Что такое склеродермия кожи
Склеродермия
Что такое склеродерма (склеродермия)?
Системная склеродермия
Лицо маскообразное, амимичное, ушные раковины и нос истончены («птичий » нос), губы тонкие, затруднено открывание рта, вокруг которого формируются морщины («кисетный» рот), нарушено смыкание век, нарушается рост ресниц и бровей. Очень часто такое состояние приводит к инвалидизации больного.
Специфическим поражением являются суставные изменения при склеродермии. Проявляются они воспалением с довольно быстрым нарушением подвижности суставов и формированием, так называемых, контрактур, т.е. необратимой тугоподвижности из-за разрастания фиброзной ткани в суставе и потери эластичности ее капсулы. Появляются жалобы на утреннюю скованность, умеренные преходящие боли, ощущение «хруста» в суставах. Поражаются суставы в зоне кожных проявлений. Поражение суставов также одна из причин инвалидизации пациентов.
Поражение внутренних органов (кишечник, легкие, сердце и почки) проявляется нарушением их функции, постепенно нарастающей недостаточностью этих органов, что в свою очередь осложняет полноценную жизнь пациентов.
CREST-синдром
Ограниченные формы склеродермы
Они включают кольцевидную склеродермию (morphea), ограниченную склеродерму, которая начинается с воспалительной стадии, сопровождаемой появлением небольшого числа округлых очагов поражения, и линейную склеродерму, которая проявляется группой уплотнений кожи, часто ограничиваемой одной областью. Очаги в своем развитии проходят три стадии: пятна, бляшки, атрофии. Начинается заболевание незаметно, с появления одного или нескольких сиренево-розовых округлых либо овальных пятен различной величины. Постепенно центр пятна бледнеет и начинает уплотняться. Очаг поражения постепенно превращается в очень плотную бляшку желтовато-белого цвета с гладкой блестящей поверхностью. Волосы на бляшках выпадают, рисунок сглаживается, пото- и салоотделение прекращаются. Затем постепенно пораженный участок атрофируется и западает.
В дальнейшем, для кольцевидной склеродермии обычно характерно стихание активности процесса после нескольких лет болезни, со смягчением кожи и пигментацией (окрашиванием), и с затонувшими участками кожи. Для линейной склеродермии характерен более длительный промежуток времени для улучшения процесса, и в поврежденных участках кожи могут скапливаться отложения солей кальция. Линейная склеродермия обычно поражает малышей.
В тяжелых случаях может быть поражение мышц конечностей (атрофия мышц). Они становятся жесткими, слабыми и болезненными, теряют свою функцию.
Что нам известно о причинах и лечении склеродермии?
Никто не знает, каковы причины склеродермы, но она распространенна во всех странах и этнических группах, от младенцев до пожилых людей. Склеродерма в четыре раза больше встречается у женщин, чем у мужчин, и ее частота увеличивается в обоих полах с возрастом. Возможно, заболевание имеет генетическую предрасположенность.
В то время как склеродермия встречается достаточно редко, это заболевание фактически более распространено, чем мышечная дистрофия, рассеянный склероз и множество других хорошо известных болезней.
Нет никакого специфического лечения склеродермы, есть много видов лечения, которые могут управлять фиброзом кожи и внутренних органов и помочь управлять симптомами болезни. Как и при других формах артрита, есть много вещей, которые человек может сделать, чтобы управлять симптомами болезни.
Пациенты должны соблюдать специальный уход, чтобы защитить свои руки, лицо и уши от холода или чрезмерно активного кондиционирования. Другие меры включают питание в виде сбалансированной диеты, отказ от алкоголя и курения, поддержание нормального веса, и избегание переутомления, стрессовых ситуаций, воздействия вибрации.
Также применяют противовоспалительные и общеукрепляющие средства, восстанавливают утраченные функции опорно-двигательного аппарата; при наличии очаговой инфекции — антибиотики.
Что можете сделать Вы?
Если вы у себя или своих близких заметили какой-то из указанных выше признаков, то необходимо немедленно обратиться к врачу. Предпринимать самостоятельных попыток лечения опасно. Вы можете усугубить течение болезни. Чем раньше вы обратитесь к специалисту, тем более велика вероятность предотвращения дальнейшего развития болезни.
В случае если кто-то заболел в семье, то лучше провериться всем ближайшим родственникам у специалиста, потому что зафиксированы случаи болезни внутри одной семьи.
Что может сделать доктор?
Специалист проведет тщательный осмотр, назначит все необходимые диагностические мероприятия (общий анализ крови, биохимический анализ крови, рентгенографию грудной клетки, пораженных суставов, ЭКГ и др.). Назначит все необходимые лечебные мероприятия.
Что такое склеродермия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Беляевой Е. А., ревматолога со стажем в 26 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Причины склеродермии
Причины болезни малоизучены, хотя в разные годы выдвигались гипотезы инфекционного, токсического и другого происхождения болезни. Все они не нашли достаточно доказательств. На данный момент принято считать, что системная склеродермия провоцируется большим количеством разнородных факторов:
Существует отдельная форма склеродермии, ассоциированная со злокачественными опухолями — паранеопластическая склеродермия, при которой симптомы заболевания возникают на фоне имеющегося онкологического процесса.
Эпидемиология
Симптомы склеродермии
Системная склеродермия может проявиться разнообразными симптомами, связанными с поражением различных внутренних органов и систем: феномен Рейно (боль в пальцах и изменение цвета кожи), изжога, отёчность, полиартралгия (боль в суставах), дисфагия (расстройство глотания), выраженное уплотнение кожи и контрактура суставов пальцев (невозможность согнуть и разогнуть их до конца).
Поражение кожи
Заподозрить склеродермию позволяют изменения кожи. Они проходят три стадии:
При склеродермии в дальнейшем развивается склеродактилия — поражение кожи пальцев с вовлечением подкожной клетчатки, связок и сухожилий, приводящее к нарушению движений в суставах кистей.
Кальциноз
Ещё один признак системной склеродермии — кальциноз, подкожное отложение солей кальция в областях повышенного давления, например, на подушечках пальцев, в области ягодиц, в области локтевых и коленных суставов и по ходу сухожилий. Иногда отложения вскрываются с выделением белой крошковидной массы, после чего образуются плохо заживающие язвы.
Изменения лица
Изменения лица при склеродермии специфичны: истончается красная кайма губ, появляется симптом «кисетного рта», открывание рта вызывает затруднения. Заостряется нос, разглаживаются морщины. Лицо становится неподвижным, маскообразным, исчезает типичная мимика при выражении эмоций.
Поражение сосудов
Одним из основных и самых ранних проявлений системной склеродермии является феномен Рейно — эпизодически возникающие приступы, затрагивающие пальцы конечностей и протекающие классически в форме последовательной смены трех фаз (белый, синий, красный):
При тяжелых формах феномена Рейно из-за длительной ишемии на кончиках пальцев могут образовываться язвы, заживающие с образованием мелких рубчиков.
Частым сосудистым поражением также являются телеангиэктазии — красные точки на коже лица, туловища и конечностей, связанные с расширением сосудов капиллярного русла. При надавливании исчезают, а потом вновь появляются.
Боли в мышцах и суставах
Боль в суставах связана с фиброзом околосуставных тканей. Фиброз сухожилий также приводит к возникновению шума трения при движениях. Чаще страдают суставы кистей. Возможно развитие остеолиза — самопроизвольного рассасывания ногтевых фаланг, приводящего к укорочению и деформации пальцев.
Мышечная слабость или боли в мышцах также нередко встречаются при склеродермии, как и атрофия и уплотнение мышц — мышечный фиброз.
Поражение желудочно-кишечного тракта
Поражения желудочно-кишечного тракта начинаются с ротовой полости. У больных может развиваться «сухой синдром», при котором снижается количество слюны и увеличивается ее вязкость. Это приводит, с одной стороны, к нарушению начальных этапов переваривания пищи с участием ферментов слюна с другой – к развитию кариеса и стоматита вследствие потери бактерицидных свойств слюны.
Серьезные изменения затрагивают при склеродермии пищевод, что проявляется нарушением глотания из-за замещения мышечного слоя пищевода фиброзной соединительной тканью и затруднения «проталкивания» пищевого комка по направлению к желудку. Также у больных может возникать рефлюкс-эзофагит, при котором происходит заброс содержимого желудка в пищевод, что приводит к образованию эрозий и язв слизистой оболочки нижней трети пищевода. В этом случае основной жалобой может быть изжога и боль за грудиной. Из-за ухудшения кровотока в мелких сосудах желудка могут образовываться повреждения его слизистой оболочки — эрозии и язвы, характеризующиеся «голодными болями», болями через час после приема пищи, тошнотой. У некоторых больных развивается синдром «арбузного желудка», когда из-за расширения вен антрального отдела желудка возрастает риск кровотечений и связанной с ними анемии.
Поражение тонкой кишки проявляется синдромом мальабсорбции — нарушенного всасывания. Из-за этого возникает дефицит витаминов, минералов и микроэлементов, больной теряет массу тела. Возможно вздутие живота, избыточный рост бактерий в кишечнике.
Снижение моторики толстой кишки из-за атрофии мышечного слоя приводит к стойким запорам.
Нарушение функции поджелудочной железы и печени проявляется метеоризмом, болями, пищевой непереносимостью и др.
У некоторых больных со склеродермией развивается билиарный цирроз, проявлениями которого становятся желтуха, кожный зуд, повышенная кровоточивость.
Поражение лёгких
Поражение лёгких занимает второе место после патологий желудочно-кишечного тракта по частоте встречаемости при склеродермии. Лёгочный фиброз приводит к уменьшению площади газообмена в лёгких и провоцирует сдавление сосудов. Из-за снижения эластичности стенок сосудов лёгких и уменьшения их просвета формируется легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), то есть повышается давление в сосудах лёгких. Из-за этих патологических процессов артериальная кровь хуже насыщается кислородом. Основная жалоба больных с сосудистым поражением легких — одышка, а при развитии легочного фиброза одышка сочетается с непродуктивным кашлем без отделения мокроты.
Поражения сердца
Поражения сердца могут проявляться аритмиями, приступами загрудинных болей по типу стенокардии.
Поражение почек
Поражение почек при системной склеродермии имеет сосудистую природу. Типичны гипертонические почечные кризы, когда АД достигает 200-220 мм рт. ст. и возникает риск тяжелых осложнений (инфарктов, инсультов, острой почечной недостаточности). Почечный криз является неотложным состоянием, помощь при нём оказывается в условиях медицинского стационара. Иногда поражение почек развивается бессимптомно и приводит к прогрессирующей почечной недостаточности.
Нарушения зрения
Патогенез склеродермии
Развитие болезни связано с аутоиммунными нарушениями — выработкой антител против собственного организма. Ухудшается кровоток в результате спазма сосудов, их повреждения, утолщения стенки сосудов и сужения их просвета. При склеродермии прогрессирует фиброз в органах и тканях из-за избыточной активности фибробластов — клеток соединительной ткани.
При склеродермии избыточно продуцируется коллаген в ретикулярном слое дермы, эпидермис истончается, происходит атрофия придатков кожи (потовых, сальных желез, волосяных фолликулов и ногтей). Возможна также инфильтрация кожи Т-лимфоцитами с развитием выраженного фиброза дермы и подкожной клетчатки.
Склеродермия вызывает нарушения в перистальтике пищевода, развиваются несостоятельность нижнего пищеводного сфинктера, гастроэзофагеальный рефлюкс и вторичные стриктуры (сужения) пищевода. Отмечается дегенерация мышечного слоя слизистой оболочки кишечника, что приводит к развитию псевдодивертикулов (выпячиваний слизистой оболочки) толстой и подвздошной кишки.
Развивается также интерстициальный и перибронхиальный лёгочный фиброз и гиперплазия внутренней оболочки небольших артерий лёгких, что при длительном существовании приводит к развитию лёгочной гипертензии. Отмечается также диффузный фиброз миокарда, приводящий к нарушению проводимости.
Классификация и стадии развития склеродермии
В Международной классификации болезней (МКБ-10) склеродермия кодируется как М34 Системный склероз.
Различают несколько форм склеродермии: пресклеродермию, ограниченную форму, диффузную форму и висцеральную форму — «склеродермию без склеродермы». Особо выделяется ювенильная форма с началом в детском возрасте.
Пресклеродермия — состояние предболезни, для которой характерно наличие только синдрома Рейно и лабораторных маркеров заболевания — специфических антител.
Ограниченная (лимитированная) форма затрагивает кожу конечностей ниже локтей и коленей. В рамках ограниченной формы выделяют CREST-синдром (каждой букве которой соответствует один из симптомов):
При диффузной форме помимо кожи конечностей поражается кожа туловища.
Висцеральная форма отличается отсутствием кожных симптомов при наличии типичного поражения лёгких, сердца, почек и органов желудочно-кишечного тракта.
По течению различают три варианта склеродермии:
Выделяют четыре стадии склеродермии:
Осложнения склеродермии
Серьёзными осложнениями феномена Рейно являются язвы и некрозы в области пальцев конечностей. В тяжёлых случаях возможно отторжение фаланг пальцев. Кожные язвы могут инфицироваться с развитием сепсиса и остеомиелита (гнойно-некротического процесса в костях и костном мозге).
В суставах развивается тугоподвижность, вплоть до полного отсутствия движений из-за сформировавшихся контрактур.
При высокой активности склеродермии возможна быстрая потеря массы тела.
Поражение сердца приводит к развитию аритмий, инфаркта миокарда, внезапной смерти, хронической сердечной недостаточности. Поражения лёгких могут привести к дыхательной недостаточности, а поражения почек — к хронической болезни почек.
Поражения желудочно-кишечного тракта при склеродермии приводят к непроходимости пищевода, желудочным кровотечениям, нарушению пищеварения и усвоения пищевых веществ. У части больных формируется редкое осложнение — пищевод Барретта, при котором в пищеводе появляются клетки, типичные для кишечника. Пищевод Барретта является предраковым заболеванием и требует регулярного динамического наблюдения и соответствующего лечения (консервативного или эндохирургического) для предотвращения возникновения рака пищевода.
Диагностика склеродермии
Единственного диагностического теста при системной склеродермии не существует. Диагноз основывается на результатах опроса и осмотра пациента, лабораторных и инструментальных данных.
Лабораторная диагностика
При подозрении на склеродермию врач назначает иммунологическое исследование крови для выявления антител: недифференцированные антинуклеарные антитела (АНА) положительны в случае этого заболевания у 95 % больных. Более специфические антитела к топоизомеразе I (Scl-70) и антицентромерные антитела имеют низкую чувствительность, поэтому выявляются у малого количества больных (примерно в 30 % случаев). Их отсутствие не означает отсутствия самой склеродермии. При наличии антител к топоизомеразе I (Scl-70) чаще развивается фиброз лёгких, а наличие антицентромерных антител связывают с развитием некроза пальцев.
В начале заболевания и в дальнейшем регулярно проводится оценка функции почек лабораторными методами.
Инструментальная диагностика
Важным диагностическим методом является исследование мелких сосудов — капилляроскопия ногтевого ложа. Это исследование проводится с помощью дерматоскопа или специального видеокапилляроскопа. Чаще всего исследуется зона ногтевого ложа. Типичные для заболевания изменения капилляров заключаются в формировании аневризм (локального расширения сосуда), запустевания и прорастания сосудов.
Диагностика поражения лёгких при склеродермии не всегда проста. Рентгенография в данном случае является недостаточно чувствительным методом для диагностики лёгочного фиброза. Предпочтительнее компьютерная томография высокого разрешения. Ранний фиброз можно диагностировать, исследуя функцию внешнего дыхания методом спирометрии.
Для выявления патологии пищевода используют рентгенологическое исследование с бариевой взвесью и фиброгастроскопию.
Проведение электрокардиографии и эхокардиографии обязательно для выявления нарушений ритма и проводимости, изменений миокарда и перикарда и скрининга легочной артериальной гипертензии.
«Золотым стандартом» диагностики первичной лёгочной гипертензии (повышения давления в малом круге кровообращения) является катетеризация правых отделов сердца. Диагностика выполняется в условиях рентгеноперационной при участии специально подготовленной операционной бригады, с соблюдением всех принципов внутрисосудистых вмешательств. По крупным венам диагностический катетер проводится в правые отделы сердца, где измеряется несколько параметров: давление в правом предсердии, давление в правом желудочке и в лёгочной артерии и др. Это сложное исследование проводится только в специализированных центрах.
К другим инструментальным методам диагностики системной склеродермии относятся: колоноскопия, манометрия, допплерография, суточное мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления, ультразвуковое исследование брюшной полости и почек, суставов и периартикулярных тканей и др.
Биопсия
Лечение склеродермии
Госпитализация при склеродермии
При установлении диагноза или подозрении на системный склероз обычно требуется госпитализация. Также лечь в больницу следует пациентам с тяжёлым течением синдрома Рейно, поражением лёгких (интерстициальным лёгочным фиброзом и/или лёгочной артериальной гипертензией), с поражением почек и развитием склеродермического почечного криза, с поражением сердца, головного мозга, желудочно-кишечного тракта.
Медикаментозное лечение склеродермии
В настоящее время не существует лечения, способного привести к полному выздоровлению при склеродермии. Разные лекарственные препараты способны оказывать воздействие на определенные органы и системы. При этом лечение не является только симптоматическим, оно способно воздействовать также на различные звенья патогенеза.
На ранней стадии при диффузном поражении кожи рекомендуется препарат метотрексат. Некоторое антифиброзное действие в отношении кожи демонстрируют микофенолат мофетила, циклофосфамид и азатиоприн.
Ранее в качестве антифиброзного препарата применялся Д-пеницилламин, сегодня он утратил свое значение из-за низкой эффективности, хотя в отдельных случаях применяется в дозе 250-500 мг в первые 3-5 лет от начала кожных поражений при диффузной форме склеродермии. Миноциклин также признан неэффективным.
Для предотвращения склеродермического почечного криза при почечной патологии используют ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл) или блокаторы рецептора ангиотензина II. Для контроля почечной артериальной гипертонии также применяются блокаторы медленных кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторы.
Для лечения лёгочного фиброза используются глюкокортикостероиды, циклофосфамид, мофетила микофенолат.
Симптоматическая терапия поражений желудочно-кишечного тракта включает ингибиторы протонной помпы (омепразол), прокинетики (метоклопрамид), антибиотики, ферменты и другие препараты по индивидуальным показаниям.
При лёгких формах синдрома Рейно применяются антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин), флуоксетин, при тяжелом течении — илопрост и алпростадил внутривенно, ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (силденафил).
Для лечения суставных поражений может использоваться гидроксихлорохин, сульфасалазин, лефлуномид, метотрексат.
При миопатии (атрофии мышц) назначаются глюкокортикоиды и метотрексат.
Для облегчения боли применяются парацетамил, нестероидные противовоспалительные препараты, слабые опиаты (трамадол).
При неэффективности традиционных методов лечения и поражении жизненно важных органов эффективным может оказаться генноинженерный биологический препарат ритуксимаб. Некоторый опыт имеется в отношении других генноинженерных препаратов (абатацепта, фрезолизумаба).
Выбор медикаментозной терапии при склеродермии очень индивидуален и осуществляется врачом-ревматологом.
Реабилитационные мероприятия
Диета при склеродермии
Диета при склеродермии зависит от характера поражения желудочно-кишечного тракта. Если пища плохо проходит по пищеводу, рекомендуется употреблять пюреобразные блюда и запивать сухую пищу, во избежание рефлюкса нужно исключить острые приправы, газированные напитки, установить режим питания и есть малыми порциями. При запорах и диарее, панкреатите или холецистите назначаются соответствующие диеты. Рекомендуется ограничить продукты быстрого приготовления, соль и сахар.
Нужен ли постельный режим при склеродермии
Постельный режим при склеродермии требуется только при тяжёлом поражении сердца, лёгких и почек, когда какая-либо физическая нагрузка способна спровоцировать критические осложнения.
Прогноз. Профилактика
Прогноз. При диффузной форме склеродермии прогноз неблагоприятный. Для этой формы типично острое начало и быстропрогрессирующее течение с вовлечением жизненно важных органов и развитием осложнений в первые 5 лет болезни.
Ограниченная (лимитированная) форма склеродермии характеризуется более благоприятным прогнозом. Признаки кожных проявлений появляются примерно через 5 лет после возникновения феномена Рейно. Поражения внутренних органов выражены умеренно, прогрессируют медленно. Течение этой формы болезни доброкачественное.
Прогноз при ювенильной форме обычно благоприятный (особенно при начале заболевания до 16 лет), у детей реже встречается феномен Рейно и поражение внутренних органов.
Факторы неблагоприятного прогноза: пожилой возраст начала заболевания, мужской пол, высокая степень уплотнения кожи, раннее вовлечение внутренних органов, обнаружение антител к топоизомеразе (Scl-70).
Традиционно прогноз улучшается у пациентов, находящихся под постоянным наблюдением врача и соблюдающим его рекомендации.
Диагностика и лечение системной склеродермии
Системная склеродермия (ССД) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся вовлечением в воспалительный процесс соединительной ткани и проявляющееся поражением кожи, внутренних органов, сосудов и суставов. В статье рассматриваются современные подходы к лечению ССД, которые изложены в недавно опубликованных рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR).
Системная склеродермия (ССД) – это аутоиммунное заболевание, в основе которого лежат генерализованная микроангиопатия и активация процессов фиброза кожи и внутренних органов. На ранних стадиях заболевание проявляется кожными изменениями в виде плотного отека пальцев и синдромом Рейно, которые могут не сопровождаться ухудшением общего состояния или признаками поражения внутренних органов (дисфагией, одышкой и др.), поэтому пациенты зачастую не сразу обращаются за медицинской помощью. В связи с этим ССД нередко диагностируют поздно, когда патологические изменения в органах необратимы, а лечение менее эффективно. По данным канадского регистра, у 408 пациентов диагноз ССД был установлен в среднем через 6,0 лет после развития феномена Рейно и через 2,7 года после появления первых “внекожных” проявлений [1]. В России ССД диагностировали через 2,0–2,7 года после появления феномена Рейно при диффузной форме заболевания и через 4,8–6,5 года при лимитированной форме, что связано с разной частой поражения внутренних органов, а также скоростью прогрессирования заболевания [2]. При этом результаты крупного исследования (n=5860) показали, что смертность пациентов с ССД достигает 68 на 1000 человек в год [3]. Таким образом, своевременная диагностика ССД представляет собой сложную, но очень важную задачу для врача.
В настоящее время ССД активно изучается в рамках проекта EUSTAR (European League Against Rheumatism Scleroderma Trials and Research Group). В Российской Федерации в нем принимают участие два центра – НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой и клиника им. Е.М. Тареева.
Эпидемиология и факторы риска
Системной склеродермией женщины страдают чаще мужчин (3:1); большая часть пациентов находится в возрасте от 25 до 50 лет [4]. Заболеваемость отличается в разных регионах. Так, в Северной Европе и Японии она составляет менее 10 на 1 млн населения в год, а в Южной Европе, Северной Америке и Австралии достигает 14-21 на 1 млн в год [5]. Распространенность заболевания среди афроамериканцев, американских индейцев, австралийцев, японцев выше, чем среди европейцев и белого населения США [6].
Выявлено множество генов, участвующих в регуляции иммунной системы и повышающих риск развития ССД, в том числе BANK1, C8orf13-BLK, IL-23R, IRF5, STAT4, TBX21 и TNFSF4 [7]. Изучаются также потенциальные эпигенетические механизмы и роль факторов окружающей среды, в том числе кремниевой пыли, органических растворителей, лекарственных препаратов (блеомицина, карбидопы и др.), пестицидов, рапсового масла, кокаина [8].
Клиническая картина
Выделяют две основные формы ССД – диффузную и лимитированную. При лимитированной форме уплотнение кожи отмечается дистальнее локтевых и коленных суставов, при диффузной – изменения кожи могут быть выявлены на туловище, бедрах и плечах (поражение кожи лица встречается при обеих формах). Различия между двумя формами заболевания не ограничиваются распространенностью кожного процесса: диффузная форма характеризуется частым поражением внутренних органов и более быстрым прогрессированием заболевания. Если при диффузной форме ССД 10-летняя выживаемость составляет 65%, то при лимитированной она достигает 92% [9].
Феномен Рейно. Феномен Рейно встречается у 95% больных системной склеродермией и, как правило, оказывается первым признаком болезни [10]. Клинически он имеет две или иногда три стадии – побеление, цианоз и покраснение кожи пальцев, которые развиваются под действием холода и могут сопровождаться онемением и болью 12. Для первичного синдрома Рейно, в отличие от феномена Рейно при ССД, характерны отсутствие изменений при видеокапилляроскопии ногтевого ложа, антинуклеарных антител, симптомов ишемического повреждения тканей (гангрена, язвочки, рубчики), нормальное значение СОЭ [16].
Поражение кожи. Другим признаком ССД является поражение кожи, которое развивается в три стадии: отек (например, плотный отек кистей), уплотнение ( например, склеродактилия), атрофия. На первом этапе отмечаются плотный отек и снижение эластичности кожи и подлежащих тканей, в дальнейшем формируется “склеродерма”, а на стадии атрофии кожа истончается и приобретает цианотично-бурый цвет, появляется специфический блеск, исчезает волосяной покров [17]. Характерны симптом “кисета” (радиальные складки вокруг рта) (рис. 1) и увеличение количества телеангиоэктазий [18]. В результате поражения сосудов микроциркуляторного русла нередко наблюдается ишемическое повреждение кожи – рубчики на дистальных фалангах пальцев по типу “крысиных укусов”, реже – сухие некрозы или гангрена [19]. Существуют и другие специфичные для ССД типы поражения кожи, такие как гипо- и гиперпигментация (“salt and pepper”), кожный кальциноз [20].
Рис. 1. Кисетный рот у пациентки с ССД
Для оценки выраженности кожных изменений применяют модифицированный кожный счет по Rodnan, предполагающий определение толщины кожного покрова в 17 участках тела в баллах от 0 до 3 (нормальная толщина, незначительное, умеренное и выраженное утолщение) с расчетом суммарного балла (максимальное значение 51) [21]. Другим методом, используемым для анализа степени повреждения кожи, является ультразвуковое исследование: гиперэхогенность расценивается как уплотнение кожи вследствие избыточного отложения коллагена, а гипоэхогенность – как признак отека тканей [22]. Реже в клинической практике используют дюрометрию – измерение твердости кожи [23].
Поражение внутренних органов. В России очень большой вклад в изучение висцеральных проявлений ССД внесла проф. Н.Г. Гусева, которая работала в клинике, возглавляемой Е.М. Тареевым, а затем в НИИ ревматологии под руководством акад. В.А. Насоновой [24,25].
У большинства пациентов с ССД (70-98%) развивается поражение желудочно-кишечного тракта, в частности гипотония пищевода, которая проявляется дисфагией и гастро-эзофагеальным рефлюксом. Возможно развитие синдрома мальабсорбции и избыточного роста патогенной флоры на фоне замедления пассажа химуса, а также поражение толстой кишки (диарея, недержание кала) [26]. В отечественном исследовании установлена взаимосвязь между гастроэзофагеальным рефлюксом и тяжестью легочного фиброза [27].
Поражение сердца встречается в 15-35% случаев [28,29] и проявляется сердечной недостаточностью, нарушениями ритма, болевым синдромом [30]. В редких случаях развиваются пороки клапанов, в том числе митральный стеноз [31].
Примерно у 75% больных уже в первые годы заболевания выявляют интерстициальное поражение легких, характеризующееся медленным прогрессирующим течением с исходом в фиброз разной степени тяжести [32]. Л.В. Теплова и соавт. с помощью компьютерной томографии высокого разрешения выявили признаки поражения интерстиция легких у 82% из 138 пациентов с ССД [33].
Для ССД характерно развитие легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), иногда тяжелой. По данным недавно опубликованного исследования, в течение в среднем 4 лет умерли 60 из 132 пациентов с ССД, осложнившейся ЛАГ. Выживаемость от момента установления диагноза ЛАГ составила всего 4 (2,2-6,2) года [34]. Легочная гипертензия у пациентов с ССД может быть следствием следующих состояний: ЛАГ (в том числе как исход отложения коллагена в стенке сосудов), легочной веноокклюзионной болезни и/или легочного капиллярного гемангиоматоза, дисфункции левого желудочка, поражения легких с гипоксемией, хронической тромбоэмболической ЛГ [35,36].
Поражение почек встречается у 19% пациентов [29]. Частота развития острого склеродермического криза, проявляющегося быстрым ухудшением функции почек (острое почечное повреждение), составляет 10-15% при диффузной форме ССД и 1-2% при лимитированной форме [37,38]. В настоящее время поражение почек не является основной причиной гибели больных, уступив легочному фиброзу. Склеродермический почечный криз может быть заподозрен при впервые выявленном повышении АД >150/85 мм рт. ст., сохраняющемся в течение последующих 24 ч, а также снижении скорости клубочковой фильтрации на 10% или измеренной СКФ менее 90 мл/мин. Дополнительными признаками склеродермического почечного криза могут быть впервые возникшая гематурия и протеинурия, внезапный отек легких, олигурия или анурия, ретинопатия [39].
Диагностика
ССД следует подозревать у всех пациентов с феноменом Рейно. Важное диагностическое значение имеет поражение кожи (уплотнение кожи, “кисетный” рот, маскообразное лицо, склеродактилия, кальциноз, пигментация), хотя оно может и отсутствовать. При опросе следует также обращать внимание на симптомы поражения внутренних органов, такие как одышку и дисфагию. Для диагностики ССД на практике используют классификационные критерии, разработанные экспертами Американской коллегии ревматологии (ACR) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) в 2013 г. (табл. 1) [40]. Необходимо учитывать, что критерии ACR-EULAR мало информативны на ранней и очень ранней стадии ССД, в то время как результаты исследования EUSTAR показали, что срок между развитием синдрома Рейно и других симптомов ССД составляет в среднем 4,8 года при лимитированной форме и 1,9 года при диффузной форме [41]. Полагают, что лечение, начатое в этот период (так называемое “window of opportunity”, или “окно возможностей”), может предотвратить развитие поражения внутренних органов и замедлить прогрессирование заболевания. В связи с этим были разработаны критерии ранней диагностики системной склеродермии (VEDOSS; табл. 2) [42]. На первом этапе диагностики предлагается выявлять ключевые признаки заболевания (так называемые “красные флаги”), такие как синдром Рейно и плотный отек пальцев кистей. На втором этапе проводят видеокапилляроскопию ногтевого ложа и определяют специфические антитела (например, антицентромерные или к топоизомеразе-1) [43]. При очень ранней ССД поражение внутренних органов отсутствует, в то время как при ранней ССД отмечают признаки субклинического их поражения, например, диастолическую дисфункцию левого желудочка по данным эхокардиографии (уменьшение отношения E/A), начальное снижение диффузионной способности легких ТАБЛИЦА 1. Классификационные критерии системной склеродермииACR-EULAR 2013 г
Не стоит забывать о существовании ССД без склеродермы, при которой поражение кожи (уплотнение и фиброз) отсутствует как на ранних, так и поздних стадиях заболевания. В этом случае диагноз устанавливают на основании наличия синдрома Рейно, дигитальных язв, специфических антител, изменений при видеокапилляроскопии, висцеральных поражений [45,46]. Также выделяют CREST-синдром – сочетание кальциноза кожи, синдрома Рейно, нарушения моторики пищевода, склеродактилии и телеангиоэктазий, а также антител к центромере. Для СREST-синдрома характерно достаточно благоприятное течение [47].
| I. Выявление “красных флагов” (феномен Рейно, плотный отек пальцев кистей/склеродактилия) |
| II.а) Проведение видеокапилляроскопии ногтевого ложа (ранние, активные, поздние изменения) |
| б) Серологические исследования: выявление специфических аутоантител (anti-Scl70, ACA, anti-RNA pol III и др.) |
| III. Установление диагноза очень ранней системной склеродермии при выявлении изменений, соответствующих пунктам I и II. |
| IV. Дальнейшее обследование пациентов, соответствующих критериям очень ранней системной склеродермии (компьютерная томография органов грудной клетки, эхокардиография, исследование функции внешнего дыхания, манометрия пищевода). |
| V. Установление диагноза ранней системной склеродермии при выявлении изменений, соответствующих пунктам I, II, IV. |
Важным лабораторным критерием диагностики ССД является наличие аутоантител, например, антител к топоизомеразе I (anti-Scl-70), антицентромерных антител (ACA), антител к рибонуклеопротеазе III (anti-RNA pol III), anti-Th/To, anti-U3RNP/Fibrillarin, anti-Pm/Scl, anti-Ku, антител к белкам сплайсосомы (anti-U1RNP, anti-Sm). В отечественном исследовании (n=300) было показано, что у большинства пациентов с ССД определялись антинуклеарный фактор (83,8%) и anti-Scl-70 (50,0%), реже встречались ACA (14,6%), anti-U1RNP (8,6%) и anti-RNA pol III (5,5%) [48]. Различные типы аутоантител могут ассоциироваться с определенными клиническими проявлениями ССД (табл. 3), поэтому их исследование имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение.
Важное диагностическое значение имеют изменения при видеокапилляроскопии. Условно выделяют следующие стадии изменений, выявляемых при видеокапилляроскопии ногтевого ложа у больных с ССД: раннюю, активную и позднюю. При склеродермическом типе изменений на разных стадиях могут быть обнаружены гигантские капилляры, капиллярные кровоизлияния, уменьшение количества капилляров или аваскулярные участки, дезорганизация архитектуры капиллярного русла, “ветвистые” капилляры [49].
Лечение
Международные рекомендации по лечению системной склеродермии были разработаны рабочей группой EULAR/EUSTAR в 2016 году [85]. Они подразделены в зависимости от проявлений заболевания (феномен Рейно, язвы дистальных фаланг пальцев, легочная гипертензия, поражение кожи и легких, склеродермический почечный криз, поражение желудочно-кишечного тракта).
Феномен Рейно. Пациентам с феноменом Рейно следует избегать нахождения на холоде и бросить курить. Препаратами первой линии считают дигидропиридиновые антагонисты кальция, например, пролонгиро ванные формы нифедипина или амлодипин. Благоприятное влияние препаратов этой группы на частоту и тяжесть эпизодов ишемии подтверждается результатами мета-анализа клинических исследований [50]. При недостаточной эффективности антагонистов кальция возможно применение ингибиторов фосфоди эстеразы 5 типа (например, силденафила), эффективность которых также была показана при мета-анализе клинических исследований. Однако они несколько чаще вызывают нежелательные явления, в том числе вазомоторные реакции, миалгии, боль в груди, диспепсию и нарушения зрения [51]. При тяжелом феномене Рейно возможно внутривенное введение синтетического аналога простациклина илопроста (0,5-3 нг/кг/мин в течение 3-5 дней) или ингаляционное его применение в дозе 50-150 мкг два раза в сутки. В Российской Федерации для лечения синдрома Рейно чаще при меняют синтетический аналог простагландина Е1 альпростадил. В неконтролируемых клинических исследованиях альпростадил вызывал уменьшение или купирование боли, ускорял заживление язв и улучшал показатели микроциркуляции [24,52]. В 1985 году было проведено многоцентровое, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование, в которое было включено 55 пациентов с первичным феноменом Рейно и феноменом Рейно в рамках ССД. 72-часовое внутривенное введение альпростадила улучшало кровоток в микроциркуляторном русле по сравнению с плацебо [53].
При непереносимости вазодилататоров в качестве альтернативного препарата в рекомендациях указан флуоксетин 20 мг/сут (селективный ингибитор обратного захвата серотонина), хотя он изучался только в одном небольшом исследованием (n=27) пациентов), в котором по эффективности превосходил нифедипин у пациентов с тяжелым феноменом Рейно [54].
Обсуждается возможность применения топических аналогов нитроглицерина для лечения феномена Рейно. Так, в многоцентровом, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании MQX-503 (аналог нитроглицерина, быстро абсорбирующийся с поверхности кожи) улучшал микроциркуляцию у пациентов с феноменом Рейно [55]. Длительное время считалось, что блокаторы эндотелиновых рецепторов (бозентан) эффективны только в профилактике новых дигитальных язв, но мало влияют на течение феномена Рейно. Однако недавно было показано, что бозентан может применяться для лечения феномена Рейно у пациентов с ССД, которым противопоказана терапия простаноидами [56,57].
Дигитальные язвы. Пациентам с дигитальными язвами следует избегать нахождения на холоде и бросить курить. Основными препаратами считают простаноиды (например, внутривенное введения илопроста) и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, эффективность которых подтверждена результатами мета-анализов клинических исследований [58]. Из ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа у пациентов с дигитальными язвами лучше всего изучен тадалафил, в то время как результаты применения силденафила оказались достаточно противоречивыми. По данным одного из последних исследований SEDUCE, при его применении частота возникновения язвенных дефектов была даже выше, чем в группе плацебо [59]. Тем не менее, авторы рекомендаций отмечают, что доза силденафила в указанном исследовании была ниже (60 мг/сут), чем в других исследованиях (100 мг/сут). При неэффективности ингибиторов фосфодиэстеразы может быть назначен бозентан (неселективный антагонист ЕТА и ЕТВ эндотелиновых рецепторов), эффективность которого была установлена в двух рандомизированных исследованиях (RAPIDS-1, RAPIDS-2). В этих исследованиях лечение бозентаном вызывало уменьшение количества новых язвенных дефектов, но не способствовало заживлению уже имевшихся язв [56,60]. Бозентан может оказывать гепатотоксическое действие, а также обладает тератогенностью. При этом он снижает эффективность пероральных контрацептивов, ингибируя систему цитохрома Р450. Таким образом, ввиду скорее профилактического действия препарата и серьезности нежелательных явлений, бозентан считается препаратом третьей линии [61]. В острую фазу или при подозрении на тромботические осложнения к терапии могут быть присоединены антиагреганты (аспирин, клопидогрел) и антикоагулянты (эноксапарин, варфарин) [58,62,63]. При наличии некротизированной ткани в области ишемического дефекта необходима первичная хирургическая обработка раны, назначение антибактериальной терапии при инфицировании язвы, применение специальных повязок для улучшения заживления язвы 65. Для купирования болевого синдрома применяют нестероидные противовоспалительные препараты, опиоиды, лидокаин [62].
Легочная артериальная гипертензия. Применение антагонистов эндотелиновых рецепторов, таких как бозентан, амбризентан, мацитентан, приводит к повышению толерантности к физическим нагрузкам и замедляет прогрессирование легочной гипертензии [6769]. Зависимость эффекта от дозы была отмечена только при лечении амбризентаном (доза 10 мг по эффективности превосходила дозу 5 мг). К такому же эффекту приводило применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, в том числе силденафила (от 60 до 240 мг/сут) и тадалафила (40 мг/сут), а также риоцигуата – стимулятора растворимой гуанилатциклазы [67,69,70]. При этом эффективность риоцигуата (улучшение пробы с 6-минутной ходьбой) была доказана у пациентов как с ЛАГ, так и с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией в исследованиях PATENT и CHEST [71]. Более высокая эффективность комбинированной терапии бозентаном и силденафилом у пациентов с ЛАГ (в том числе идиопатической, наследственной и в рамках диффузных заболеваний соединительной ткани) не была подтверждена в исследовании COMPASS [72]. При тяжелой ЛАГ возможно внутривенное применение эпопростенола (стартовая доза 2 нг/кг/мин), которое в двух исследованиях приводило к улучшению толерантности к физическим нагрузкам и показателей гемодинамики [73,74]. Недостатком препарата является короткий период полувыведения, в связи чем его приходится вводить с помощью центрального венозного катетера, а также синдром отмены, характеризующийся резким повышением давления в легочной артерии при прекращении лечения. Альтернативой может служить ингаляционное применение илопроста, хотя следует учитывать, что его эффективность в лечении ЛАГ у пациентов с ССД недостаточно изучена [67,69]. Ранее пациентам с ЛАГ назначали терапию варфарином, однако в регистре COMPERA не была подтверждена эффективность антикоагулянтов у пациентов с ССД [75,76].
Поражение кожи. Ранние кожные изменения при ССД могут поддаваться лечению метотрексатом. В двух рандомизированных клинических исследованиях препарат изучался в дозах 15 мг/нед в течение 2 лет и 10 мг/нед в течение года. Эти дозы ниже доз препарата, которые применяются при других ревматических заболеваниях, в частности ревматоидном артрите [40,77]. Применение циклофосфамида у пациентов с висцеральными проявлениями ССД в рандомизированных клинических исследованиях также приводило к улучшению состояния кожи [78]. Эффективность микофенолата мофетила и азатиоприна изучена недостаточно.
Интерстициальная болезнь легких. В рандомизированном клиническом исследовании (Scleroderma Lung Study) лечение циклофосфамидом в дозе 1-2 мг/кг/сут внутрь вызывало уменьшение одышки и изменений на компьютерных томограммах, улучшение качества жизни и показателей вентиляционной функции, причем наиболее выраженный эффект был отмечен у пациентов с тяжелым поражением легких [78]. В другом многоцентровом, проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании циклофосфамид применяли внутривенно в дозе 600 мг/м2/мес в течение 6 месяцев, а затем заменяли на азатиоприн (2,5 мг/кг/сут) в течение 6 месяцев. В этом исследовании был выявлен прирост форсированной жизненной емкости (ФЖЕЛ) легких в основной группе на 4,2% по сравнению с контролем [79]. Был сделан вывод, что циклофосфамид замедляет прогресси ро вание заболевания, а его применение оправдано у пациентов с прогрессирующим интерстициальным поражением легких. Режим дозирования и длительность терапии следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность и токсичность препарата. Следует отметить, что при анализе отдаленных результатов исследования (через 24 месяца) было выявлено ухудшение показателей функции внешнего дыхания и рентгенологической картины, которые фактически возвращались к исходным значениям [80]. В рандомизированном двойном слепом исследовании была сопоставлена эффективность микофенолата мофетила (3000 мг/сут в течение 24 мес) и циклофосфамида внутрь (2 мг/кг/сут в течение 12 мес с дальнейшим приемом плацебо в течение 12 мес) у пациентов с ССД. Улучшение показателей функции внешнего дыхания было сопоставимым в двух группах, однако переносимость микофенолата мофетила была лучше, чем циклофосфамида [81].
В исследовании случай-контроль лечение ритуксимабом пациентов с ССД и интерстициальным поражением легких предотвращало снижение ФЖЕЛ по сравнению с контролем (p=0,02) [82]. Л.П. Ананьева и соавт. применяли ритуксимаб у 27 пациентов с ССД и поражением легких. У 82% пациентов был достигнут хороший эффект, а у 15% – удовлетворительный. Через 1 год после первого введения ритуксимаба было выявлено достоверное увеличение среднего значения ФЖЕЛ. Эффективность препарата у пациентов с длительностью болезни менее 5 лет была выше, чем у больных с более длительным анамнезом ССД: увеличение ФЖЕЛ на 11,4±12,2% и 3,7±5,7%, соответственно [83]. Мы применяли ритуксимаб у 8 пациентов с ССД и интерстициальным поражением легких. Через 6 мес ФЖЕЛ и диффузионная способность легких увеличились на 6,9±6,9% и 4,7±4,7% соответственно, а через 12 месяцев – на 8,9±6,9% и 6,7±4,6%.
В рандомизированном, двойном-слепом, плацебоконтролируемом исследовании лечение тоцилизумабом, блокирующим рецепторы интерлейкина-6, у 87 пациентов с ССД и интерстициальным поражением легких задерживало прогрессирование фиброза через 24 и 48 недель [84].
Склеродермический почечный криз. Основа лечения – ингибиторы АПФ, в частности каптоприл, который назначают в дозе 6,25-12,5 мг три раза в сутки, а затем постепенно увеличивают дозу до максимальной (50 мг три раза в сутки) [85]. Каптоприл не отменяют, даже если функция почек продолжает ухудшаться. После стабилизации АД можно перейти на прием ингибитора АПФ длительного действия. Постоянный прием ингибитора АПФ увеличил выживаемость пациентов со склеродермическим почечным кризом с 10% в течение года до 60% в течение 5 лет [86,87]. Если на фоне приема каптоприла в максимальной дозе не удается добиться нормализации АД в течение 72 ч, добавляют блокаторы кальциевых каналов, нитраты (особенно при появлении застойных явлений в легких) или другие вазодилатирующие средства. При сохранении олигурии может потребоваться лечение гемодиализом. Медлен ное (в течение 2 лет) восстановление или улучшение функции почек после склеродермического почечного криза происходит у 30% пациентов [88]. Если через 2 года сохраняется потребность в гемодиализе, возможна трансплантация почки [89].
Интересно отметить, что независимым фактором риска почечного склеродермического криза считают применение глюкокортикостероидов в дозе более 15 мг/сут, что недавно было показано в двух крупных исследованиях [90,91]. Возможно также развитие так называемого “нормотензивного” почечного криза, при котором АД не превышает 140/90 мм рт. ст. Выживаемость пациентов с нормотензивным кризом значительно ниже таковой пациентов с гипертензивным кризом – 13% и 35%, соответственно, ввиду поздней диагностики [92]. Рекомендаций по лечению данного состояния нет, в связи с чем терапия аналогична лечению гипертензивного почечного криза.
Поражение желудочно-кишечного тракта. При наличии гастроэзофагеального рефлюкса рекомендуется применение ингибиторов протонной помпы [93]. При необходимости могут быть использованы прокинетики [94]. Лечение антибактериальными препаратами для профилактики избыточного бактериального роста в тонкой кишке представляется спорным, учитывая отсутствие соответствующих рандомизированных клинических исследований [95].
Ранняя ССД. Количество исследований, в которых изучались подходы к лечению пациентов с ранней ССД, ограничено. В достаточно крупном проспективном обсервационном исследовании ESOS (European Scleroderma Observational Study) у 326 пациентов c диффузной формой ССД длительностью не более 3 лет изучалась эффективность различных режимов иммуносупрессивной терапии, в том числе метотрексатом (n=65), микофенолата мофетилом (n=118) и циклофосфамидом (n=87). Пятьдесят шесть пациентов не получали иммуносупрессивную терапию. 276 (84,7%) пациентов завершили 12-месячное наблюдение и 234 (71,7%) – 24-месячное. Во всех группах пациентов, получавших иммуносупрессивные препараты, отмечалось значительное снижение кожного счета по Rodnan. Через 24 месяца выживаемость была ниже в контрольной группе пациентов, хотя разница между группами не достигла статистической значимости [96].
Применение глюкокортикостероидов. Применение глюкокортикостероидов для лечения ССД по возможности следует ограничивать в связи с риском развития отдаленных осложнений, однако при прогрессирующем диффузном поражении кожи и других клинических признаках воспалительной активности (серозит, миозит, прогрессирующее интерстициальное поражение легких, рефрактерный синовит и/или теносиновит) целесообразно назначение глюкокортикостероидов в дозах до 15 мг/сут, так как прием этих препаратов в более высоких дозах увеличивает риск развития склеродермического почечного криза.
Заключение
ССД остается одним из самых неблагоприятных диффузных заболеваний соединительной ткани ввиду частого тяжелого поражения жизненно важных органов и ограниченных возможностей терапии. Многие вопросы лечения ССД остаются нерешенными, а прогнозирование эффективности терапии представляется затруднительным в связи с малым количеством исследований. Концепция ранней и очень ранней ССД, а также “окна возможностей” представляет интерес, однако опыт назначения иммуносупрессивного лечения в столь ранние сроки весьма ограничен. Перспективно дальнейшее изучение эффективности ритуксимаба, тоцилизумаба и, возможно, других ГИБП, однако до сих пор остается неясным, имеют ли препараты данной группы реальное преимущество перед стандартными препаратами.