Что лучше айкар или реверол
Reverol представляет собой довольно-таки распространенный в сфере бодибилдинга препарат, который является жиросжигателем, причём достаточно эффективным. Нельзя не отметить, что препарат имеет не только эффект сжигания жира, но и обладает другими полезными эффектами, которые выделяют спортсмены, принимающие данные вещества. В этой маленькой статья мы детально обсудим данный препарат, отзывы о нём, а также другую полезную информацию. Начнем прямо сейчас!
Основные преимущества
Среди главных достоинств препарата SR-9009 стоит выделить большое количество преимуществ. В данном случае нельзя не отметить факт того, что лекарственное средство активирует процесс липолиза. Непосредственное внимание стоит выделить тому, что Реверол контролирует процесс распада белковых соединений, сохраняя при этом полученную мышечную массу.
Непосредственное внимание стоит выделить тому, что данное вещество положительно влияет на выносливость и силу человека. В тоже время Reverol SR-9009 препятствует процессу накопления в организме человека большого количества холестерина, чтоможет привести к ожирению.
Таким образом, данный препарат является довольно-таки интересным веществом, имеющим в большей степени только положительные качества.
Как действует препарат?
Действие данного вещества довольно-таки простое. Когда Реверол попадает в организм человека, его действующее вещество связывается с определёнными в организме молекулами, которые выполняют регуляторные функции. После этого увеличивается количество митохондрий, что приводит к большому количеству положительных эффектов.
Если говорить грубо, то данный препарат является агонистом, который изменяет состояние молекулы под названием Rev-ErbA, благодаря чему вызывает так называемый биологический отклик.
Как принимать?
Несмотря на то что Reverol является довольно-таки распространенным в сфере спорта веществом, многие даже не догадываются, как правильно его принимать. В данном случае необходимо принимать 15 миллиграммов, то бишь примерно одну капсулу в день, если ваш вес составляет примерно 80-85 кг. Если масса тела больше 85 кг, необходимо добавить дополнительную капсулу перед тренировкой, а перед началом приема обязательно ознакомиться с инструкцией, которая прилагается к данному веществу.Как принимать вещество?
Чаще всего данный препарат принимают либо до тренировки, либо после тренировки, а некоторые умудряются пить его во время тренировки. Если немного подумать, станет очевидно, что употреблять данный лекарственный препарат необходимо исключительно за полчаса до тренировки, ведь в данном случае таблетка начнет свои действия, а во время тренировки вам уже удастся добиться больших результатов, ведь увеличится выносливость и немного сила.
Отзывы
Достаточно часто такой препарат, как Reverol SR-9009 рекомендуют принимать новичкам, причём сразу в большом количестве. Ни в коем случае не употребляйте данное вещество в большом количестве, если вы являетесь новичком в спорте. В данном случае необходимо начинать с самого минимума, постепенно увеличивая дозу до необходимой.
Что же касается отзывов, то в данном случае нельзя не отметить, что они в большинстве случаев положительные. Люди пишут о том, что препарат действительно очень эффективный, имеет отличное качество и практически не имеет никаких отрицательных аспектов. Конечно, среди побочных эффектов нельзя не выделить возможность появления рефлекса рвоты, тошноты, а также диарею и подобные довольно-таки мелкие нюансы, на которые иногда не стоит обращать внимание.
Не является лекарственным средством или БАДом. Не предназначен для лиц моложе 18 лет, беременным или кормящим женщинам. Перед применением рекомендуется проконсультироваться со специалистом. Не превышайте рекомендованную дозировку.
SARMs Реверол (SR9009) – полный обзор
Реверол – это один из самых известных препаратов категории SARMs. Также известен под названием «Стенабол» (Stenabolic). Он не имеет негативных побочных явлений, как у большинства запрещенных препаратов, при этом обеспечивает невероятное повышение выносливости, одновременно ускоряет рост мускулатуры и сжигание жира. Благодаря такому сочетанию преимуществ и почти полному отсутствию недостатков, SR9009 стал по-настоящему массовым во всех видах профессионального и любительского силового спорта, в особенности в бодибилдинге и кроссфите.
Что такое Реверол?
Реверол – это мощное соединение, которое применяют для повышения выносливости, роста мышц и сжигания жира. Его относят к категории САРМс, хотя на самом деле он не связывается с андрогенными рецепторами и никак не влияет на гормональную систему. Потому перед тем, как принимать Реверол, нет необходимости сдавать тесты на уровень гормонов. В организме препарат действует как гормон и метаболический модулятор, являясь агонистом. Соединение создавалось для того, чтобы повышать мышечную массу и ускорять жиросжигание при отсутствии физических нагрузок.
Одной из главных особенностей SR9009 является мощное повышение выносливости. Это сказывается не только на силовых тренировках, но и аэробных возможностях. Согласно научным данным и опыту атлетов, Reverole позволяет выполнять двойные кардио сессии с тем же уровнем усталости. То есть фактически препарат способен почти вдвое повышать выносливость у атлетов.
Как работает SR9009?
Основной механизм препарата задействуется благодаря стимуляции выработки группы белков Rev-ErbA. Эта группа участвует в создании митохондрий, что и является основным действием соединения. Формирование новых митохондрий позволяет:
Как хорошо ты знаешь ICarly?
☄️•Bluett•☄️
Еще тесты:
Сверхъестественное.Персонажи.
Подбор картинок. Сериал «Ривердейл»
Мальчика в девочку
Кто ты из Ворониных?
Комментариев: 10
Только, не неожиданные танцы, а внезапные! ))
18 из 18.
Круто! Супер! Ты фанат АйКарли номер один!
Супер! Ты фанат АйКарли номер один!
Отлично. Таких людей немного, так как тест был трудный. Ты молодец. Я лично снимаю перед тобой шляпу.
Вы набрали 18 баллов из 18.
Супер! Ты фанат АйКарли номер один!
Отлично. Таких людей немного, так как тест был трудный. Ты молодец. Я лично снимаю перед тобой шляпу.
+333
Вы набрали 16 баллов из 18.
Супер! Ты фанат АйКарли номер один!
Отлично. Таких людей немного, так как тест был трудный. Ты молодец. Я лично снимаю перед тобой шляпу.
Вы набрали 18 баллов из 18.
Супер! Ты фанат АйКарли номер один!
Отлично. Таких людей немного, так как тест был трудный. Ты молодец. Я лично снимаю перед тобой шляпу.
___________________________________________________________________________________________
Да!! Для меня тест был легкий))
Так как без АйКарли я не могу прожить и дня!!
Мой любимый сериал*)
одна из рубрик АйКарли, описанная ниже: внезапно включаются фонарики и играет музыка не НЕОЖИДАННЫЕ ТАНЦЫ, а ВНЕЗАПНЫЕ ТАНЦЫ
Результаты теста:
Вы набрали 18 баллов из 18.
Супер! Ты фанат АйКарли номер один!
Отлично. Таких людей немного, так как тест был трудный. Ты молодец. Я лично снимаю перед тобой шляпу.
18 из 18:)) ёху-у:))) люблю АйКарли:))***
Супер! Ты фанат АйКарли номер один!
Супер! Ты фанат АйКарли номер один!
Отлично. Таких людей немного, так как тест был трудный. Ты молодец. Я лично снимаю перед тобой шляпу.
————————————————————————————————
+3
Reverol
Reverol60 капсул по 10 мг
Срок годности до 02/2022 года
Reverol – это новейшая спортивная и фитнес добавка для сжигания жира и повышения выносливости, который имитируют действие физической нагрузки.
Благодаря реверолу также снижается уровень холестерина в организме. После его приёма ускоряется метаболизм глюкозы и углеводы усваиваются более активно. Реверол понижает уровень липидов, которые стимулируют выработку жира.
Описание:
Эффекты Reverol :
– Является эффективным средством для избавления от жира.
– Относится к SARM 3-го поколения.
– Является мощнейшим антикатаболиком.
– Повышает уровень активности скелетных мышц.
– Ускоряет обмен веществ.
– Не имеет побочных эффектов.
Побочные эффекты Reverol :
Международная компания Scripps Research Institute в конце 2016 года закончило тестирование и проверку препарата и выявила, что reverol не вызывает никаких побочных эффектов. Однако реверол влияет на циркадные ритмы человека, но расстройства сна можно избежать, используя соединение только в дневное время суток.
Приобретение Reverol :
Спортивное питание reverol легалено как в России, так и во всех других странах. Данная спортивная добавка не входит в список сильнодействующих веществ, и является абсолютно безопасной для человеческого организма.
Каждая капсула содержит:
Reverol — 10мг
В упаковке 60 капсул, 300мг
Упаковка Reverol:
Упаковка Reverol способствует защите содержимого (капсул) от УФ-лучей, и является абсолютно безопасной для человеческого организма. Технологии Polyester Plus предотвращают доступ кислорода и уменьшают потери CO2 за счет активного удаления кислорода из кега (банки).
Производство :
Американская компания Balco Labs уже давно завоевала уважение отечественных спортсменов своим безупречным качеством, широкой ассортиментной линейкой и гибкой ценовой политикой. Весь цикл производства организован в соответствии со стандартами GMP, а трехступенчатый контроль качества исключает возможность поступления в продажу товара, не соответствующего эталону по степени очистки и содержанию действующего вещества.
Температура хранения:
Хранить в сухом месте при комнатной температуре, вдали от прямых солнечных лучей.
Как принимать: Цель — Увеличение силы и выносливости:
Как принимать: Цель — Сжигание жира(сушка):
Reverol одна из лучших спортивных добавок для снижения лишнего подкожного жира. Сочетание с Ostarine и Aicar дает невероятно заметный эффект снижения жировой массы и рекомпозиции тела. Применяйте по 1 капсуле в день утром до еды в течении 8 недель в цикле, а затем остановить в течение четырех недель. Не превышайте 8 недель в цикле.
Время лучшей усвояемости с 7-00 до 8-00. Reverol рекомендуется запивать яблочным соком для лучшей усвояемости.
Если у Вас остались вопросы пишите: sale@airpeptid.com
62 comments
How is the payment and shipping to England? Answer my lyuchnuyu mail that indicated when registering on the site Thanks in advance for your reply. P.S. Peter W.
Отличный препарат, очень доволен результатом. Спасибо!
Здравствуйте! Подскажите можно ли его употребить в комбинации Peroximod, и Aicar?
Мой муж заказывает эту спортивную добавку и выглядит безупречно, сияет силой и энергией. Поэтому и я решила тоже попробовать её, потому что вычитала, что она хорошо сжигает жир на бедрах и особенно животе, и получается красивое строийное тело. Действительно, подтверждаю, что жир на животе, боках и даже икрах заменился на красивые секси-мышцы, особенно я и муж в восторге от моего плоского животика.
Всё, что надо для хорошей и стройной фигуры – это данная спортивная добавка! Доставка на уровне!
Стоит отметить что данный продукт является довольно эффективным средством, Reverol непременно подойдет людям нуждающимся сбросить пару лишних килограмм, это безусловно качественная и надежная вещь. При использовании данного жиросжигателя, организм вытесняет большое количество жиров и ферментов
Суперский жиросжигатель. Это единственный жиросжигатель, который я по-настоящему почувствовал( после него пробовал гидроксикат – как будто ничего и не пил. В комплексе были тренировкии низкоуглеводная диета,потерял 5кг за месяц использования, главное чистого жира.
Здравствуйте! А весом в 90 кг тоже по одной таблетке.
Покупал тут реверол понравился очень эффект,сбросил 6кг
Вот и первые результаты, сама не ожидала, после второго курса приема у меня нормализовался сахар в крови ( диабет 2-го типа) и минус 10 кг.Спортом мне нельзя заниматься ( ревматоидный артрит). а тут…..)))
Цены отличные, сервис тоже, но по доставке пришлось ждать 3 дня.
Употреблял реверол 30 дней. Каких либо видимых изменений не заметил, хотя питание довольно таки сбалансированное, тренировки по расписанию, в общем режим. Кардио правда не было, но если добавить кардио, то зачем тогда реверол?
Перед началом употребления прочитал массу отзывов и обзоров. Препарат не пустышка и действительно работает. За курс сбросил 7 кг жира. Очень доволен)
Первое, что хочется отметить — отсутствие аппетита. Есть не хотелось вообще. Т.к. я стараюсь сохранить мышечную массу, еду в себя буквально впихивала.
Второе — повышенная подвижность и прилив энергии, особенно после второй недели приема. Хочется бегать, прыгать и т.п. Из этого следует то, что принимать данный продукт следует утром, если вы новичок.
Принимаю по 1 капсуле за 30 минут до завтрака, еще принимаю второю капсулу где-то во второй половине дня, ближе к тренировке.
Реверол, Рекардин и другие лиганды рецептора REV-ERB. При дистрофии и для регенерации мышц
Рецептор REV-ERB, регулирует ключевые процессы в организме – сон, суточные ритмы и регенерацию мышц. Лиганды рецептора могут действовать как его агонисты или антагонисты, вызывая ответную физиологическую реакцию. Агонисты могут стимулировать регенерацию мышц после травмы или при дистрофических процессах (мышечная дистрофия Дюшенна и болезнь Альцгеймера), повышают плотность костей, регулируют циркадные ритмы и оказывают противовоспалительное действие; антагонисты – способствуют увеличению безжировой мышечной массы и работоспособности. В обзоре рассмотрены Рекардин (Recardin, SR9011), Реверол (Reverol, SR9009), SR8278, GSK4112 и другие лиганды рецептора REV-ERB.
Агонисты и антагонисты REV-ERB
Рецептор REV-ERB, локализованный в клеточном ядре, регулирует многие ключевые процессы в организме – от сна и суточных ритмов до уровня холестерина и, как было обнаружено в последнее десятилетие, регенерации мышц. REV-ERB играет уникальную роль на каждой стадии развития мышечной ткани. Мышечные стволовые клетки, способствующие замене поврежденной ткани, производят миобласты, которые либо воспроизводятся (размножаются), либо формируют мышечную ткань (дифференцируются). Снижение экспрессии REV-ERB приводит к дифференцировке миобластов. Напротив, увеличение образования REV-ERB участвует в регуляции митохондриальной и метаболической функции полностью дифференцированных скелетных мышц; действуя на рецептор веществами-агонистами можно стимулировать регенерацию мышц после острой травмы или при дистрофических процессах, таких как мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) и болезнь Альцгеймера. REV-ERBα и REV-ERBβ являются необычными членами семейства ядерных рецепторов REV-ERB, которые проявляют лиганд-зависимую активность, благодаря чему можно тонко регулировать протекание процессов в организме.
В 2008 году был обнаружен первый синтетический лиганд REV-ERBα – GSK4112 [1]. В экспериментах in vitro на фибробластах вещество индуцировало фазозависимые двунаправленные сдвиги биохимических циркадных ритмов. Эти результаты стали отправной точкой для поиска новых лигандов рецептора REV-ERB.
GSK4112
GSK4112 (SR6452, <1,1-диметилэтил-N-[(4-хлорфенил)метил]-N-[(5-нитро-2-тиенил) метил]глицинат>; CAS 1216744-19-2)
GSK-4112 – экспериментальный агонист REV-ERBα, открытый компанией GlaxoSmithKline [1]. Данный синтетический препарат предназначен для изучения возможностей регуляции циркадного ритма, а также влияния на адипогенез (образование жировых клеток, адипоцитов, из стволовых) [2, 3], плотность костей [4] и воспалительные процессы [5, 6].
В работе [1] было определено значение полуэффективной максимальной концентрации (EC50) 250 нМ для GSK-4112, который подавлял активность ингибитора активатора плазминогена-1 Pai1 на 30%. Также было показано, что благодаря изменению уровня экспрессии рецептора REV-ERBα в соответствии с биохимическим циркадным ритмом клеток, эффективность лиганда будет варьироваться в зависимости от фазы цикла. Этот препарат действует поэтапно на основные молекулярные часы как в клеточных линиях, так и в первичных тканях.
Поскольку рецепторы REV-ERB наиболее распространены в печени, жировой ткани, скелетных мышцах и головном мозге, они являются ключевыми регуляторами циркадного ритма. Действие GSK-4112 означает, что фармакологическое воздействие на рецептор предлагает новые способы лечения метаболических заболеваний. REV-ERBα участвует в адипогенезе [2]. Уровни мРНК REV-ERB высоки в раннем адипогенезе (день 0), затем экспрессия снижается в промежуточном адипогенезе (день 1–3) и снова повышается в позднем (день 4+). Интересно, что уровни белка REV-ERB не отражают профиль экспрессии мРНК, а скорее показывают противоположный характер – они высоки в течение 1–3 дней и снижаются в конце адипогенеза. GSK-4112 функционирует как синтетический агонист, который имитирует действие гема (порфириновый комплекс с Fe 2+ ) во время адипогенеза. Гем является эндогенным лигандом рецептора [7]. GSK-4112 может быть полезен при лечении заболеваний, связанных с ожирением, включая нарушения обмена веществ.
REV-ERBα отрицательно регулирует дифференциацию остеокластов и остеобластов [4]. Внутрибрюшинное введение мышам агониста GSK-4112 защищает от потери костной массы, вызванной RANKL (лиганд ядерного фактора-κB), путем ингибирования дифференцировки остеокластов in vivo, т. е., клеток, которые удаляют костную ткань, растворяя минеральную составляющую и разрушая коллаген. В концентрации 30 нМ GSK-4112 снижает жизнеспособность этих клеток с 0,4 до 0,35. В эксперименте in vivo мышам внутрибрюшинно вводили солевой буфер или RANKL (1 мг/кг), с GSK-4112 или без него (5 мг/кг в день в течение четырех дней) и умерщвляли на пятый день. Длинные кости, полученные от мышей, подвергали анализу. Объем костной ткани снизился на 10% без GSK-4112 под действием RANKL, и лишь на 3–4% – при использовании препарата. Отделимость губчатой костной ткани выросла на
10–15 мкМ c GSK-4112. Результаты демонстрируют молекулярный механизм постепенного уменьшения интенсивности ремоделирования кости и обеспечивают основу для разработки потенциальной терапевтической мишени для лечения заболеваний костей, характеризующихся чрезмерной резорбцией ткани.
Данные показывают, что REV-ERBα также играет важную регулирующую роль в зависимой от ритмов физиологии легких и в воспалительном ответе. В работе [5] предположили, что воздействие сигаретного дыма влияет на REV-ERBα в легких, способствуя провоспалительному фенотипу рецептора. Чтобы определить влияние активации REV-ERBα на вызванный дымом воспалительный ответ, первичные эпителиальные клетки малых дыхательных путей человека (SAEC) обрабатывали экстрактом сигаретного дыма (0.25%) или липополисахаридом (LPS, 1 мкг/мл) в отсутствие или в присутствии предварительной обработки агонистом GSK-4112 (20 мкМ/мл в течение 2 или 6 часов) in vitro. Авторы также подвергали взрослых REV-ERBα-дефицитных мышей (10 и 30 дней) действию сигаретного дыма in vivo и измеряли высвобождение провоспалительных цитокинов. Данные показывают, что предварительная обработка GSK-4112 снижает индуцированное высвобождение провоспалительных цитокинов как в SAEC, так и в фибробластах легких мыши (MLF). Уровни IL-6 были в три раза ниже в SAEC, чем без применения GSK-4112, IL-8 – в два; для MLF разница IL-6 превышала десятикратную. Кроме того, REV-ERBα-дефицитные мыши демонстрируют больший воспалительный ответ на 10 и 30 дней действия сигаретного дыма, включая увеличение притока нейтрофилов в легкие, высвобождение провоспалительных цитокинов (IL-6, MCP-1 и KC) по сравнению с нормальными мышами. Эти данные демонстрируют, что REV-ERBα является важным регулятором воспалительных реакций легких, вызванных попаданием сигаретного дыма.
Стимуляция ядерных рецепторов REV-ERB подавляет выработку проноцицептивных молекул, вызывающих боль в периферических нервных рецепторах, в культивируемых спинальных астроцитах и снижает механическую гиперчувствительность воспалительной и нейропатической боли у мышей [6]. Инкубация культивированных спинальных астроцитов только с 20 мкМ GSK4112 не оказывала значительного влияния на экспрессию мРНК проноцицептивных молекул. У мышей, получавших LPS, интратекально (в спинномозговой канал) вводили 100 нмоль GSK4112 за 1 час до инъекции LPS. Мыши, обработанные иммуностимулятором CFA, через неделю после интраплантарного введения CFA получали интратекальные инъекции 100 нмоль GSK4112. Затем авторы измеряли пороги отмены через 1–24 часа после введения. Предварительная интратекальная обработка GSK4112 (100 нмоль) предотвратила возникновение механической гиперчувствительности, вызванной LPS. Уровень воспалительного IL-6 был на 40% ниже, чем в контроле; IL-1β – на
SR8278
SR8278 (этил 2-(5-метилсульфанилтиофен-2-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-3-карбоксилат; CAS 1254944-66-5)
SR8278 – первое экспериментальное соединение, являющееся антагонистом рецептора REV-ERBAα, синтезированное в 2011 году в американском некоммерческом медицинском исследовательском центре Scripps Research (ранее известном как The Scripps Research Institute) [8]. SR8278 структурно подобен агонисту GSK4112, но блокирует способность GSK4112 усиливать REV-ERBα-зависимую репрессию при котрансфекции клеток HEK293, тогда как GSK4112 подавляет экспрессию генов-мишеней REV-ERBα, участвующих в глюконеогенезе, SR8278 стимулирует экспрессию этих генов. SR8278 был использован для демонстрации потенциального применения антагонистов REV-ERBAα при лечении таких состояний, как мышечная дистрофия Дюшенна и болезнь Альцгеймера [9, 10].
Исследователи из Медицинской школы Университета Сент-Луиса поставили задачу определить, может ли изменение активности REV-ERB с использованием антагониста REV-ERB SR8278 быть полезным в модели МДД у мышей-дистрофов [9]. Авторы показали, что лечение SR8278 привело к увеличению безжировой мышечной массы и улучшению мышечной функции, что было проверено с помощью оценки силы захвата на мышах с МДД. Безжировая мышечная масса через 5–6 недель составляла 5–6% после курса SR8278 по 25 мг/кг ежедневно путем подкожных инъекций в течение шести недель против 2–2,5%в контроле. Общая масса тела мышей, получавших SR8278 в течение шести недель незначительно отличалась от контрольной группы. Сила мышц в экспериментальной группе составила
2 N против 1,8 N в контроле. Исследователи также продемонстрировали, что SR8278 стабилизировал скелетные мышцы у этих мышей без какой-либо явной токсичности. Также было показано, что SR8278 улучшает архитектуру мышц и снижает фиброз у мышей с МДД. Авторы обнаружили, что антагонизм к REV-ERB приводит к увеличению факторов, участвующих в миогенезе (формировании мышечной ткани), что приводит к стабилизации безжировой мышечной массы. Исследователи показали, что лечение SR8278 привело к увеличению производства митохондрий. Антагонистическое действие SR8278 на REV-ERB регулирует передачу сигналов Wnt, что объясняет то, как SR8278 способствует регенерации мышц и улучшает мышечную функцию.
REV-ERB совместно регулирует регенерацию мышц посредством связанного взаимодействия с цистромом NF-Y в модели повреждения, вызванного кардиотоксином (CTX) [11]. CTX-повреждение было индуцировано у мышей путем инъекции 30 мл CTX (10 мМ) в три точки передней большеберцовой мышцы левой задней конечности для образования однородного повреждения мышцы. Мышам вводили антагонист SR8278 (25 мг/кг) путем подкожной инъекции или солевой буфер в качестве контроля. Животных умерщвляли на 8 и 15 день после CTX-повреждения. На восьмой день активность миогенных генов возросла в 1,5 раза, и поддерживалась на уровне 1,2–1,3 раза выше относительно контроля. Эти результаты показывают, что антагонизм REV-ERB дополнительно активирует промиогенные программы в ответ на повреждение мышц. Эффекты SR8278 в поврежденной и неповрежденной мышце подразумевают, что активность препарата может способствовать развитию миогенных программ исключительно в пролиферативной среде поврежденной мышцы.
Recardin
Recardin (Рекардин, SR9011, 3-(<(4-хлорбензил)[(5-нитротиофен-2-ил)метил]амино>метил)-N-пентилпирролидин-1-карбоксамид; CAS 1379686-29-9)
Recardin представляет собой исследовательский препарат, разработанный в 2012 году в исследовательском центре Scripps Research в качестве агониста REV-ERBAα, члена семейства рецепторов REV-ERBA. По отношению к REV-ERBα полумаксимальная ингибирующая концентрация IC50= 790 нМ и IC50=560 нМ – к REV-ERBAβ [12, 13]. Recardin в концентрации 5 мкМ влияет на иммунный ответ и ослабляет экспрессию провоспалительных цитокинов и снижает клеточный метаболизм в микроглии in vitro [14].
Ученые исследовали метаболические эффекты Recardin в дозировке 100 мг/кг, внутрибрюшинно, два раза в день в течение 12 дней, используя комплексную систему мониторинга лабораторных животных [12]. Мышам вводили Recardin дважды в день в течение 10 дней. Наблюдалось увеличение потребления кислорода на 5%, что указывает на увеличение расхода энергии в дневной и ночной фазах, однако не было связано с повышенной активностью, так как мыши показали снижение подвижности на 15%. Также было отмечено 10%-ное увеличение потребления пищи в ночное время. В соответствии с повышенной скоростью метаболизма, наблюдалось уменьшение жировой массы при применении Recardin на 1,5%.
Recardin (100 мг/кг, внутрибрюшинно, два раза в день, 3–10 дней) может регулировать архитектуру сна и эмоциональное поведение мышей: агонисты REV-ERB способствуют бодрствованию и уменьшают фазу быстрого и медленного сна [15]. Интересно, что также снижается тревожное поведение животных.
В экспериментах на мышиной модели было показано, что Recardin регулирует регенерацию поврежденных мышц (доклиническое исследование in vitro на мышиных и человеческих миобластах с 5 мкМ препарата) [11]. Recardin демонстрирует потенциал для лечения легочной гипертонии, что показано на крысах при дозе 50 мг/кг, внутрибрюшинно, в течение двух недель [16]. Лечение было связано с нормализацией гемодинамики, обратным ремоделированием сосудов (31,42% против 49,28% в контроле), уменьшилась пролиферация и гипертрофия правого желудочка.
В 2016 году стало понятно, что Recardin может найти применение в качестве допинга, и поэтому были разработаны методы его выявления [17]. Предел обнаружения в моче составляет 5 нг/мл [18]. Как и предполагалось ранее, сейчас препарат неофициально продается в интернет-магазинах. По данным интернет-источникам и форумам спортсмены используют его для уменьшения жировой массы и улучшения рельефа мышц в дозах 15–30 мг/день в два приема курсами по 2–3 месяца.
Reverol
Reverol (Реверол, Stenabolic, SR9009, Plavix, этил-3-(<(4-хлорбензил)[(5-нитротиофен-2-ил)метил]амино>метил)пирролидин-1-карбоксилат); CAS 1379686-30-2)
Reverol, как и Recardin, – агонист REV-ERBAα, продукт разработки медицинского исследовательского центра Scripps Research; оба препарата имеют близкие структуры [12, 13]. Для REV-ERBAα IC50= 670 нМ и для REV-ERBAβ IC50= 800 нМ.
Метаболические эффекты Reverol в тех же условиях похожи на действие Recardin (100 мг/кг, внутрибрюшинно, два раза в день в течение 12 дней) [12]. Будучи лигандом рецептора REV-ERB, Reverol изменяет физиологическое время суток у мышей, и может быть полезен для лечения нарушений сна.
В других исследованиях также отмечают чрезвычайно близкие свойства Reverol и Recardin при одинаковых условиях проведения эксперимента [15]. Однако позже были обнаружены и специфические эффекты Reverol. Как оказалось, препарат способен проявлять действие, не опосредованное взаимодействием с REV-ERB, оказывая сильное влияние на жизнеспособность клеток, метаболизм и экспрессию генов при генетическом отсутствии REV-ERB у мышей с выключенным геном рецептора [19]. Reverol вызывает серьезное снижение митохондриального дыхания и набухание митохондрий.
Исследование [20] показало, что Reverol модулирует окислительную способность скелетных мышц, регулируя митохондриальный биогенез и аутофагию. Фармакологическая активация REV-ERBAα при действии на мышей синтетическим лигандом Reverol влияло на способность к физической нагрузке: в тесте на выносливость мыши, получавшие препарат, бегали значительно дольше как по времени, на 20–22 минуты, так и по расстоянию, на 500 метров, чем мыши из контрольной группы. Специфическая для скелетных мышц избыточная экспрессия REV-ERB-α у мышей значительно улучшила функцию митохондрий, о чем свидетельствует значительное усиление стимулированного глутаматом и управляемого АДФ клеточного дыхания [20]. Эти данные указывают на то, что Reverol оказывает благотворное влияние на скелетные мышцы, улучшая митохондриальное дыхание и работоспособность.
Кроме того, Reverol снижает синтез липидов, холестерина и желчной кислоты в печени и снижает запасы жира в белой жировой ткани в экспериментах in vitro и in vivo [21]. Подобно препарату Recardin, вызывает опасение использования Reverol как допинг-препарата [17, 18]. Отметим, что его предел обнаружения оказался несколько ниже – 2 нг/мл против 5 нг/мл в случае Recardin [18] и он внесен в Список запрещенных веществ ВАДА [22]. Нелегальные потребители препарата нашили ему применение в качестве «жиросжигателя» и употребляют по 10 мг три раза (но не превышая суточной дозы 30 мг) в день курсом до трех месяцев.
Стимуляция ядерных рецепторов REV-ERB подавляет выработку вызывающих боль проноцицептивных молекул в культивируемых спинальных астроцитах и снижает механическую гиперчувствительность воспалительной и нейропатической боли у мышей [6]. Мышам, получавшим липополисахарид (LPS, 1 мкг/мл) или CFA интратекально вводили 100 или 300 нмоль Reverol за час до инъекции и через семь дней после введения токсинов. Животные с частичной перевязкой седалищного нерва (PSNL) или после инъекции паклитаксела через 14 дней после вмешательства получали интратекально по 100 или 300 нмоль Reverol. Пороги отмены были измерены через 1, 2, 3, 6 и 24 часа после второй дозы. Обработка SR9009 блокировала увеличение уровней воспалительных факторов IL-1β и IL-6, проноцицептивной активности MMP-9 и механическую гиперчувствительность у подопытных животных. Таким образом, спинномозговые рецепторы REV-ERB могут быть эффективной терапевтической мишенью при лечении хронической боли.
SR12418
SR12418 ((S)-(3-((4-(трет-бутокси)фенокси)метил)-6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил) (нафталил-1)метанон)
SR12418 – новый REV-ERB-специфический синтетический лиганд полученный путем модификации химической структуры Reverol (SR9009) [23]. SR12418 связывается с REV-ERB и эффективно подавляет активность репортера Bmal1-люциферазы с IC50 менее одной десятой от такового для SR9009 (68 нМ для SR12418 и 710 нМ для SR9009). SR12418 более эффективен, чем SR9009, в ингибировании генов-мишеней REV-ERB, таких как IL-17. Более того, SR12418 обладает лучшими фармакокинетическими свойствами, чем SR9009. Препарат вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг дважды в день в течение трех недель в качестве in vivo зонда для изучения фармакологического воздействия REV-ERB на экспериментальный энцефаломиелит и колит у мышей через три недели от момента вызывания заболевания [23]. По клинической шкале оценки состояния животных показатели резко улучшились уже через неделю применения SR12418 – с 3 баллов до
0,3–0,5. Мышечная масса мышей в экспериментальной группе приближалась к 100% от контроля, тогда как животные, не получавшие лечение, теряли до 40% веса.
Другие лиганды
К настоящему времени разработан ряд лигандов рецептора REV-ERB, однако они менее исследованы. GSK2945 также был разработан на основе cnhernehs GSK4112, но демонстрирует более благоприятный фармакокинетический профиль с длительным периодом полураспада не менее 2 часов и биодоступностью при пероральном приеме 23% [13]. Это соединение дозозависимо подавляет управляемую промотором BMAL1 репортерную активность люциферазы в клетках U2OS, предполагая агонистический эффект на REV-ERB. Однако сообщают, что GSK2945 напротив антагонизирует REV-ERBα [24]. GSK2945 также блокирует агонистическую активность GSK4112. Кроме того, исследования демонстрируют, что GSK2945 увеличивает экспрессию мРНК BMAL1 и PEPCK (т.е. двух известных генов-мишеней REV-ERB) в клетках и гепатоцитах HepG2, а также у мышей [24]. В настоящее время неясно, является ли GSK2945 агонистом или антагонистом рецептора REV-ERB. Существует вероятность того, что действие GSK2945 может быть специфичным для клетки или ткани, поскольку на активность REV-ERB могут влиять клеточные микросреды, такие как окислительно-восстановительное состояние, низкомолекулярные газы и типы кофакторов [13]. Модификации связанных с лигандом REV-ERB под действием окислительно-восстановительных условий и газов могут приводить к переключению лиганда [8]. GSK4112 повышает уровень холестерин-7α-гидроксилазы (CYP7A1) и ускоряет метаболизм холестерина in vitro.
ARN5187 напрямую взаимодействует с LBD REV-ERBβ и действует как антагонист рецептора REV-ERB [25]. Кроме того, ARN5187 является ингибитором аутофагии. Применение такого двойного ингибитора может стать эффективной стратегией для выявления цитотоксичности раковых клеток.
В 2018 году разработали новый селективный обратный агонист REV-ERB на основе оксазола – GSK1362 [26]. GSK1362 ингибирует взаимодействия REV-ERBα с пептидами NCoR1 и SMRT2. Он также дозозависимо увеличивает управляемую промотором Bmal1 репортерную активность люциферазы в клетках HEK293. Кроме того, авторы создали модель связывания GSK1362 с REV-ERBα и продемонстрировали, что боковая цепь O-метилэтаноламина имеет решающее значение для активности соединения. GSK1362 репрессирует LPS-индуцированную выработку IL-6 в макрофагах костного мозга, как это делают агонисты REV-ERB, что повышает вероятность возникновения нецелевых эффектов.
Структурно родственные GSK0999, GSK5072 и GSK2667 были идентифицированы вместе с GSK2945 в том же исследовании [13]. Эти три соединения показывают фармакокинетические профили, сходные с таковыми для SR9009 (Reverol). ENA_T5382514, ENA_T5445822 и ENA_T5603164 были идентифицированы как лиганды REV-ERB в крупномасштабном скрининге 29568 различных веществ из библиотеки соединений киевской R&D компании Enamine [27]. ENA_T5382514 и ENA_T5445822 являются агонистами, а ENA_T5603164 – антагонистом рецептора REV-ERB. Однако все три соединения демонстрируют низкую селективность, например, воздействуя с ядерными рецепторами ксенобиотиков.
Заключение
Обширные исследования демонстрируют большую роль REV-ERBα в патологических состояниях, включая местные воспалительные заболевания, нарушения обмена веществ, сердечную недостаточность и рак. Было показано, что лиганды REV-ERBα вызывают потенциально полезные фармакологические эффекты. Несмотря на ряд исследований с положительными результатами на животных моделях (доклинические исследования), не было достигнуто прогресса в отношении перевода синтетических лигандов рецептора REV-ERB в стадию клинических испытаний. Проблемы, связанные с лигандами REV-ERBα включают вопросы безопасности или побочные эффекты, неоптимальную фармакокинетику и различия циркадных механизмов человека и грызунов. Предлагается, что для успешной разработки лекарственных средств, нацеленных на REV-ERB, препараты-кандидаты должны быть нацелены на лечение местных заболеваний, а активное вещество следует вводить местно, предотвращая неблагоприятное воздействие на другие ткани.