Что такое ривароксабан и для чего
Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг : инструкция по применению
Описание
Круглые таблетки двояковыпуклой формы с приблизительным диаметром 7 мм, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета (дозировка 15 мг).
Круглые таблетки двояковыпуклой формы с приблизительным диаметром 8 мм, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета (дозировка 20 мг).
Состав
вспомогательные вещества: магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, опадрай II (красный);
состав оболочки: поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол/ПЭГ, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), магнетит/железа оксид черный (Е172).
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха.
Фармакологические свойства
Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Неопластин®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.
В клинико-фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривороксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX, и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX, и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений протромбинового времени Неопластин® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина чем 4-факторный КПК.
У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/9 5-процентили протромбинового времени (Неопластин®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 16 до 33 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили протромбинового времени (Неопластин®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 один раз в день.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HelpTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха; тем не менее стандарты для калибровки отсутствуют.
Во время стандартного клинического лечения с использованием ривароксабана отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови.
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная, биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация-время») или Сmax (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.
Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.
При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). В условиях приема пищи ривароксабан 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью, индивидуальная (индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и Сmax на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим. Биодоступность (AUC и Сmах) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.
Метаболизм и выведение
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3А4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Слишком малая и большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза печени. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует со структурой классификации. Вопрос о лечении таких пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений.
У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При проведении исследования на свертывание крови с определением протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что выражается в более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциирующимися с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью класса В и С по классификации Чайлд-Пью.
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которую определяли по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5-, 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза. Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина
Показания для применения
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ И ТЭЛА у взрослых.
Способ применения и дозы
Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить ее, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу. После приема измельченной таблетки Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует сразу принять пищу.
Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд. Таблетку ривароксабана можно измельчить и приготовить суспензию в 50 мл воды. Перед введением ривароксабана следует подтвердить размещение зонда в желудке. Раздробленную таблетку ривароксабана следует вводить в 50 мл воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, таким образом, к уменьшению воздействия активного вещества. После приема измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг следует немедленно ввести дозу энтерального питания.
Профилактика инсульта и системной эмболии
Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно.
Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.
Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ и на следующий день продолжать регулярный прием лекарственного средства в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика повторной ТГВ и ТЭЛА
Рекомендованная доза ривароксабана для начального лечения острого ТГВ и ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом лекарственного средства в дозе 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Кратковременную терапию (минимум три месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ и ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.
При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Риварокасабан-ЛФ в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ривароксабан-ЛФ 20 мг один раз в день.
Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА
Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА
Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата. Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ривароксабана-ЛФ в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием лекарственного средства в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.
Если прием лекарственного средства пропущен при приеме дозы 20 мг один раз в день, пациент должен немедленно принять ривароксабан для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием лекарственного средства в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ривароксабан-ЛФ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ривароксабан-ЛФ следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.
Активное клинически значимое кровотечение.
Патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:
— недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
— наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
— недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга;
— недавно перенесённая операция на головном, спинном мозге или глазах;
— недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние;
— установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
— аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.
Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), оральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Беременность и период лактации»).
Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. разделы «Меры предосторожности» и «Описание отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).
Внутри каждой частотной группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до
Передозировка
В связи с ограниченным всасыванием, ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.
Лечение: специфический антидот ривароксабана отсутствует. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Тактика при кровотечениях
Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (pVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рVIIаф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога. Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.
Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.
Меры предосторожности
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.
Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Лечение венозной тромбоэмболии: нарушение функции почек
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина
Применение при беременности и в период кормления грудью
Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлена. Применение ривароксабана противопоказано женщинам в период беременности.
Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период кормления не установлена. С учетом этого, ривароксабан можно применять только после прекращения кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Сmах ривароксабана в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Сmах ривароксабана в 1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних равновесных значений AUC в 1,5 раза и Сmах ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р- гликопротеин, вызывал увеличение средних значений AUC и Сmах ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.
У субъектов с легкой почечной недостаточностью эритромицин (500 мг три раза в сутки) приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и к увеличению Сmах в 1,6 раза при сравнении с субъектами с нормальной функцией почек без сопутствующих лекарственных средств. У субъектов с умеренной почечной недостаточностью эритромицин приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 2,0 раза и к увеличению Cmах в 1,6 раза при сравнении с субъектами с нормальной функцией почек без сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Меры предосторожности»).
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmах в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.
Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбитоном или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения ривароксабана совместно с сильными индукторами CYP3 А4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении действия против фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений следует соблюдать осторожность, если ривароксабан назначен пациенту одновременно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но у некоторых пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa- рецептора (см. раздел «Меры предосторожности»).
При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.
После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин®) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®.
Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние ривароксабана (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние ривароксабан, определение МНО может быть использовано на фоне Ctrough ривароксабана (через 24 часа после последнего приема лекарственного средства), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние
Между варфарином и ривароксабаном не было отмечено никаких фармакокинетических взаимодействий.
Таблетки Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»).
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использование в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокие показатели значительного или нехарактерного клинически значимого кровотечения.
Другие лекарственные средства
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия с пищей не наблюдалось.
Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest®) благодаря его механизму действия.
Условия хранения
В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.