мужчины [1]. Причиной позднего выявления данного состояния являются выраженная вариабельность симптомов, различное время их появления и степень выраженности, в связи c чем пациенты могут долгое время наблюдаться у разных специалистов, не зная об основном диагнозе.
Клинико-лабораторные признаки СК в детском возрасте
У большинства детей с СК определяются антропометрические показатели, не отличающиеся от нормы [12, 13]. Среди признаков, позволяющих заподозрить СК у новорожденных, описывают неправильно развитые гениталии, крипторхизм (с частотой встречаемости 27—37%), маленький объем яичек и микропенис (частота 10—25%) [3, 13]. В течение первых 2 лет жизни могут иметь место задержка речевого развития (появление первых слов только в 18—24 мес) и более позднее начало самостоятельной ходьбы (≈18 мес) [14]. По данным С. Samango-Sprouse [15], у 68% детей с СК в возрасте от 2 мес до 7 лет выявляется мышечная гипотония. Описаны также дискоординация движений, умеренно выраженная гипермобильность суставов, плоскостопие с пронацией голеностопного сустава и вальгусная деформация коленных суставов, искривление дистальной фаланги V пальца кисти [16]. Ускорение роста — один из характерных признаков СК — у большинства детей начинает обращать на себя внимание между 5-ю и 8-ю годами жизни [12]. У детей младшего школьного возраста в 40% выявляются нарушения речевого развития, включающие трудности выражения мыслей и проблемы вербальной коммуникации. Более 75% детей испытывают затруднения в приобретении навыков чтения и письма [3]. Следует отметить, что именно особенности психического развития и поведения у детей с СК чаще всего служат основанием для проведения кариотипирования в этом возрасте [17].
У многих пациентов с СК при кариотипе 47,ХХY значительные нарушения интеллектуального развития отсутствуют (IQ варьирует от 90 до 100 баллов) [10]. Однако с присутствием в кариотипе каждой следующей дополнительной Х-хромосомы выраженность нарушений речевого развития возрастает, а IQ снижается примерно на 15—16 баллов [12].
Среди особенностей психического развития у детей с СК выделяют эмоциональную лабильность, высокую тревожность, склонность к депрессивным состояниям, низкую мотивацию к деятельности и заниженную самооценку [18]. H. Bruining и соавт. [19] при обследовании 51 ребенка с СК в возрасте от 6 до 19 лет в 27% случаев выявили расстройства аутистического спектра, что еще больше может затруднять приобретение социальных навыков.
У большинства мальчиков с СК в допубертатном возрасте определяются нормальные уровни тестостерона, ЛГ, ФСГ, ингибина В, АМГ, СССГ. Повышенный уровень ФСГ и сниженный уровень ингибина В (отражающий нарушение функции клеток Сертоли) регистрируются только у 10—20% больных [20]. Ряд авторов [14, 21] выявили снижение пиковой секреции тестостерона у детей с СК в период мини-пубертата, что может свидетельствовать о ранней манифестации тестикулярной недостаточности у отдельных пациентов с СК. Сообщается и о высоконормальных уровнях тестостерона у мальчиков с СК в возрасте 3 мес [22]. В этой же работе продемонстрировано повышение соотношения ФСГ/ингибин В (6,5 у детей с СК против 3,0 у детей контрольной группы). Предполагается, что увеличение данного показателя отражает раннюю дисфункцию клеток Сертоли.
Таким образом, у подавляющего большинства детей с СК до наступления пубертата определяются нормальные показатели гормонального профиля, хотя у части пациентов уже в раннем возрасте могут быть обнаружены признаки тестикулярной недостаточности.
Клинико-лабораторные признаки СК в периоде пубертата
Среди клинических признаков СК в подростковом возрасте могут отчетливо проявляться диспропорции тела (длина ног начинает превышать длину туловища), снижение мышечной массы, скудное оволосение лица и груди, маленький объем тестикул, гинекомастия.
Рост увеличивается преимущественно за счет длины ног, которая при СК в среднем на 5,7 см превышает аналогичный показатель у детей контрольной группы [23]. Пропорции тела при СК несколько отличаются от характерных для других видов гипогонадизма, поскольку размах рук в большинстве случаев не превышает длины тела [24]. Увеличение грудных желез определяется примерно у трети взрослых мужчин с СК [23]; оно начиная обращать на себя внимание, как правило, в пубертатном периоде. Одним из предполагаемых механизмов развития гинекомастии считается повышенное отношение эстрадиола к тестостерону [25].
L. Aksglaede и соавт. [26] выявили гинекомастию у 16 (47 %) из 34 подростков с СК, а S. Close и cоавт. [18] — у 5 (18,5%) из 27, тогда как ни у одного из 16 детей допубертатного возраста гинекомастия не отмечалась. Сходные результаты были получены N. Pacenza и соавт. [27]: гинекомастия была выявлена у 11 (42,3%) из 26 подростков с СК и не у одного из 18 детей младшего возраста.
В отличие от физиологической юношеской гинекомастии, часто развивающейся в период полового созревания и имеющей транзиторный характер, гинекомастия у подростков с СК, как правило, постоянна. Эффективность медикаментозного лечения гинекомастии (например, ингибиторами ароматазы) при СК остается недоказанной [16]. Поэтому при выраженном дискомфорте из-за увеличенного размера грудных желез следует рассматривать возможность хирургического вмешательства. Несмотря на повышенный риск рака грудных желез при СК (частота встречаемости 0,3%), гинекомастию не считают предрасполагающим к раку фактором [24].
Возраст начала пубертата и раннее его течение у большинства мальчиков с СК существенно не отличаются от нормы: в период с 11 до 14 лет объем тестикул увеличивается примерно до 6—8 мл, уровень тестостерона в крови превышает 10 нмоль/л, обеспечивая увеличение длины полового члена и лобковое оволосение. Половое развитие по Таннеру достигает IV—V стадии [27—29]. Однако в дальнейшем объем тестикул уменьшается (до 94 см у мужчин и >80 см у женщин европеоидной расы) в сочетании с любыми двумя из нижеперечисленных параметров: повышение уровня триглицеридов (>1,7 ммоль/л), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) до 5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет 2-го типа [44]. У пациентов с СК МС встречается чаще, чем в общей популяции (примерно у 46%). К основным симптомам МС также относят гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, которые могут быть выявлены при СК даже при нормальном ИМТ [45].
A. Bojesen и соавт. [37] в 2006 г. провели крупное исследование с участием 70 пациентов с СК старше 18 лет, из которых 35 получали заместительную терапию тестостероном. Контрольная группа включала 71 человека. МС был выявлен у 16 (44%) из 35 пациентов с СК, не получающих терапию, и у 17 (46%) из 35, получавших ее (в контроле МС диагностировался у 10%). У нелеченых мужчин с СК отмечались более высокий базальный уровень глюкозы и инсулина в крови, снижение чувствительности к инсулину (рассчитанное по индексу HOMA), повышение уровней триглицеридов, ЛПНП, лептина и C-реактивного белка, снижение содержания ЛПВП без повышения АД. У пациентов с СК, получающих терапию, уровень ЛПНП и адипонектина был ниже, чем у нелеченых пациентов. Терапия слабо влияла на композиционный состав тела и чувствительность к инсулину. D. Pasquali и соавт. [46] также отметили высокую частоту компонентов МС у пациентов с СК и незначительное влияние заместительной гормональной терапии на показатели липидного и углеводного обмена.
МС у пациентов с СК может проявляться уже в детском возрасте. Так, M. Bardsley и соавт. [43] у 89 мальчиков с СК в возрасте от 4 до 12 лет обнаружили инсулинорезистентность в 24% случаев, у 30% детей объем талии превышал 90-й процентиль (по сравнению с 21% в контрольной группе); у 36% пациентов были выявлены 2 критерия МС (наиболее часто увеличение объема талии и снижение уровня ЛПНП) и у 7% — 3 критерия этого синдрома.
S. Davis и соавт. [17] при обследовании 93 пациентов с СК в допубертатном возрасте у 80% нашли ≥1 критерия МС, а у — 11% ≥3 критериев; при этом не было обнаружено связи между наличием симптомов МС и ИМТ. У 8 мальчиков с уровнем ингибина В <50 нг/мл определялcя более высокий уровень глюкозы крови натощак, триглицеридов и ЛПНП и более низкий уровень ЛПВП.
Таким образом, учитывая отсутствие четкой взаимосвязи между компонентами МС и ИМТ, наличие МС у детей с СК без признаков андрогенного дефицита, а также отсутствие выраженного влияния заместительной гормональной терапии на метаболические показатели, механизмы формирования метаболических нарушений при СК остаются неясными.
Сахарный диабет 2-го типа
По данным эпидемиологических исследований [37, 47], сахарный диабет при СК встречается в 3 раза чаще, чем в общей популяции.
По данным K. Ota и соавт. [48], в Японии сахарный диабет 2-го типа был выявлен у 6,8% из 895 пациентов с СК. В исследовании S. Han и соавт. [49], в котором приняли участие 376 взрослых мужчин с СК, предиабет (повышение уровня глюкозы натощак в диапазоне от 100 до 125 мг/дл и гликированного гемоглобина от 5,7 до 6,4 %) был выявлен у 57 (26%) пациентов; из них у 33 мужчин имелось ожирение и 24 сохраняли нормальную массу тела. Сахарный диабет 2-го типа был определен у 28 пациентов: у 14 мужчин с нормальной массой тела и у 14 — с ожирением.
Можно отметить более раннее развитие сахарного диабета 2-го типа при СК и меньшую его зависимость от ИМТ, чем у пациентов без СК [50]. Примечательно, что у мужчин с СК, имеющих в кариотипе более одной дополнительной Х-хромосомы (48,XXXY, 49,XXXXY), распространенность сахарного диабета 2-го типа оказывается выше (более 57%), чем при классическом кариотипе [39].
Заместительная терапия препаратами тестостерона практически не влияет на метаболизм глюкозы при СК [37, 46, 48], что указывает на второстепенную роль андрогенного дефицита в генезе нарушений углеводного обмена [51].
Остеопения и остеопороз
Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) тесно связана с уровнем половых гормонов. Андрогены, взаимодействуя со своими рецепторами на остеобластах, способствуют пролиферации клеток, а, превращаясь в эстрогены, регулируют резорбтивную активность остеокластов. Андрогенный дефицит у мужчин приводит к снижению костной плотности, являясь одним из основных факторов риска остеопороза.
У пациентов с СК часто обнаруживают снижение МПКТ (≈ в 25—40% случаев) [52]. Согласно J. Stepan и соавт. [53], средняя ежегодная потеря костной массы при СК составляет 0,6%, а переломы шейки бедра и позвоночника нередко являются причиной инвалидности и смерти таких пациентов [33].
Долгое время наличие нарушения костного обмена при СК связывали с гипогонадизмом [53]. Однако более поздние исследования [54] показали, что снижение МПКТ у взрослых пациентов с СК определяется даже при нормальном уровне тестостерона в крови.
Время появления нарушений костного метаболизма остается неопределенным. У детей и подростков с СК находили как нормальные показатели МПКТ [42], так и признаки ранних изменений. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, у мальчиков с СК снижение МПКТ определяется уже в подростковом возрасте (у 14 из 15 в возрасте 14—15 лет), а у 4 юношей (16—18 лет) был выявлен остеопороз. Корреляции между МПКТ и уровнем тестостерона найдено не было, однако 6-месячное лечение эфирами тестостерона приводило к повышению костной плотности [55].
У взрослых мужчин с СК большинство исследователей не отмечают значимого влияния заместительной тестостероновой терапии на МПКТ [54, 56], хотя есть сообщения и о положительных результатах [41]. Наиболее вероятной причиной низкой эффективности терапии считается ее позднее начало. Так, по данным A. Kübler и соавт. [56], у пациентов, начавших получать препараты тестостерона до 20-летнего возраста, в зрелости имели место нормальные показатели плотности костной ткани, тогда как у пациентов, начавших лечение в возрасте старше 20 лет, эти показатели были сниженными. Возможным механизмом нарушений костного метаболизма считают снижение уровня витамина D3 [33, 57]. S. Overdad и соавт. [58] у пациентов с СК, получающих и не получающих гормональную терапию, выявили положительную корреляцию между уровнями ИФР-3 и остеокальцина (маркера костного ремоделирования), что позволило предположить влияние ИФР-3 на костный метаболизм.
Таким образом, снижение МПКТ у пациентов с СК, помимо дефицита андрогенов, обусловлено и другими, требующими анализа механизмами.
Заключение
В настоящем обзоре освещены современные данные о клинических и лабораторных особенностях СК, характерных для пациентов разного возраста, а также о заболеваниях, наиболее часто ассоциированных с данным синдромом. Ранняя диагностика, мультидисциплинарный и персонализированный подход к пациентам с СК способствуют предотвращению ослож нений андрогенного дефицита и улучшению социальных навыков, значительно повышая качество жизни пациентов.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена при поддержке Фонда поддержки и развития филантропии КАФ в рамках благотворительной программы «Альфа- Эндо».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, о которых необходимо сообщить.
Участие авторов. Оба автора внесли равный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку финальной версии статьи.