Что лучше метформин или глюкофаж при сахарном диабете

Школа диабета 2 типа

Занятие ведет Галина КОРОЛЕНКО, кандидат медицинских наук, заведующая эндокринологическим отделением ГКБ № 10 г. Минска

Урок 4-й: КАКИЕ БЫВАЮТ ТАБЛЕТКИ ОТ САХАРА?

Лечение сахарного диабета 2 типа обычно состоит из 3 пунктов:

• сахароснижающие лекарства (таблетки или/и инсулин)

Только правильное их сочетание помогает сохранять глюкозу крови на хорошем уровне и не создавать риска развития осложнений, которые, собственно, и представляют главную опасность диабета.

Сахароснижающие таблетки бывают нескольких видов в зависимости от механизма действия. Это:

До конца ХХ века существовали только эти три разновидности таблетированных сахароснижающих средств для терапии СД 2 типа. Но медицинская наука и фармацевтика продолжала поиск новых, более эффективных возможностей коррекции нарушенного углеводного обмена, и в последние десятилетия появились принципиально новые классы лекарств для снижения глюкозы крови, поэтому продолжим список:

4. Инкретиномиметики:

• Аналоги глюкагоноподобного пептида 1 (сокращенно ГПП-1), вырабатываемого в желудочно-кишечном тракте и оказывающего важное влияние на регуляцию обмена глюкозы;

5.Аналог амилина, вещества, вырабатываемого в В-клетках поджелудочной железы и также влияющего на состояние углеводного обмена – прамлинтид.

А сейчас расскажу об этих препаратах более подробно.

Лекарства, которые помогают вашему собственному инсулину работать эффективнее

МЕТФОРМИН

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению диабета и Американской диабетической ассоциации метформин является препаратом номер 1 при впервые установленном сахарном диабете 2 типа.

Как действует?

• Метформин снижает глюкозу крови несколькими путями: заставляет печень вырабатывать меньше глюкозы, увеличивает потребление глюкозы в организме и делает клетки более чувствительными к инсулину. Таким образом, метформин не влияет на поджелудочную железу, поэтому не истощает ее.

• Уменьшает количество холестерина и триглицеридов в крови.

• Снижает риск образования тромбов в сосудах.

• Не вызывает гипогликемических реакций.

В последнее время появилось много научных сообщений еще об одном очень важном свойстве метформина – он уменьшает риск развития онкологических заболеваний.

Кому назначают?

• Пациентам c СД 2 типа и лишним весом (ИМТ >25 кг/м2) наряду с диетой и физическими нагрузками;

• пациентам с СД 2 типа, которые не добились снижения глюкозы, принимая препараты сульфонилмочевины и инсулин. В этом случае метформин добавляют в схему лечения в качестве второго препарата;

• лицам с метаболическим синдромом;

• женщинам с синдромом поликистозных яичников.

Метформин противопоказан при следующих состояниях и заболеваниях:

• хроническая почечная недостаточность (при уровне креатинина крови > 130 мкмоль /л);

• острые заболевания, при которых есть риск почечной недостаточности (обезвоживание при поносе и рвоте, высокая температура тела, тяжелые инфекционные болезни, шок, сепсис, воспаление почек);

• острые и хронические заболевания, которые могут привести к кислородному голоданию тканей (сердечная недостаточность, почечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, инсульт);

• хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;

• период беременность и кормления грудью;

• повышенная чувствительность к метформину;

• за 2 дня до и в течение 2 дней после исследований с применением рентгенконтрастных веществ.

Препарат выпускается в разных дозировках (в 1 таблетке – 500, 850 или 1000 мг).

Начинать прием метформина лучше перед сном. Обычные препараты метформина (кроме глюкофажа XR и багомета) назначаются 2-3 раза в сутки.

Максимальная суточная доза – 2500-3000 мг. У пожилых пациентов доза должна быть меньше (около 1000 мг).

Если глюкоза крови через 2 часа после приема пищи на фоне лечения метформином остается высоким, к лечению добавляют сульфониламиды.

Побочные эффекты применения метформина

• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, металлический привкус во рту, тошнота, боли в животе, вздутие, понос);

На что обратить внимание?

• Чтобы избежать неприятных проявлений со стороны желудка и кишечника, начинайте лечение метформинм с маленьких доз (500 мг/сут) и принимайте препарат во время или в конце приема пищи.

• Нельзя сочетать прием метформина и алкоголя.

Метформин выпускают разные производители, причем многие дают свои фирменные (торговые) названия: глюкофаж, глюкофаж XR (Франция), метфогамма (Германия), дианормет (Польша), метформингексал (Германия), сиофор (Германия), гликомет (Индия), багомет (Аргентина), Метформин (Республика Беларусь).

Глюкофаж XR – новый препарат метформина, имеющий два ценных качества:

• действует 24 часа и принимается 1 раз в сутки;

• обладает менее выраженными нежелательными явлениями со стороны ЖКТ.

Багомет также действует 24 часа

ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ (ГЛИТАЗОНЫ)

Как действуют?

Снижают глюкозу крови за счет повышения чувствительности мышц, жировой ткани и печени к инсулину.

• у пациентов с СД 2 типа при неэффективности диеты и физической нагрузки;

• в составе двойной комбинированной схемы лечения (вместе с метформином, или ПСМ, или инсулином);

• в составе тройной комбинированной схемы лечения (с метформином и ПСМ) для улучшения показателей глюкозы крови.

Когда нельзя применять глитазоны?

• Сахарный диабет 1 типа;

• нарушение работы печени (повышение уровня АЛАТ в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы);

• беременность, кормление грудью;

• повышенная чувствительность к препарату;

Возможные нежелательные эффекты

• токсическое влияние на печень и на кровь (снижение гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов);

• повышение уровня холестерина;

• задержка жидкости в организме, отеки ног;

• увеличение массы тела;

• повышает риск развития сердечной недостаточности;

• повышает риск переломов костей.

Еще недавно использовался розиглитазон (авандия, роглит). В настоящее время этот препарат запрещен в Европе в связи с риском развития сердечной недостаточности.

Лекарства, которые заставляют поджелудочную железу вырабатывать больше инсулина

ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ (ПСМ)

Эти лекарства применяются давно и хорошо изучены.

Как действуют ПСМ?

Увеличивают выработку собственного инсулина поджелудочной железой.

Так как ПСМ не влияют на чувствительность организма к инсулину, чаще всего их назначают вместе с метформином.

Показания к применению

Для лечения СД 2 типа (самостоятельно или в комбинации с другими лекарствами) у пациентов с нормальной или избыточной массой тела, если диета и физические нагрузки неэффективны.

Кому нельзя принимать ПСМ?

• Людям с диабетом 1 типа;

• пациентам с диабетическим кетоацидозом и в прекоме;

• после частичного или полного удаления поджелудочной железы;

• беременным и кормящим женщинам;

• пациентам с диабетической нефропатией и нарушением работы почек (клиренс креатинина

• при печеночной недостаточности;

• в периоды острых заболеваний (инфекции, ожоги, травмы, большие хирургические операции);

• пациентам с нарушениями крови (низкий уровень лейкоцитов, тромбоцитов).

Возможные негативные эффекты:

• увеличение массы тела;

• угнетение функции костного мозга (снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов, анемия);

• расстройства пищеварения (увеличение выработки слюны, тошнота, неприятные ощущения и/или боли в животе, рвота, понос, желудочно-кишечное кровотечение);

На что обратить внимание?

Эти лекарства могут вызвать резкое падение сахара крови (гипогликемию). Чтобы избежать этого, соблюдайте следующие правила.

• Пищу принимайте регулярно. Если вы, приняв таблетку, забыли поесть, можно ожидать признаки гипогликемии. Особенно внимательно следите за режимом питания, если ваше лекарство длительного действия, и вы принимаете его раз в сутки.

• Не допускайте физического переутомления. После большой физической нагрузки риск гипогликемии увеличивается.

• Исключите или сократите до минимума прием алкоголя, так как он сам снижает сахар крови.

• Следите за дозировкой. При повышении дозы риск резкого снижения глюкозы возрастает. Если вам удалось сбросить вес и нормализовать гликемию, возможно, потребность в этих таблетках уменьшится.

Какие препараты относятся к группе сульфонилмочевины?

Самые старые препараты І поколения сейчас не используются, так как имеют много побочных эффектов.

Лекарства ІІ поколения назначаются широко. К ним относятся глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон.

Глибенкламид – сильный сахароснижающий препарат. Обычно назначается в 2 приема. Принимать надо за 30 минут до еды.

Запомните: больше 4 таблеток глибенкламида в сутки принимать нельзя!

Глибенкламидеще выпускается под названием манинил (Германия).

Один из препаратов манинила – манинил 3,5 – это улучшенный вариант глибенкламида. Быстро (в течение 5 минут) всасывается в кишечнике и дает максимальной концентрации в крови через 2,5 часа после еды, как раз во время самого высокого уровня сахара.

Выпускается под названиями: минидиаб (Италия), глинез (Индия).

Принимается 2-3 раза в сутки за 30 мин. до еды. В 1 таблетке 80 мг. Средняя суточная доза – 160-240 мг (2-3 таб.). Максимальная доза – 4 таб. (320 мг).

Существуют формы гликлазида с модифицированным высвобождением препарата – диабетон MR (Франция), Диадеон и Гликлазид МВ (РБ). Максимальная суточная доза 120 мг. Принимается однократно утром.

Гликвидон. Его отличительная особенность – безопасность для почек, т..к. почти полностью выделяется печенью в желчь. Слабее глибенкламида.

Принимается 2-3 раза в сутки. Начальная доза – 0,5 таб. 1 раз в день за 30 мин до завтрака. Максимальная суточная доза – 6 таб.

Пример гликвидона – глюренорм (Германия).

Глимепирид – препарат сульфонилмочевины ІІІ поколения. От других лекарств этой группы отличается тем, что практически не угнетает калиевые каналы в сердечной мышце, тем самым повышая ее устойчивость к кислородному голоданию.

Длительность действия – 24 часа. Принимается раз в сутки. Средняя суточная доза – 2-4 мг (таблетки бывают по 1, 2, 3 и 4 мг). Максимальная доза – 8 мг.

МЕГЛИТИНИДЫ

Меглитиниды, или глиниды, увеличивают выработку инсулина поджелудочной железой, как и сульфаниламиды. В отличие от ПСМ, глиниды не вызывают тяжелых гипогликемических реакций, принимаются перед едой, короткодействующие, Если вы пропускаете прием пищи, доза лекарства тоже пропускается.

Когда назначают глиниды?

• Если диета и физические нагрузки не дали снижения сахара при СД 2 типа;

• вторым препаратом к метформину при СД 2 типа.

Репаглинид (новонорм)

В таблетке 0,5, 1, или 2 мг. Начальная доза – 0,5 мг перед каждым приемом пищи. Средняя суточная доза – 6-10 мг., максимальная – 16 мг.

Натеглинид (старликс)

В таблетке 60, 120 или 180 мг. Начальная доза – 60 мг 3 раза в сутки, перед каждым приемом пищи. Средняя суточная доза – 180-360 мг., максимальная – 540 мг.

Противопоказания к приему меглитинидов такие же, как у ПСМ.

Средства, которые мешают глюкозе всасываться в организме

Ингибиторы альфа–глюкозидазы

Блокируют фермент, который принимает участие в переваривании и всасывании углеводов в кишечнике. Применяются чаще в комбинации с другими сахароснижающими лекарствами:

• при СД 2 типа в дополнение к диете и физическим нагрузкам;

• при СД 1 типа у взрослых в сочетании с инсулином;

• если у пациента аллергия к сульфониламидам, метформину.

Противопоказания

• возраст моложе 18 лет;

• острые и хронические воспалительные заболевания кишечника, когда нарушено пищеварение и всасывание; вздутие кишечника; язвенный колит;

• большие грыжи брюшной стенки;

• хроническая почечная недостаточность;

• повышенная чувствительность к препарату.

Возможные побочные эффекты

• Боль в области желудка, вздутие кишечника, тошнота, понос;

• повышение уровня ферментов печени;

• аллергия (кожная сыпь, покраснение кожи);

Особенности

• Ингибиторы альфа–глюкозидазы хорошо работают, когда рацион состоит, как минимум, на 50% из углеводов.

• Если принимать только препараты акарбозу или миглитол, риск гипогликемии минимальный.

• Если во время лечения ингибиторами альфа–глюкозидазы развивается гипогликемия, надо принимать глюкозу, потому что обычный сахар не помогает.

Препараты ингибиторов альфа–глюкозидазы: глюкобай и миглитол

В таблетке – 50 и 100 мг. Начальная доза – 50 мг 3 раза в сутки.

Одновременно с акарбозой и миглитолом нельзя применять :

• средства, снижающие кислотность желудочного сока;

• ферменты для улучшения пищеварения.

Новые cахароснижающие препараты

• Препараты глюкагонподобного пептида (ГПП-1 и ГПП-2)

• Антагонисты дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4)

Особенност

Действие инкретинов проявляется только при повышенном уровне глюкозы крови. Как только глюкоза крови снижается до нормы, инкретины перестают работать. Поэтому они не вызывают гипогликемий. Подавляют выделение в кровь глюкагона, который расщепляет гликоген печени, тем самым повышая уровень глюкозы крови. Замедляется опорожнение желудка, а значит, быстро наступает насыщение от малой порции еды. Увеличивается масса бета-клеток и улучшается их функция.

Антагонисты ДПП-4: линаглиптин (тражента), алоглиптин (незина), вилдаглиптин (гальвус), саксаглиптин (янувия), ситаглиптин (онглиза).

Применяются инкретины вместе с метформином и/или сульфаниламидами.

Лечение сахарного диабета несколькими препаратами (комбинированная терапия)

Нередко лечение сахарного диабета 2 типа одним препаратом не дает эффекта. Поэтому назначают комбинацию двух или трех лекарств. Например, метформина и сульфаниламидов. Это помогает снизить сахар на 20-40%. Такой эффект связан с синергизмом их действия (препараты «помогают» друг другу).

Принимают во время еды. Начальная доза – 250/1,25 мг утром.

Средняя суточная доза – 1000/5 мг в сутки, максимальная – 2000/20 мг.

Глибомет (Германия) – комбинация метформина (400 мг) и глибенкламида (2,5 мг).

Принимают во время еды. Средняя суточная доза – 2-3 табл., максимальная– 5 табл. в сутки.

Принимать во время еды. Начальная доза – 1 табл. в сутки. Средняя доза – 2–3 таблетки, максимальная – 4 табл. в сутки.

Начальная доза – 1 табл. в сутки, максимальная – 3 табл. Принимать во время еды.

В заключение беседы подчеркну, что все лекарства для терапии диабета назначает только врач-эндокринолог. Подбор препарата или комбинации нескольких медикаментов, дозы и кратность приема всегда строго индивидуальны. Ни в коем случае не назначайте себе лечение сами! Изложенная здесь информация – для вашей эрудиции и более четкого представления о характере назначенного вам лечения.

И еще раз напомню, что только с помощью медикаментов ваш диабет трудно держать в компенсированном состоянии. Всегда помните и соблюдайте «золотой стандарт» лечения: диета + физическая активность + сахароснижающие медикаменты. Этим вы обеспечите себе комфортную и полноценную жизнь, лишенную мучительных осложнений диабета.

Источник

Что лучше метформин или глюкофаж при сахарном диабете

Сахарный диабет (СД) является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран мира.

Первые попытки лечения СД пероральными препаратами относятся к 1926 г., когда Frank, Nothmann и Wagner синтезировали и применили в клинике одно из производных дигуанидина – синталин [1].

Несколько лет препарат применялся в Германии для лечения больных СД, но из-за выраженного гепатотоксического действия был запрещен.

В 1959 г. впервые стал использоваться диметилбигуанид – метформин. С середины 1950-х гг. бигуаниды стали широко применяться и в 1960–1970-е гг. в медицинскую практику вошли фенформин и буформин, однако вскоре был отмечен их существенных недостаток – развитие лактацидоза. В 1977 г. фенформин был запрещен для клинического применения в США, Канаде и ряде других странах. В нашей стране он практически не использовался.

Глюкофаж является оригинальным препаратом метформина [2]. Он при меняется как антигипергликемичский препарат для лечения СД 2 типа (СД2) уже более 50 лет. В противоположность производным сульфонил-мочевины, стимулирующим секрецию инсулина, Глюкофаж усиливает его действие на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность (в основном печеночной и мышечной периферических тканей) к действию инсулина. Механизм действия Глюкофажа – антигипергликемический, а не гипогликемический, т. к. уровень глюкозы в крови уменьшается только в тех случаях, когда он был исходно повышен.

Метформин повышает захват глюкозы мышцами и жировой тканью путем усиления связывания инсулина с рецепторами и повышения активности транспортеров глюкозы ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4. Он снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает гликогенолиз и всасывание глюкозы в кишечнике, усиливает ее утилизацию, снижает аппетит. Кроме того, Глюкофаж улучшает клинические показатели у пациентов как с предиабетическим состоянием (Diabetes Prevention Program) [3], так и при установленном СД2 (UK Prospective Diabetes Study) [4]. Имеются данные, что Глюкофаж может способствовать снижению выраженности диабетиче-ских осложнений [4].

В последние годы некоторые авторы отметили ухудшение тканевой чувствительности к инсулину и у больных СД 1 типа (СД1). В ряде исследований указывается на наличие инсулинорезистентности у пациентов с медленнопрогрессирующим вариантом течения СД1 (LADA) [5]. При этом отмечается, что при LADA она выше, чем при впервые выявленном СД1, но меньше, чем при СД2. В настоящее время не существует специальных алгоритмов лечения пациентов с LADA. Однако многие исследователи не рекомендуют таким больным препараты сульфонил-мочевины, т. к. стимулируя секрецию инсулина в условиях аутоиммунного процесса, они способствуют ее быстрому истощению. С учетом наличия при LADA инсулинорезистентности целесообразным считается использование препаратов, направленных на ее преодоление, в первую очередь метформина, что может существенно расширять возможности его применения [6, 7].

Существенным ограничением в отношении применения метформина являются нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут наблю­даться, по данным различных авторов, примерно у 20 % больных, в основ­ном при инициации терапии [8]. Эти НЯ часто исчезают при продолжении приема препарата, а также при умень­шении его дозы. Все же считается, что 5 % пациентов полностью прекращают прием метформина из-за НЯ со сто­роны ЖКТ. Следует также отметить, что фармакокинетические параметры метформина делают необходимым прием препарата 2–3 раза в сутки. Для некоторых пациентов это представляет определенные трудности, т. к. при­нимают еще несколько препаратов по поводу сопутствующих заболеваний. Низкая комплаентность при полипраг­мазии сопровождается увеличением смертности [9].

Применение инновационной формы метформина пролонгированного дей­ствия Глюкофажа Лонг (Glucophage XR в Европе и США) может спо­собствовать оптимизации лечения среди многих пациентов, получаю­щих традиционную лекарственную форму.

Всасывание стандартного метформи­на происходит на протяжении ограни­ченного участка верхних отделов ЖКТ и практически отсутствует в нижних его отделах. Степень абсорбции мет­формина из ЖКТ зависит от скорости его эвакуации из желудка.

Новая лекарственная форма метфор­мина пролонгированного действия – Глюкофаж Лонг, создана с исполь­зованием технологии диффузионной системы GelShield, особенностью которой является наличие двойного гелевого гидрофильного матрикса. Внешний плотный аморфный поли­мер, не содержащий метформин, окру­жает расположенные в нем гранулы внутреннего полимера, содержащие метформин [10].

Уникальная система диффузии через гелевый барьер GelShield обе­спечивает контролируемое замедлен­ное высвобождение метформина из таблетки и замедленный пассаж самой таблетки по ЖКТ. При проглатыва­нии таблетка Глюкофажа Лонг набу­хает и превращается в гелеобразную массу. Высвобождаясь из внутреннего полимера, метформин диффундирует через внешний полимерный матрикс, поступая в ЖКТ для абсорбции. Если при применении стандартной формы 90 % метформина высвобождают­ся в течение 30 минут, то при лече­нии Глюкофажем Лонг аналогичная его доля высвобождается за 10 часов. Скорость поступления метформина в ЖКТ не зависит от выраженности перистальтики или от изменения pH, что помогает свести к минимуму вари­абельность высвобождения препарата как у одного пациента, так и в попу­ляции.

Высокая эффективность и лучшая переносимость препарата Глюкофаж Лонг были подтверждены в ряде кли­нических исследований с участием большого числа пациентов с СД2.

Целью двойного слепого исследова­ния, проведенного S. Schwartz и соавт. [11], было изучение эффективности, переносимости и безопасности новой пероральной формы метформина с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг) по сравнению с мет­формином обычного высвобождения при применении пациентами с СД2 на протяжении 24 недель.

Взрослые больные СД2 (впервые выявленным; получающие немедика­ментозное лечение или терапию перо­ральными сахароснижающими препа­ратам) рандомизировались к одному из трех режимов терапии метформи­ном пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг 1500 мг/сут в 1 прием, 1500 мг/сут в 2 приема, 2000 мг/сут в 2 приема) или стандартному метфор­мину (1500 мг/сут в 2 приема).

Во всех группах через 12 недель отмечено статистически значимое (p

1. Старостина Е.Г., Древаль А.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа. М., 2000. 104 с.

2. Lefebvre P. Metformin. The gold standard. A scientific Handbook. Ed. Bailey CJ, Campbell JW, Chan JC. Wiley 2007.

3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346(6):393–403.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:854–65.

5. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and complication risk in type 1 diabetes: “double dia­betes” in the Diabetes Control and Complication Trial. Diabetes Care 2007; 30(3):707–12.

6. Hamilton J, Cummings E, Zdravkovic V. Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003; 26(1):138–43.

7. Abdelghaffar S, Attia A. Metformin added to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus in adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21(1):CD006691.

8. Scarpello JHB. Optimal dosing strategies for maximising the clinical response to metformin in type 2 diabetes. Br J Vasc Dis 2001; 1:28–36.

9. Paes AHP, Bakker A, Soe-Agnie S-J. Impact of dosage frequency on patient compliance. Diabetes Care 1997; 20:1512–17.

10. Timmins P, Donahue S, Meeker J, Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation. Clin Pharmacokinet 2005; 44:721–29.

11. Schwartz S, Fonseca V, Berner B, et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-dai­ly extended-release metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29(4):759–64.

12. Fujioka K, Brazg RL, Raz I, et al. Efficacy, dose­response relationship and safety of once-daily extendedrelease metformin (Glucophage XR) in type 2 diabetic patients with inadequate glycaemic control despite prior treatment with diet and exercise: results from two double-blind, placebo-controlled studies. Diabetes Obes Metab 2005 ;7:28–39.

13. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997; 103:491–97.

14. Howlett H, Davidson J. New prolonged-release metformin improves gastrointesti­nal tolerability. Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4:273–77.

15. Fujioka K, Joyal S, Bruce S. Type 2 diabetes patients switched from immediate-release met­formin bid to an extended-release qd formula­tion in a randomized, controlled trial main­tain comparable glycemic control. Clin Ther 2003; 25:515–29.

Источник