Что такое синдром бругада
Синдром Бругада
Введение
Синдром Бругада – редкое кардиологическое заболевание, суть которого заключается в определенных изменениях электрофизиологического цикла миокарда. Это может проявляться, в свою очередь, синкопальными состояниями, фатальной желудочковой аритмией, тахикардией и фибрилляцией. Таким образом, данная аномалия является прямым фактором риска т.н. внезапной сердечной смерти.
В эпидемиологии синдрома Бругада прослеживается четкая эндемичность (т.е. региональная зависимость частоты встречаемости) и влияние этнического фактора. Наибольшая распространенность наблюдается в странах Юго-Восточной Азии, наименьшая – в Северной Америке. Во всех регионах мира чаще страдают лица азиатского и кавказского этнотипа. До 70-80% случаев регистрируется у мужчин в возрастной категории от 30 до 40 лет. Согласно российским научным публикациям, распространенность синдрома Бругада на территории РФ по состоянию на 2019 год составляла 1-3 случая на 10 тыс населения, что соответствует общеевропейским оценкам. Однако и у нас, и в Европе эти оценки практически наверняка занижены, т.е. отражают реальную ситуацию лишь частично, – что обусловлено большой долей бессимптомных, малосимптомных и неверно диагностированных случаев, недостаточным числом доказательных молекулярно-генетических исследований, проводимых по данному поводу, относительной новизной диагноза и другими факторами.
История открытия данной патологии и выделения ее в самостоятельный синдром неразрывно связана с профессиональной научной деятельностью испанских кардиологов Бругада. Поскольку в большинстве отечественных источников, включая русскоязычную страничку Википедии, воспроизводятся одни и те же неточности, попробуем прояснить данную ситуацию.
К началу 1990-х годов в специальной периодике уже появлялись публикации, связывающие случаи ВСС (внезапной сердечной смерти) с характерными аномальными паттернами на ЭКГ. Однако подробное клиническое описание и синдромальное толкование выполнили в 1992 году братья Бругада, – Педро и Жозеп (причем имя Josep у нас зачастую транслитерируется на англоязычный манер: Джозеф, что неверно). В исследованиях, позволивших в 1997 году впервые доказательно связать синдром с определенной генетической мутацией, самое активное участие принимал третий брат Педро и Жозепа, – Рамон Бругада, также профессор кардиологии (в отечественных источниках он практически не упоминается). Таким образом, устоявшийся эпонимический диагноз «синдром Бругада» является абсолютно обоснованным.
Синдром Бругада является генно-обусловленным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. С момента установления этого факта выявлено уже около 20 генов, мутации в которых могут приводить к характерным изменениям электрической активности миокарда. Примерно в 15% случаев семейный анамнез не содержит прямых указаний на наследственную отягощенность (по крайней мере, их не удается достоверно выявить); в этих случаях синдром Бругада может быть обусловлен, по всей вероятности, спонтанными генетическими мутациями.
Поскольку эта «мина замедленного действия» срабатывает не у всех ее носителей, в настоящее время проводится интенсивный научный поиск значимых триггеров и факторов риска. В качестве одного из возможных объяснений эндемичности рассматриваются, помимо генетики, жаркий климат и особенности традиционного для Юго-Восточной Азии рациона, который отличается высоким содержанием калия. К факторам риска внезапной фатальной аритмии у лиц с синдромом Бругада относят также лихорадочные состояния различной этиологии.
Как показано выше, в некоторых случаях синдром Бругада, будучи врожденным состоянием, на протяжении многих десятилетий остается бессимптомным, однако типичными считаются периодические (с той или иной частотой) приступы сердечной аритмии, нередко с синкопальными состояниями (обморок) и/или необратимой остановкой сердечной деятельности.
Существует четко и достаточно полно описанный электрокардиографический паттерн, наличие которого при подозрении на синдром Бругада служит решающим основанием для постановки диагноза. Таким образом, наиболее информативным средством диагностики выступает ЭКГ. Назначается также консультация медицинского генетика, однако высокотехнологичные молекулярно-генетические исследования проводятся преимущественно в научных целях.
Стратегия наблюдения и лечения пациентов с синдромом Бругада в настоящее время находится в стадии разработок, однако опубликовано уже множество исследований с оценкой тех или иных подходов. В частности, ряд обязательных корректив необходимо внести в образ жизни (отказ от курения и алкоголя, избегание приема некоторых лекарств, своевременное лечение простудных и других заболеваний, протекающих с лихорадкой на фоне гипертермии, и т.д.). В некоторых случаях рассматривается вопрос об имплантации кардиовертера-дефибриллятора, в других назначается медикаментозная терапия. Одной из альтернатив может выступать достаточно рискованная катетерная радиочастотная абляция с намеренным микроповреждением тех участков миокарда, что продуцируют сбои электрической ритмики.
Что такое синдром бругада
Поиск
Синдром Бругада
1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
2 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Маянская Светлана Дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии, тел. +7-905-316-99-66 e-mail: [email protected]
Цибулькин Николай Анатольевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры функциональной диагностики, тел. (843) 261-74-11, e-mail: [email protected]
В обзоре рассмотрены этиологические факторы и электрофизиологические механизмы развития данного заболевания. Особое внимание в статье уделено вопросам диагностики синдрома Бругада с использованием методов, доступных в повседневной кардиологической практике. Представлена современная тактика ведения больных с данным заболеванием, возможности медикаментозной профилактики и использования имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов, а также определение долгосрочного прогноза у таких пациентов.
Ключевые слова: синдром Бругада, диагностика, лечение, профилактика.
1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Кazan, Russian Federation, 420012
2 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Кazan, Russian Federation, 420012
Brugada syndrome
Маyanskaya S.D. — D. Med. Sc., Professor, Department of hospital therapy with coarse of endocrinology, tel. +7-905-316-99-66, e-mail: [email protected]
Tsybulkin N.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of functional diagnostics, tel. (843) 261-74-11, e-mail: [email protected]
This review consideres the etiological factors and electrophysiological development mechanisms of this disease. Special attention is paid to the diagnosis of Brugada syndrome using the methods available in daily cardiology practice. There is presented modern management of patients with this disease, the possibility of drug prevention and the use of implantable cardioverter-defibrillators, as well as certain long-term prognosis in these patients.
Key words: Brugada syndrome, diagnostics, treatment, prevention.
Впервые синдром Бругада (СБ) был описан в 1992 г. испанскими кардиологами братьями Pedro и Josef Brugada, работающими в разных клиниках Европы (рис. 1) [1]. Именно тогда они опубликовали результаты наблюдения 8 пациентов (6 мужчин и 2 женщины), имевших в анамнезе синкопальные состояния и эпизоды внезапной смерти [1, 2]. Выполненные этим пациентам электро-, эхокардиография, нагрузочное тестирование, ангиография, электрофизиологическое исследование (ЭФИ) не выявили органического заболевания сердца. Единственной особенностью у них было наличие блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) и подъема сегмента ST в правых грудных отведениях на электрокардиограмме (ЭКГ) в покое. Причем во время синкопальных состояний регистрировалась полиморфная желудочковая тахикардия (ЖТ), которая возникала после ранних парных желудочковых экстрасистол и легко индуцировалась с помощью программированной стимуляции. Впоследствии 4 больным имплантировали кардиовертер-дефибриллятор (КВД), у двух нарушения ритма исчезли на фоне приема β-адреноблокаторов (ББ). У седьмого пациента аритмия контролировалась за счет приема амиодарона и дифенилгидантоина на фоне электрической стимуляции сердца в режиме VVI. Восьмой пациент, принимавший амиодарон, неожиданно умер во время имплантации кардиостимулятора [1, 2]. Так, братьями Бругада впервые был описан клинико-электрокардиографический синдром, объединяющий частые семейные случаи синкопальных состояний и внезапной смерти вследствие полиморфной ЖТ, переходящей в фибрилляцию желудочков (ФЖ), у больных с особой ЭКГ-картиной без органических изменений со стороны сердца [3].
Рисунок 1. Братья Brugada (слева направо): Ramon, Pedro, Josef (2008 г.) [1]
Эпидемиология. В настоящее время СБ считается одной из ведущих причин внезапной смерти у лиц без кардиологической патологии. Данные о его распространенности противоречивы. По данным некоторых авторов, частота синдрома варьирует от 1 на 700 до 1 на 2000 населения и повышена в основном в странах Юго-Восточной Азии [4]. По мнению других авторов, этот показатель далек от реальной действительности из-за недостаточной диагностики данного заболевания. Важно отметить, что в литературе описаны значительные этнические и географические различия в популяции пациентов СБ [5]. Подавляющее большинство больных с СБ — мужчины (в 70-80% случаев) [6]. ЭКГ-картина типа 1 гораздо чаще наблюдается в Японии, в то время как другие эпидемиологические исследования указывают на довольно низкую распространенность СБ в Северной Америке и европейских странах [7, 8].
Этиология. Чаще всего заболевание манифестирует в возрасте от 30 до 50 лет, причем является наследственным, передающимся как аутосомный доминантный синдром [3]. Первые мутации, связанные с СБ, были описаны в 1998 г. Chen Q. с соавторами и были определены в SCN5A, гене, кодирующем структуру белка α-субъединицы натриевых каналов (локус 3p21, 28 экзонов) [9]. И хотя почти десятилетие SCN5A был единственным известным геном, связанным с СБ, мутации в SCN5A в популяции встречаются не так часто, как это может показаться: в среднем у 18-30% пациентов, поэтому, вероятнее всего, это не единственная причина возникновения СБ [10]. Отрицательный результат генетического анализа не является основанием для снятия диагноза СБ. Более того, исследование на наличие мутации гена SCN5A сегодня не считается ни достаточно надежным, ни необходимым для диагностики СБ [11]. В настоящее время известно более 160 различных мутаций гена SCN5A, что, по-видимому, объясняет вариабельность пенетрантности и клинических проявлений СБ 13. Нарушения функции медленных кальциевых каналов L-типа сочетаются с укорочением интервала QT и также могут являться причиной развития СБ [16].
Однако, несмотря на то, что СБ и синдром укороченного интервала Q-T связаны с мутацией одного и того же гена, эффекты этой мутации разнонаправлены. Так, при СБ наблюдается недостаточность транспортной функции натриевых каналов, а при синдроме укороченного интервала Q-T, наоборот, усиление этой функции [16, 17].
Исходя из вышесказанного, принято выделять разные генетические варианты СБ. Генетический вариант СБ с мутацией в гене SCN5A обозначают как первый вариант СБ. Пенетрантность в семьях с мутацией гена SCN5A при наличии ЭКГ-признаков составляет около 30% [18]. Известно, что антиаритмические препараты I класса у носителей мутаций гена SCN5A в большинстве случаев вызывают манифестацию признаков СБ на ЭКГ, что, вероятно, подтверждает патогенетическую роль нарушения функции натриевых (Na) каналов [19].
Диагностика. Постановка диагноза СБ основана на ЭКГ-картине и определяется признаками блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) в сочетании с характерным подъемом сегмента ST в отведениях с V1 по V3 при условии отсутствия заболеваний сердца, ишемии или электролитного дисбаланса. Клиническими проявлениями чаще всего являются эпизоды потери сознания, возникающие вследствие развития полиморфной ЖТ или ФЖ [24]. Приступы чаще возникают ночью или в дневное время в покое. У детей данные признаки могут возникать на фоне повышения температуры [25]. СБ может не иметь клинических симптомов и проявляться только характерными изменениями на ЭКГ. Однако ЭКГ-картина может быть непостоянной даже у лиц с СБ, подтвержденным генетическими исследованиями. Нередко более частой регистрации ЭКГ бывает достаточно, чтобы зафиксировать типичные диагностические признаки. Так как аритмические приступы преимущественно возникают в ночное время, то эффективной альтернативой в данном случае является суточное мониторирование ЭКГ с использованием 12-канального регистратора.
В соответствии с ЭКГ-картиной выделяют три типа СБ в виде комплекса rSr’ в сочетании со следующими изменениями сегмента ST и зубца Т [3]:
Рисунок 2. Тип 1 ЭКГ при СБ в виде свода («јoved type»)
Рисунок 3. Подъем ST при первом типе ЭКГ схематично можно представить в виде «головы бультерьера» [3]
При этом нужно понимать, что высокой диагностической ценностью обладает только 1-й тип ЭКГ-картины, в то время как типы 2 и 3 ЭКГ-картины не позволяют точно диагностировать СБ [26].
Рисунок 4. Электрокардиографические типы СБ [27]
В настоящее время постановка диагноза возможна при наличии ЭКГ-картины типа 1 как по спонтанным изменениям на ЭКГ, так и по результатам медикаментозных проб, но при наличии одного из следующих условий [5]:
— документально подтвержденная полиморфная желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков;
— случаи внезапной сердечной смерти в возрасте менее 45 лет среди родственников;
— характерная для СБ электрокардиографическая картина у родственников;
— возможность провоцирования ЖТ при программированной электростимуляции;
— приступы потери сознания или нарушения дыхания по типу агонального в ночное время.
Некоторые авторы выделяют соответствующие клинические формы СБ [3, 28]:
— полная форма (типичная ЭКГ-картина с синкопе, пресинкопе, случаями клинической смерти или внезапной сердечной смертью, вследствие полиморфной ЖТ);
— типичная ЭКГ-картина у асимптоматичных больных без семейной истории внезапной сердечной смерти или СБ;
— типичная ЭКГ-картина у асимптоматичных больных, членов семей больных с полной формой синдрома;
— типичная ЭКГ-картина после проведения фармакологических проб.
Ошибочный диагноз СБ может быть выставлен при блокадах правой ножки п. Гиса, инфаркте миокарда, перикардите, синдроме ранней реполяризации желудочков и стенокардии Принцметала. Кроме того, необходимо вспомнить о существовании и целого ряда других состояний, при которых может наблюдаеться элевация сегмента ST в правых прекордиальных отделах. Это расслоение аорты, тромбоэмболия легочной артерии, заболевания центральной и вегетативной нервной системы, передозировка антидепрессантов, мышечная дистрофия Дюшенна, атаксия Фридрейха, дефицит витамина В1, гиперкальциемия, гиперкалиемия, интоксикация кокаином или опухоль средостения, сдавливающая выносящий тракт правого желудочка [18].
Указания на дисфункцию Na-каналов, как причину развития СБ, дало основания к использованию лекарственных препаратов со свойствами блокаторов Na-каналов для дальнейшего усугубления их дисфункции с целью выявления латентных нарушений функции каналов при наличии подозрений на СБ. Причем, пробы с блокаторами Na-каналов выявляют только тех пациентов, патогенез СБ у которых связан с дисфункцией именно этих каналов. Таким образом, отрицательная лекарственная проба не является основанием для снятия диагноза СБ. В случае наличия 1-го типа изменений на ЭКГ провоцирующие пробы не имеют дополнительного диагностического значения. Даже более того, при наличии достоверных ЭКГ-признаков СБ по 1-му типу, фармакологическая проба не показана, т.к. может спровоцировать развитие фатальных желудочковых аритмий, поэтому появление изменений на ЭКГ по 1-му типу во время инфузии препарата требует немедленного прекращения пробы [29].
При обоснованных подозрениях на наличие СБ у лиц со 2-м и 3-м типами ЭКГ для уточнения диагноза могут быть рекомендованы фармакологические пробы, усиливающие существующую элевацию или вызывающие ее, в случае отсутствия при скрытом течении заболевания [30]. Для этой цели обычно используется аймалин (в дозе 1 мг/кг; в России не зарегистрирован) или прокаинамид (в дозе 10 мг/кг) [31]. Фармакологическая проба считается положительной, если в ее результате наблюдается преобразование 2-го или 3-го типа ЭКГ-изменений в 1-й тип или увеличение амплитуды J-волны больше 2 мм без развития «сводчатой» конфигурации. Преобразование 3-го типа ЭКГ во 2-й тип расценивается как сомнительная проба [9, 13].
Таким образом, наличие признаков типа 2 и 3 является показанием для проведения пробы и уточнения генеза этих изменений. В связи с этим, пробы с антиаритмиками I класса при СБ допустимы только при наличии возможностей для немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Наиболее эффективно и безопасно применение фармакологического теста у родственников пациента с доказанным СБ, не проявляющих симптомов данного заболевания [3].
Наблюдение за больными с СБ позволило выявить ряд дополнительных изменений на ЭКГ, характерных для этого состояния. В первую очередь это нарушения электрических процессов в миокарде желудочков — наличие поздних желудочковых потенциалов и фрагментации комплекса QRS [32]. Кроме того, это могут быть признаки синдрома слабости синусового узла, изменение формы и полярности зубца Р, а также его расширение, удлинение интервала PQ (ЭКГ-картина AV блокады I степени, умеренное удлинение интервала QT, не достигающего, однако, критериев диагностики синдрома удлиненного QT. Фибрилляция предсердий нередко встречается при СБ, но его диагностическим признаком не является [33].
Связь СБ с большим числом различных нарушений в электрофизиологии сердца предполагает в его основе поражение электрической функции его клеток. Нарушение функции потенциалозависимых Na-каналов замедляет формирование и распространение потенциала действия (ПД), что приводит к основным ЭКГ-признакам СБ — нарушению проводимости и подъему сегмента ST. Данные нарушения характерны для эпикардиального отдела миокарда передней стенки правого желудочка, и указанные изменения на ЭКГ проявляются в отведениях с V1 по V3. Известно, что парасимпатические агонисты, такие как ацетилхолин, способствуют потере «свода» ПД [34] вследствие угнетения тока кальция и/или усиления калиевого тока через каналы. Агонисты бета-адренергических рецепторов восстанавливают «свод» ПД, так как они усиливают поступление в клетки кальция. Блокаторы натриевых каналов также способствуют потере «свода» ПД правого желудочка собак в связи с негативным изменением вольтажа в начале 1-й фазы. Эти наблюдения согласуются с тем фактом, что у пациентов с СБ усиливается подъем сегмента ST при проведении у них вагусных проб или введении антиаритмических препаратов I класса. Возникающие таким образом различия в распределении заряда мембран кардиомиоцитов приводят к возникновению аритмогенных участков в миокарде правого желудочка, приводящих к развитию ЖТ или ФЖ. Указанные нарушения электрической активности характерны лишь для некоторых участков миокарда, что определяет эффективность применения в данном случае метода радиочастотной деструкции аритмогенных участков с целью предотвращения желудочковых аритмий [35].
Клиническое ведение пациентов с СБ представляет определенные трудности. Нахождение под постоянным амбулаторным наблюдением зачастую не позволяет избежать развитие фатальных аритмий. Кроме того, видимое отсутствие заболеваний сердца не исключает того, что СБ может возникнуть у пациента в течение жизни. Невысокая диагностическая надежность ЭКГ оставляет широкое поле для дифференциальной диагностики. Заболевания миокарда, такие как миокардит и кардиомиопатии, могут приводить к развитию нарушений проводимости по правой ножке п. Гиса, но сопровождаться нетипичной ЭКГ-картиной, дающей и основания подозревать наличие СБ. Расположение участка миокарда с нарушенной электрической функцией в миокарде правого желудочка предполагает дифференциальную диагностику с аритмогенной дисплазией правого желудочка. Наряду с эхокардиографией в данном случае рекомендуется использовать компьютерную томографию [3].
Ведение пациентов с врожденными аритмическими синдромами предполагает оценку степени риска развития внезапной смерти [18]. Наибольший риск (7,7% в течение года) имеют пациенты, пережившие эпизод фатальной желудочковой аритмии с последующей успешной реанимацией. Высокий риск (1,9%) у пациентов, имеющих синкопальные состояния. Меньший риск (0,5%) имеют бессимптомные пациенты с ЭКГ-признаками СБ 1-го типа [35]. Применение ЭФИ для стратификации риска пациентов СБ обоснованно, т.к. лица с индуцируемой устойчивой ЖТ имеют восьмикратно более высокий риск внезапной смерти в течение года по сравнению с общим уровнем, хотя не все специалисты с этим согласны [37].
Лечение. При СБ лечение проводят с учетом клинических особенностей заболевания, характера генетических нарушений. Эффективность и безопасность антиаритмических препаратов на сегодняшний день до конца не установлена. При выраженной электрической нестабильности миокарда в виде непрерывно рецидивирующей ЖТ и/или ФЖ (electrical storm) возможно применение хинидина. Он также показан при имплантированном КВД, если частота даваемых им разрядов слишком высокая. Известно, что хинидин в низкой дозе (300-600 мг) может предотвратить электрофизиологическую индукцию ЖТ и является дополнительной терапией у пациентов с разряженным КВД [37, 38]. Острые нарушения ритма у таких пациентов успешно купируются инфузией изопротеренола.
Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, методом выбора профилактики фатальных аритмий при СБ является имплантация КВД (класс 1С). Показаниями для установки КВД являются пациенты, пережившие успешную реанимацию при внезапной сердечной смерти, а также лица с приступами потери сознания и с зарегистрированными ЖТ на ЭКГ [18].
Помимо названных, показаниями к имплантации КВД у бессимптомных пациентов в настоящее время считаются: мужской пол, возраст 30-40 лет, семейный анамнез по внезапной сосудистой смерти, наличие мутации в гене SCN5A, наличие спонтанных изменений в отведениях V1-V3 на ЭКГ [41]. Впрочем, вопрос об имплантации КВД пациентам с бессимптомным вариантом СБ в настоящее время всесторонне обсуждается.
У бессимптомных пациентов с СБ для профилактики ЖТ рекомендуется воздерживаться от использования антиаритмических препаратов I класса, таких как прокаинамид, флекаинид, аймалин, которые, изолированно блокируя натриевый ток, провоцируют манифестацию СБ [ 31]. Ограничен также прием ББ, антагонистов кальция, нитратов и алкоголя [43]. Лекарственно-индуцированный СБ может возникнуть при лечении месалазином, ваготоническими препаратами, антигистаминными препаратами 1-го поколения, антималярийными средствами, седативными, антиконвульсантами, нейролептиками, три- и тетрациклическими антидепрессантами, препаратами лития [3]. По некоторым данным антиконвульсанты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики и нормотимики способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы, натриевые каналы (вследствие дефекта гена SCN5A) и кальциевые каналы L-типа [44]. Из антиаритмических препаратов возможно назначение препаратов IA класса (хинидин и дизопирамид) или III класса (амиодарон). Однако до настоящего времени медикаментозная терапия в качестве профилактики фатальных аритмий при СБ не нашла широкого применения в связи с отсутствием препаратов, достоверно снижающих смертность таких больных.
Предпринимались попытки назначения пациентам с СБ амиодарона, однако, по мнению братьев Бругада, прием амиодарона и ББ не предупреждает развитие внезапной сердечной смерти у таких больных (26% умерли в течение 3 лет, что достоверно не отличается от смертности больных, не получавших лечения, — 31%). В настоящее время ведется поиск других препаратов, которые могли бы быть использованы для лечения этого синдрома [45].
Описан случай предотвращения регулярных эпизодов ФЖ при оральном применении цилостазола и милринона (ингибиторов фосфодиэстеразы), что было подтверждено при проведении теста периодической отмены [46, 47]. Катехоламины, β-адреномиметики и α-адреноблокаторы уменьшают подъем сегмента ST (без указания эффективности предотвращения аритмий) [48]. Показано также, что повышение температуры тела может провоцировать кардиографические и клинические проявления СБ [49]. Таким образом, при лихорадочных состояниях рекомендуется прием антипиретиков, а также отказ от нахождения в помещениях с высокой температурой. Необходимо также помнить, что несмотря на ряд сходных черт, СБ и синдром удлиненного QT являются по сути различными состояниями и ББ, эффективные в ряде случаев при удлиненном QT интервале, противопоказаны при СБ.
Заключение. Несмотря на более чем 20-летнюю историю исследований СБ, этот клинико-электрокардиографический феномен по-прежнему остается в определенном смысле «белым пятном» современной аритмологии. Это связано не только с трудностями диагностики и недостаточной специфичностью его проявлений, но и прежде всего с высокой вероятностью развития фатальных аритмий и внезапной смерти у таких пациентов и отсутствием доказанных подходов к их профилактике, что заставляет врачей всего мира продолжать поиски в данном направлении.