Что такое пузырчатка лечение препараты
Пузырчатка
Истинная пузырчатка – хроническое заболевание аутоиммунной природы, которое характеризуется появлением пузырей на клинически здоровой коже и слизистых оболочках.Особенности клинического течения пузырчатки позволили клиницистам выделить следующие формы заболевания: вульгарную, эритематозную, вегетирующую и листовидную. Пузырчатка диагностируется при обнаружении акантолитических клеток в мазке-отпечатке и гистологическом выявлении расположенных внутри эпидермиса пузырей. В лечении пузырчатки основным является курсовое назначение глюкокортикостероидов, оно успешно сочетается с методами экстракорпоральной гемокоррекции: плазмофорезом, гемосорбцией, криоаферезом.
Общие сведения
Истинная пузырчатка – хроническое заболевание аутоиммунной природы, которое характеризуется появлением пузырей на клинически здоровой коже и слизистых оболочках.
Причины пузырчатки
Наиболее вероятными причиной пузырчатки являются нарушения аутоиммунных процессов, в результате чего клетки организма становятся для иммунной системы антителами. Нарушение антигенной структуры клеток эпидермиса происходит под воздействием внешних факторов, в частности воздействие ретровирусов и агрессивных условий окружающей среды.
Повреждающее действие на клетки эпидермиса и выработка специфических антигенов приводит к нарушению связи между клетками в результате чего и образуются пузыри. Факторы риска при пузырчатке не установлены, но у лиц с наследственной предрасположенностью процент заболеваемости выше.
Клинические проявления пузырчатки
Пузырчатка имеет длительное волнообразное течение, и отсутствие адекватного лечения приводит к нарушению общего состояния пациента. При вульгарной форме пузырчатки пузыри локализуются по всему телу, имеют разный размер и наполнены серозным содержимым, при этом покрышка на пузырях вялая и тонкая.
Дебютирует вульгарная пузырчатка как правило на слизистой рта и носа, а потому пациенты длительно и безуспешно получают терапию у стоматологов и отоларингологов. На этой стадии пузырчатки пациенты предъявляют жалобы на боль во время приема пищи и при разговоре, гиперсаливацию и специфический неприятный запах изо рта. Продолжительность этого периода от трех месяцев до года, после чего пузырчатка принимает распространенный характер и в воспалительный процесс вовлекаются кожные покровы.
Иногда пациенты не замечают наличие пузырей из-за их небольшого размера и тонкой покрышки, пузыри вскрываются быстро, а потому основные жалобы больных пузырчаткой на данном периоде – это болезненные эрозии. Проводится длительная и безуспешная терапия стоматитов, прежде чем диагностируют пузырчатку. Пузыри, которые локализуются на коже, имеют тенденцию к самопроизвольному вскрытию с обнажением эрозированной поверхности и с остатками покрышки, которая ссыхается в корки.
Эритематозная пузырчатка отличается от вульгарной тем, что в начале поражаются кожные покровы; эритематозные очаги на груди, шее, лице и на волосистой части головы носят себорейный характер, имеют четкие границы, поверхность покрыта желтоватыми или бурыми корочками различной толщины. Если эти корочки отделить, то обнажается эрозированная поверхность.
При эритематозной пузырчатке пузыри могут быть небольшими, их покрышка дряблая и вялая, они очень быстро самопроизвольно вскрываются, потому диагностировать пузырчатку крайне сложно. Симптом Никольского, как и при эритематозной пузырчатке, может несколько лет носить локализованный характер, затем при генерализации процесса приобретает черты вульгарной. Эритематозную пузырчатку следует дифференцировать с красной волчанкой и с себорейным дерматитом.
Вегетирующая пузырчатка протекает доброкачественнее, порой пациенты долгие годы находятся в удовлетворительном состоянии. Пузыри локализуются вокруг естественных отверстий и в области кожных складок. Вскрываясь, пузыри обнажают эрозии, на дне которых формируются мягкие вегетации со зловонным запахом; вегетации сверху покрыты серозным или серозно-гнойным налетом. По периферии образований имеются пустулы, а потому вегетирующую пузырчатку требуется дифференцировать от вегетирующей хронической пиодермии. Синдром Никольского положительный только вблизи пораженной кожи, но в терминальных стадиях вегетирующая пузырчатка схожа с вульгарной по своим клиническим проявлениям.
Диагностика всех видов пузырчатки
Клинические проявления особенно на первоначальных этапах болезни малоинформативны, и поэтому опрос пациента позволяет избежать ошибочного диагноза. Лабораторные исследования позволяют заподозрить пузырчатку, так в мазках-отпечатках при цитологическом исследовании обнаруживаются акантолитические клетки. При гистологическом исследовании обнаруживается внутриэпидермальное расположение пузырей.
Принципы лечения пузырчатки
Гипоаллергенная диета и исключение из рациона грубой пищи, консервов, простых углеводов, соленых продуктов и других экстрактивных веществ показаны пациентам с любыми формами пузырчатки. Если же поражается полость рта, то необходимо включить в рацион супы-пюре и слизистые каши, чтобы не допустить полного отказа от пищи, продукты питания богатые белком, включенные в рацион, ускоряют процесс регенерации клеток и эпителизацию открытых эрозий.
Все пациенты больные пузырчаткой должны находиться на диспансерном наблюдении у дерматолога, рекомендован щадящий режим работы, отсутствие физических нагрузок и избегание инсоляции. Частая смена нательного и постельного белья предотвращает присоединение вторичной инфекции.
Показано назначение глюкокортикостероидов сразу в высоких дозах, так как иначе терапевтического эффекта достигнуто не будет, после купирования острых проявлений пузырчатки дозировки гормональных препаратов постепенно снижают до минимально эффективных. В лечении пузырчатки применяют методы экстракорпоральной гемокоррекции: гемосорбцию, криоаферез и мембранный плазмаферез. В качестве местного лечения пузырчатки используют анилиновые красители и неагрессивные антисептические растворы.
Пузырчатка новорожденных
Пузырчатка новорожденных – острое, высококонтагиозное инфекционное заболевание кожи, клинически проявляется в виде пустул, которые очень быстро распространяются по кожному покрову. В отличие от истинной пузырчатки, пузырчатка новорожденных имеет бактериальную природу и ее возбудителем является золотистый стафилококк.
В патогенезе пузырчатки новорожденных важное место занимает реактивность кожи только что родившихся детей, которая усиливается при родовых травмах, недоношенности и при неправильном образе жизни беременной. В ответ на действие бактериальных факторов на коже образуются пузыри и диагностируют пузырчатку новорожденных. В эпидемиологии пузырчатки новорожденных лежит нарушение гигиенических норм в родильных домах, наличие у персонала очагов хронической инфекции, возможно аутоинфицирование пузырчаткой, если у новорожденного развиваются гнойные заболевания пупка.
Пузырчатка новорожденных возникает в первые дни жизни ребенка, но заболевание возможно и 1-2 недели спустя. На клинически здоровой или слегка эритематозной коже появляются небольшие напряженные тонкостенные пузыри с серозным содержимым. Через несколько часов процесс генерализуется, пузыри увеличиваются в размерах и вскрываются. На месте пузырей остаются болезненные эрозии с остатками эпидермиса по краям, эрозии покрываются серозно-гнойными корочками. При пузырчатке новорожденных у детей наблюдаются симптомы интоксикации, повышенная температура, многие из них отказываются от пищи.
При отсутствии адекватного лечения пузырчатка новорожденных провоцирует воспалительные процессы внутренних органов: пневмонии, отиты, флегмоны. У слабых и глубоко недоношенных детей возможна септическая форма пузырчатки, летальность при которой достаточно высока.
Диагностируют пузырчатку новорожденных на основе визуального осмотра, дифференцировать ее необходимо с сифилитической пузырчаткой, являющейся проявлением врожденного сифилиса, при которой пузыри локализуются на ладонях.
Антибитотикотерапия позволила значительно снизить процент смертности от пузырчатки новорожденных, тогда как ранее более половины больных детей умирали, прогноз пузырчатки новорожденных благоприятный при своевременной и адекватной терапии. Местно применяют анилиновые красители и неагрессивные антисептики.
Профилактическими мерами являются смена постельного и нательного белья, отстранение от работы персонала с гнойничковыми высыпаниями, наблюдение беременных и своевременная местная терапия у матерей гнойничковой сыпи.
Экстракорпоральные методы терапии пузырчатки
Пузырчатка — тяжелое аутоиммунное буллезное заболевание, характеризующееся образованием пузырей и эрозий на коже и/или слизистых оболочках. Основу терапии пузырчатки составляют системные глюкокортикостероидные препараты. Однако длительная терапия иммуносу
Pemphigus is a severe autoimmune bullous disease, characterized by blistering and erosions of the skin and/or mucous membranes. The basic treatment of pemphigus is systemic glucocorticosteroid drugs. However, prolonged treatment with immunosuppressive drugs leads to severe adverse events. It is important to develop pathogenic methods of treatment of pemphigus, which would reduce the course doses of immunosuppressive drugs and the incidence of adverse events.
Пузырчатка — тяжелый буллезный дерматоз, характеризующийся поражением кожи и/или слизистых оболочек, ведущая рoль в патoгенезе кoтoрoгo oтвoдится аутoиммунным реакциям, приводящим к акантолизу. Заболеваемость пузырчаткой в Российской Федерации в 2014 г. составила 1,9 случая на 100 000 взрослого населения. Триггерными факторами развития пузырчатки чаще всего являются инфекционные заболевания, а также применение лекарственных препаратов и вакцин [1].
Патогенетическую роль в развитии пузырчатки играют аутоантитела-иммуноглобулины класса G (IgG) к структурным компонентам десмосом — десмоглеинам 1-го и 3-го типов (Dsg1 и Dsg3). В ряде работ опубликованы данные по изучению связи между уровнем циркулирующих антител к Dsg1 и Dsg3 и клиническими формами пузырчатки [2–5].
Механизмы развития акантолиза при пузырчатке активно изучаются. Показано, что к развитию акантолиза может привести активация внутриклеточных (в том числе апоптотических) сигнальных путей, что вызывает изменение свойств кератиновых фибрилл клетки, связанных с десмосомами, и приводит к потере связи эпителиальных клеток друг с другом [6–8].
Целью лечения больных пузырчаткой является прекращение появления новых высыпаний и эпителизация эрозий, а также повышение качества жизни больных. Адекватная терапия пациентов должна проводиться с момента появления пузырей или эрозий даже при ограниченном количестве высыпаний. Несмотря на многочисленные осложнения, незаменимой составляющей фармакотерапии аутоиммунных дерматозов являются назначаемые по витальным показаниям системные глюкокортикостероидные (ГКС) препараты. С целью снижения высоких доз ГКС, а также при стероидорезистентных формах заболевания системные ГКС-препараты назначают совместно с адъювантными препаратами (цитостатики, экстракорпоральные методы терапии, биологические препараты). Эффективность комбинированной терапии сопоставима с назначением высоких доз ГКС [9].
Представляется актуальной разработка патогенетически обоснованных способов терапии больных пузырчаткой, которые позволили бы снизить курсовые дозы ГКС и других иммуносупрессивных препаратов и уменьшить частоту возникновения нежелательных явлений у больных. В настоящее время имеется большой опыт отечественных и зарубежных исследователей по применению при пузырчатке методов экстракорпоральной терапии (экстракорпоральной фотохимиотерапии, плазмафереза и иммуноадсорбции) [10–12].
Плазмаферез
Впервые применение плазмафереза в качестве адъювантной терапии пузырчатки было предложено в 1978 г. Плазмаферез применяется с целью удаления циркулирующих аутоантител, при этом производится замещение плазмы больного свежей донорской плазмой. Терапевтический эффект плазмафереза при пузырчатке обусловлен элиминацией циркулирующих IgG и иммунных комплексов, обладающих способностью к адгезии на поверхности клеток шиповатого слоя эпидермиса [13, 14].
В ходе процедуры плазмафереза после забора порции крови пациента происходит ее разделение на клеточные компоненты и плазму методом центробежного центрифугирования или двойной каскадной фильтрации. При проведении плазмафереза двойной фильтрации за счет первого фильтра обеспечивается непрерывное получение плазмы, в то время как второй позволяет одновременно удалить высокомолекулярные компоненты плазмы. После удаления плазмы и добавления к клеточным элементам замещающего компонента обработанная кровь возвращается в сосудистое русло. Процедура плазмафереза продолжается до тех пор, пока количество обработанной плазмы не составит 1–2 литра [14–16].
В настоящее время рекомендуемым терапевтическим режимом плазмафереза является проведение курса из 6–12 процедур 3 раза в неделю с удалением 800–2000 мл плазмы за один сеанс. Целесообразность применения повторяющихся циклов процедур объясняется необходимостью временного интервала, необходимого для перераспределения аутоантител между межклеточным и внутрисосудистым пространствами [16, 17].
Одна процедура плазмафереза позволяет элиминировать около 15% IgG. Повторные процедуры плазмафереза приводят к временному снижению титра аутоантител и даже к их исчезновению, что позволяет уменьшить дозы иммуносупрессивных препаратов [14, 17].
Эффективность применения плазмафереза в качестве адъювантной терапии в сочетании с системными ГКС подтверждена результатами многих исследований. Так, в ходе исследования R. Tan-Lim и соавт. выявлено значительное снижение титров аутоантител, патогенетически значимых в развитии пузырчатки. В ходе исследования K. Sondergaard и соавт. (1997) показано, что применение длительной комбинированной терапии глюкокортикостероидов в сочетании с плазмаферезом позволяет снизить дозы препаратов и увеличить продолжительность ремиссии у больных. Согласно данным исследования М. Gustavo и соавт. (2003), применение плазмафереза в сочетании с ГКС для лечения пациентов с тяжелым резистентным к терапии течением пузырчатки позволило достичь полной ремиссии у всех пациентов, а также снизить дозу преднизолона до 70% [18–20].
В то же время M. Тurner и соавт. (2002) отмечают, что при проведении плазмафереза в сочетании с системными ГКС может наблюдаться феномен «рикошета»: при элиминировании аутоантител по механизму отрицательной обратной связи происходит активация В-лимфоцитов с последующей гиперпродукцией аутоантител, титры которых могут превышать изначальные. Повышение титров аутоантител, как правило, происходит спустя сутки после процедуры, что может быть обусловлено выходом иммуноглобулинов в кровоток из межклеточного пространства путем пассивной диффузии, поскольку во время плазмафереза удаляются антитела, находящиеся во внутрисосудистом пространстве, тогда как концентрация антител межклеточной жидкости остается неизменной. Назначение иммуносупрессивной терапии сразу после процедур плазмафереза предотвращает выработку новых аутоантител, что позволяет достичь клинической ремиссии. Кроме того, повышенная активность В-лимфоцитов способствует увеличению их чувствительности к иммуносупрессивным препаратам [14, 17].
Плазмаферез рекомендуется назначать при тяжелом течении пузырчатки, в случаях резистентности к стероидной терапии, с целью уменьшения дозы назначаемых иммуносупрессивных лекарственных средств, а также при наличии противопоказаний к назначению иммуносупрессивных препаратов. Подобное ограничение показаний к применению данного экстракорпорального метода объясняется тем, что процедура плазмафереза не обеспечивает селективную элиминацию аутоантител, в связи с чем возможно выведение факторов свертывания крови, гормонов, альбумина, а также неизмененных IgA, IgM, IgE и иммунных комплексов, что может обуславливать возникновение ряда нежелательных побочных явлений, в том числе лихорадку, гипотензию, головокружение, тошноту, анемию, тромбоцитопению, геморрагический диатез, гипокальциемию, нарушение сердечного ритма, аллергические реакции, отек легких, спазм нижних конечностей, пневмонию и сепсис [17, 18, 21].
Экстракорпоральная фотохимиотерапия (экстракорпоральный фотоферез)
Экстракорпоральная фотохимиотерапия (экстракорпоральный фотоферез) представляет собой метод ПУВА-терапии, сочетающий лейкоферез и фототерапию. Впервые эффективность фотофереза была доказана в 1987 г. R. L. Edelson и соавт. при лечении Т-клеточных лимфом. В настоящее время методика применяется в дерматологической практике для лечения лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, в том числе и в качестве адъювантной терапии акантолитической пузырчатки [22, 23].
В основе механизма действия фотохимиотерапии лежит инициация апоптоза различных клеточных популяций. После воздействия ультрафиолетового облучения лучами спектра А (УФ-А) фотосенсибилизатор образует ковалентные связи с пиримидиновыми основаниями ДНК лейкоцитов, что приводит к реализации апоптотического пути. Предполагается, что после возвращения в кровоток преобразованные лейкоциты через макрофаги и антиген-презентирующие клетки взаимодействуют с неизмененными В-лимфоцитами, подавляя их способность к продукции аутоантител, которые играют ключевую роль в патогенезе пузырчатки [23, 24].
Показаниями к применению экстракорпоральной фотохимиотерапии являются: тяжелое течение пузырчатки с распространенным поражением кожи и слизистых оболочек, резистентность к системной глюкокортикостероидной терапии. Проведение процедуры противопоказано при индивидуальной непереносимости препаратов, содержащих метоксипсорален, беременности, анемии, гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе, а также при тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях и психических нарушениях [11].
Применение экстракорпорального фотофереза в составе комплексной терапии позволяет сократить сроки наступления ремиссии, а также уменьшить назначаемые дозы системных кортикостероидов и вдвое снизить частоту нежелательных побочных явлений и осложнений, ассоциированных с медикаментозной терапией. Среди возможных побочных эффектов отмечаются временные эпизоды понижения артериального давления, тахикардия, анемия, тромбоцитопения и нарушение функций органов пищеварения [24, 25].
Экстракорпоральная фотохимиотерапия является перспективным методом адъювантной терапии пузырчатки и требует дальнейшего углубленного изучения.
Иммуноадсорбция
Одним из наиболее эффективных и безопасных методов лечения аутоиммунных заболеваний является экстракорпоральный метод терапии с использованием специфических иммуносорбентов. Клиническая эффективность иммуноадсорбции в лечении пузырчатки была доказана в ходе многих исследований [21].
Иммуноадсорбция представляет собой более избирательный метод экстракорпоральной терапии, позволяющий селективно удалять из плазмы патогенетически значимые антитела и циркулирующие иммунные комплексы за счет применения высокоспецифичных иммуносорбентов. В основе метода лежит связывание компонентов крови с иммуносорбентами, обладающими высокой аффинностью к этим соединениям. Основными преимуществами иммуноадсорбции по сравнению с плазмаферезом являются: 1) более селективное удаление аутоантител из кровеносного русла; 2) отсутствие необходимости использовать замещающие компоненты плазмы (например, альбумин) или свежезамороженную плазму; 3) возможность обработки втрое большего объема плазмы; 4) феномен постсорбционного повышения чувствительности организма к медикаментозной терапии, который способствует более быстрому достижению клинической ремиссии и позволяет снизить дозы кортикостероидных препаратов и цитостатиков [21, 27, 28].
Процедура иммуноадсорбции предполагает создание экстракорпорального вено-венозного контура, в который включается иммуносорбционная колонка, содержащая сорбент. После забора крови пациента через периферический или центральный венозный катетер и отделения клеточных элементов от плазмы методом фильтрации или центрифугирования, полученную плазму пропускают через колонку с иммуносорбентом, в результате чего в устройстве осаждаются циркулирующие иммунные комплексы и IgG, высокоаффинные к компонентам сорбента. Затем клеточный компонент объединяется с очищенной плазмой и возвращается в кровеносное русло пациента. В ходе одной процедуры иммуноадсорбции осуществляется обработка в среднем 5–8 литров крови при скорости кровотока через колонки с сорбентом 40–50 мл/мин. Первый курс иммуноадсорбции проводят ежедневно в течение 3 дней. В дальнейшем рекомендуется проведение около 4 ежемесячных курсов [21, 27, 28].
Применяемые в настоящее время иммуносорбенты различаются по входящим в состав колонки сорбирующим веществам, определяющим адсорбционные характеристики процедуры, и зависят от входящего в состав сорбента лиганда. Так, сорбент на основе фенилаланина позволяет элиминировать 18,3% IgG, колонки с декстрансульфатом натрия удаляют 30% IgG, а триптофан-содержащий сорбент связывает 45–65% IgG. В основе молекулярных механизмов действия перечисленных сорбентов лежит образование гидрофобных и электростатических взаимодействий между аминокислотами и белками плазмы. Однако представленные выше сорбенты обладают способностью связывать не только иммуноглобулины, но и многие другие белки плазмы [28].
Триптофановые столбы состоят из поливиниловых шариков, сшитых алкоголь-гелем, которые иммобилизированы гидрофобной аминокислотой и триптофаном в качестве лиганда. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что триптофановые столбы более эффективно удаляют все классы аутоантител при пузырчатке, чем декстрановые, преимущество которых в избирательном удалении аффинных белков. К тому же триптофановые столбы более дешевы. Недостаток данного метода заключается в том, что триптофановые столбы сорбируют необходимые для жизнедеятельности компоненты плазмы крови (фибриноген, альбумин, липиды, все классы иммуноглобулинов), к тому же синтез триптофановых столбов является довольно сложным процессом [28].
В исследовании М. Luftl и соавт. (2003) выявлено, что применение процедуры иммуноадсорбции с использованием триптофан-содержащего сорбента после первого сеанса приводит к снижению титров аутоантител к десмоглеину 1-го и 3-го типа на 30% и значительно ускоряет заживление очагов поражения на коже и слизистых оболочках, что позволяет снизить дозу системных ГКС. Продемонстрированы положительные долгосрочные результаты применения иммуноадсорбции в качестве адъювантного метода терапии: спустя 4 недели после проведения цикла процедур отмечалось существенное снижение титров аутоантител, выраженное клиническое улучшение состояния пациентов, а также увеличение длительности ремиссии до 26 месяцев [28].
Другой тип сорбентов — иммуносорбент с использованием стафилококкового протеина А (protein A affinity resin), представляющего собой рекомбинантный белок А Staphylococcus aureus, иммобилизованный на CNBr-активированной сефарозе. Он обладает большей селективностью и связывает преимущественно IgG и содержащие иммуноглобулины иммунные комплексы, что позволяет снизить титры аутоантител на 80–90%. Белок А выступает в роли Fc-рецептора, связывающего Fc-фрагменты IgG. Преимущества данного иммуносорбента по сравнению с триптофановыми колоннами в том, что метод не требует замены компонентов плазмы [27].
Так, в исследовании E. Schmidt и соавт. (2003) продемонстрировано, что применение иммуноадсорбции с использованием сорбента на основе белка А в комбинации с метилпреднизолоном позволяет значительно снизить титры патогенетически значимых аутоантител и достигнуть клинической ремиссии спустя две недели от начала терапии [27].
Иммуноадсорбция является относительно безопасным методом адъювантной терапии, однако некоторыми авторами были отмечены единичные побочные эффекты — головокружение, брадикардия, снижение артериального давления, парестезии верхних конечностей и губ, а также тромбоз глубоких вен. Кроме того, в процессе неселективной иммуноадсорбции наряду с патогенетически значимыми аутоантителами выводятся также IgA, IgM, IgE и иммунные комплексы, необходимые для нормального функционирования иммунной системы, что приводит к увеличению риска развития инфекционных осложнений [12, 28].
Заключение
Несмотря на то, что экстракорпоральные методы являются одними из наиболее эффективных в качестве адъювантной терапии пузырчатки, остается необходимость в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях для изучения их эффективности и безопасности.
Представляется актуальной разработка патогенетически обоснованных способов терапии больных пузырчаткой, а именно создание высокоселективного иммуносорбента, позволяющего элиминировать антитела к структурным компонентам десмосом из крови больных при сохранении необходимых для организма иммуноглобулинов и иммунных комплексов, что позволило бы снизить курсовые дозы иммуносупрессивных препаратов и уменьшить частоту возникновения нежелательных явлений.
Литература
ФГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва