Повышение интерлейкина 6 о чем говорит при коронавирусе
Повышение интерлейкина 6 о чем говорит при коронавирусе
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) – провоспалительный цитокин, оказывающий влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, обмен веществ. Он синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, бактериальных инфекциях. Биологическая роль ИЛ-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, созревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Является маркером острых системных воспалений. Избыточная продукция интерлейкина-6 вызывает повреждение тканей вследствие аутоиммунной реакции.
Interleukin-6 in serum.
Пг/мл (пикограмм на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Интерлейкин-6 является одним из видов цитокинов – растворимых медиаторов, которые обеспечивают межклеточные связи в иммунных реакциях.
Временная продукция интерлейкина-6 способствует защите организма от стрессорных факторов окружающей среды, таких как инфекции и травмы тканей. Когда источник стресса перестает действовать, продукция интерлейкина-6 прекращается специализированными регуляторными системами, что приводит к нормализации сывороточных уровней белков острой фазы. Нарушение регуляторных систем, которое сопровождается стойким производством интерлейкина-6, может приводить к развитию различных заболеваний. Первая ассоциация интерлейкина-6 с развитием болезни была продемонстрирована в случае миксомы сердца (доброкачественная опухоль). При этом тканевая жидкость, полученная из миксомы пациента (у которого некоторое время назад была лихорадка, полиартрит, повышенные уровни С-реактивного белка, анемия и гипергаммаглобулинемия), содержала большое количество интерлейкина-6. Последующие исследования показали, что регуляция продукции интерлейкина-6 нарушается при ревматоидном артрите в синовиальных оболочках, в клеточном массиве миеломы и других опухолях, а также при многих других заболеваниях.
Из-за выявленной патологической роли интерлейкина-6 ожидалось, что терапевтическая стратегия, направленная на данное биоактивное вещество, может принести положительные эффекты. Впоследствии был создан препарат тоцилизумаб, который способен блокировать интерлейкин-6-опосредованную передачу сигнала. Данный препарат показал свою высокую эффективность и был включен во многие стандарты лечения заболеваний (в некоторых странах при ревматоидном артрите и болезни Кастлемана тоцилизумаб включен в первую линию терапии). В связи с терапевтическим успехом воздействия на интерлейкин-6 стратегия поиска и применения других ингибиторов интерлейкина-6 считается перспективным направлением в лечении специфических системных, воспалительных и других заболеваний.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Кто назначает исследование?
Ревматолог, онколог, инфекционист, уролог.
27 Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)
20 Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)
15 С-реактивный белок, количественно (высокочувствительный метод)
Загадка блокады интерлейкина-6 при COVID-19
С тех пор как в Китае были выявлены самые первые случаи заражения тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), у пациентов с тяжелыми проявлениями COVID-19 был обнаружен гипервоспалительный синдром, сходный с тем, что наблюдается у пациентов с синдромом активации макрофагов или синдром высвобождения цитокинов, связанный с терапией Т-клетками химерного рецептора антигена.
В результате, в отсутствие специфического противовирусного лечения инфекции SARS-CoV-2, многие терапевтические усилия были сосредоточены на использовании иммунодепрессантов, нацеленных на влияние потенциальных медиаторов этого гипервоспалительного состояния.
В журнале The Lancet Rheumatology, Ноа Биран с коллегами предлагают важную информацию из реальной жизни об использовании тоцилизумаба в наиболее тяжелобольной популяции пациентов с механической вентиляцией легких, поступающих в отделение интенсивной терапии. Они получили информацию из проспективной базы данных наблюдений, используемой сетью Hackensack Meridian Health 13 больниц в Нью-Джерси, США, и провели ретроспективное исследование для сравнения результатов у пациентов, получавших тоцилизумаб, с пациентами, которым не проводилась данная терапия. Они выполнили многовариантный регрессионный анализ Кокса с сопоставлением оценок склонности для уменьшения сопутствующих эффектов и обнаружили связь между воздействием тоцилизумаба и снижением госпитальной смертности (отношение рисков 0,64, 95% ДИ 0,47–0,87, p = 0 · 0040). При анализе факторов, связанных со снижением смертности у тех, кто получал тоцилизумаб, исходные концентрации С-реактивного белка 15 мг / дл или выше оказались четким пределом, предполагая, что блокада ИЛ-6 проявляет свои лучшие эффекты у пациентов с явным воспалительным состоянием. Более того, Биран и его коллеги не отметили какого-либо увеличения числа вторичных инфекций, что подтверждает безопасность тоцилизумаба в этой ситуации.
Тем не менее, исследование COVACTA нельзя полностью сопоставить, особенно в отношении схемы лечения и критериев включения. В исследовании COVACTA исследователи использовали дозу тоцилизумаба от 8 мг / кг до 800 мг, и вторая инфузия была разрешена в случае клинического ухудшения или отсутствия улучшения, тогда как в исследовании Бирана и его коллег более низкая доза тоцилизумаба ( 400 мг) применялась по одноразовой схеме, вторая доза разрешалась при ухудшении оксигенации. Более того, критерии включения в исследование COVACTA требовали точного диагноза пневмонии COVID-19 с сатурацией кислорода 93% или ниже или отношением артериального давления кислорода к фракционному вдыхаемому кислороду менее 300 мм рт.ст., без упоминания о воспалительный статус пациентов. Таким образом, сниженная доза для более избранной популяции с воспалением может быть более эффективной в этой ситуации. Наблюдательные исследования важны при быстро развивающейся пандемии, потому что они могут дать подсказки для изменения дизайна будущих или текущих рандомизированных испытаний, и именно это добавляет исследование Бирана и его коллег.
Прошло более 6 месяцев с тех пор, как SARS-CoV-2 был впервые признан новым патогеном в мире, и несколько вопросов все еще остаются без ответа. Правильно ли мы определили подходящую популяцию COVID-19 для лечения противовоспалительными препаратами? Достаточно ли надежны маркеры системного воспаления для отбора пациентов с гипервоспалением? Означают ли повышенные концентрации определенного цитокина, что его нейтрализация будет эффективной при COVID-19? Какой степени иммуносупрессии мы добиваемся при инфекции SARS-CoV-2? Эти и другие вопросы являются причиной того, почему мы с нетерпением ждем результатов продолжающихся международных рандомизированных исследований.
Исследования после COVID-19
Одна из главных сложностей состоит в том, что очень часто коронавирус протекает без симптомов, а если симптоматика есть, высока вероятность её маскировки под другие заболевания: грипп, пневмонию, ангину.
Передача инфекции осуществляется преимущественно воздушно-капельным и контактным путями.
Инкубационный период заражения при коронавирусе в большинстве случаев – до 10 дней.
Самые распространённые симптомы, с которых начинается заболевание – респираторные (повышение температуры, кашель, боль в горле). Среди других симптомов отмечают насморк, потерю обоняния, головную боль, слабость, диарею и тошноту. При этом, как и респираторные признаки, потерю обоняния или вкуса нельзя назвать прямым «индикатором» СOVID-19.
В обязательном порядке необходимо пройти комплексное лабораторное обследование, чтобы оценить функциональное состояние органов и систем, которые чаще всего поражаются при COVID-19. Также после перенесенной инфекции важно не пропустить развитие осложнений. Комплексное обследование позволит выявить нарушения, влияющие на общее самочувствие, и определить причину затянувшегося восстановления после болезни.
Инфекционный процесс сопровождается выработкой антител IgA, IgM и IgG. Антитела класса A (IgA) начинают формироваться и определяются примерно со 2 дня от начала заболевания, достигают пика через две недели, но долго не сохраняются.
Антитела класса M (IgM) выявляются примерно на 7-е сутки от заражения, достигают пика через неделю и могут сохраняться в среднем до 6 недель. Иммуноглобулины класса G (IgG) начинают появляться в крови примерно через 3-4 недели после инфицирования и могут сохраняться длительное время. Выявление IgG-антител к возбудителю COVID-19 свидетельствует, что человек выздоравливает или уже переболел коронавирусной инфекцией.
Тесты на антитела IgM и IgG к новой коронавирусной инфекции необходимо проводить для проверки иммунного статуса перед прививкой. Выявление антител свидетельствует о текущем или перенесенном заболевании.
Лейкоцитарная формула – число и процентное соотношение различных видов лейкоцитов в периферической крови помогает диагностировать и отслеживать ответ иммунитета при аллергических реакциях, воспалениях. При коронавирусной инфекции происходит снижение количества лейкоцитов ( 33,7% пациентов), тромбоцитов ( 36,2%) и лимфоцитов( 83,2% пациентов)- главных клеток иммунной системы, — один из основных признаков при COVID-19.
С- реактивный белок – маркер при острых фазах различных воспалительных процессов: на фоне травмы, инфекции, воспаления уровень СРБ резко возрастает в 100 раз и более. В сыворотке крови здорового человека он отсутствует. Повышен у 60 % пациентов с COVID- с первых дней заболевания. С его уровнем связаны объем и тяжесть воспаления легких.
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)— фермент, который содержится в большинстве тканей организма. Повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) означает, что болезнь прогрессирует – развиваются осложнения.
Цинк— стимулирует захват и обезвреживание чужеродных микроорганизмов клетками иммунной системы, увеличивает количество лимфоцитов, которые необходимы для уничтожения бактерий и вирусов. Дефицит цинка приводит к рецидивирующим бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям, а также замедлению заживления ран. Была выявлена чёткая зависимость — чем ниже уровень цинка, тем тяжелее течение коронавирусной инфекции.
Витамин D (25-ОН) (кальциферол)— угнетает размножение вируса в клетке, усиливает иммунитет, влияя на многие звенья иммунной системы. Дополнительный приём этого витамина для профилактики коронавирусной инфекции прописан во многих официальных рекомендациях. Дефицит витамина D повышает вероятность заболеть и увеличивает риск аутоиммунных заболеваний.
Креатинин, мочевина — демонстрируют снижение или сохранность функции почек. Повышение этих показателей может говорить о нарушении в работе почек.
Глюкоза — уровень глюкозы крови может резко меняться во время болезни. Поэтому следует чаще контролировать уровень сахара крови, чтобы вовремя принять меры при его повышении или снижении. В последнее время появились публикации, в которых утверждается, что коронавирусная инфекция может провоцировать развитие сахарного диабета или приводить к декомпенсации уже имеющегося.
Общий белок — показывает наличие воспалительных процессов, спровоцированных вирусом, состояние обмена веществ, сохранность функции почек, синтезирующей функции печени.
Согласно проведенным недавно исследованиям у пациентов с COVID‑19, более чем в 2/3 случаев увеличивалось содержание ферментов печени в крови: росли уровни АЛТ, АСТ, билирубина. Причём, чем тяжелее протекала болезнь и чем выше поднималась температура тела, тем сильнее рос АЛТ в крови. А в некоторых случаях печень поражалась даже при бессимптомном течении.
специально разработанный скрининговый комплекс, позволяющий оценить состояние различных органов и систем организма, определить риск развития осложнений на фоне коронавирусной инфекции.
Интерлейкин-6 у больных COVID-19. Применение тоцилизумаба для остановки цитокинового шторма
Данный текст является препринтом, и изложенной в нем информации еще предстоит экспертная оценка. Ввиду этого приведенное исследование не рекомендуется применять в качестве руководства в медицинской практике
Введение
Данная работа включает в себя систематический обзор и мета-анализ ранее проведенных исследований. Целью работы явилась оценка доказательной базы по вопросу использования тоцилизумаба (гуманизированного моноклонального антитела к рецептору ИЛ-6, способного блокировать провоспалительные эффекты ИЛ-6) в лечении COVID-19. Предметами исследования стали иммунологический ответ у пациентов с COVID-19 (главным образом динамика сывороточного ИЛ-6), а также эффективность применения тоцилизумаба в лечении COVID-19.
Результаты
Интерлейкин-6 и COVID-19
В десяти когортных исследованиях был описан иммунологический ответ организма на SARS-CoV-2. Во всех них было зафиксировано повышение уровня ИЛ-6 у пациентов с COVID-19. Многие исследования также выявили более высокий уровень ИЛ-6 среди пациентов с более тяжелым (осложненным) течением заболевания. В общей сложности в 6 исследованиях было проведено сравнение уровней ИЛ-6 у пациентов с осложненным течением COVID-19 и неосложненным. К первой группе относились пациенты, требующие госпитализации в ОРИТ, пациенты с ОРДС, а также те, которым при госпитализации устанавливалось тяжелое или критическое течение заболевания. У пациентов с осложненными формами уровни ИЛ-6 в сыворотке были почти в три раза выше, чем у пациентов с неосложненным заболеванием.
Кроме того, в исследовании Liu et al.(1) среди 30 пациентов у 26 было отмечено снижение уровня ИЛ-6, конкордантное улучшению состояния со стороны легких по данным компьютерной томографии.
В исследовании Wu et al.(2) при оценке факторов риска ОРДС и смерти пациенты с ОРДС имели значительное повышение уровня ИЛ-6. Кроме того, повышение уровня ИЛ-6 было ассоциировано со смертью. В исследовании Ruan et al.(3) значительно большее повышение уровня ИЛ-6 было также зафиксировано у пациентов с летальным исходом в сравнении с его уровнем у выживших пациентов.
В одном нерандомизированном открытом клиническом исследовании (Xu et al.(4)) изучалось влияние тоцилизумаба на течение COVID-19 у 21 пациента с тяжелым и критическим течением. Все пациенты получали стандартную терапию, включавшую лопинавир и метилпреднизолон, а также тоцилизумаб 400 мг внутривенно в одной или двух дозах. 18 пациентов получили тоцилизумаб единожды, трём пациентам было назначено повторное введение в связи с возобновлением лихорадки в течение 12 часов после первой дозы. После приема тоцилизумаба у всех пациентов в течение 24 часов наблюдалось разрешение лихорадки с отчетливым облегчением клинических симптомов. Кроме того, наблюдалось статистически значимое снижение потребности в кислороде со второго по пятый день после приема тоцилизумаба. У 19 пациентов было также выявлено разрешение рентгенологических изменений на компьютерной томографии грудной клетки. При этом после лечения тоцилизумабом не было выявлено ни значимых побочных лекарственных реакций, ни легочных инфекций.
Это исследование ограничено его небольшим размером выборки, отсутствием рандомизации, контрольной группы и ретроспективным дизайном, однако результаты биологически достоверны, поскольку все включенные пациенты имели повышенный уровень ИЛ-6, который постепенно снижался параллельно с клиническим и рентгенологическим улучшением.
Заключение
Таким образом, полученные результаты говорят о том, что прогрессирование COVID-19 до осложненного заболевания может быть следствием чрезмерного, нерегулируемого иммунного ответа хозяина и аутоиммунного повреждения. Предварительные исследования показывают, что ингибирование цитокинового пути на уровне ИЛ-6 с помощью тоцилизумаба может быть эффективным способом управления данной дисрегуляцией. Однако для более точного определения эффективности применения тоцилизумаба в лечении COVID-19 следует ожидать результатов нескольких текущих клинических исследований.
Также планируется проведение мультицентрового рандомизированного контролируемого исследования по изучению эффективности сарилумаба, еще одного моноклонального антитела, блокирующего рецепторы ИЛ-6, в лечении тяжелых форм COVID-19.
1 Lui T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. medRxiv. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769
2 Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, china. JAMA. Intern Med. 2020.
3 Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID
19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, china. Intensive Care Med. 2020
4 Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020.
Цитокиновый шторм при коронавирусе
Специалисты реабилитационного центра “Лаборатория Движения” помогут в восстановлении после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19)
Рассказывает специалист РЦ «Лаборатория движения»
Дата публикации: 29 Октября 2021 года
Дата проверки: 30 Ноября 2021 года
Содержание статьи
Цитокиновый шторм при коронавирусе – что это?
Цито шторм или гиперцитокнемия при коронавирусе — патологическая циклоидно развивающаяся форма иммунного ответа на воздействие вируса. Патология ковид-19 сопровождается поражением легких и дисфункцией дыхания. На фоне прогрессирующей пневмонии кининовый шторм вызывает тяжелую легочную недостаточность и летальный исход в 50% клинических случаев.
Лечение цитокинового шторма при коронавирусе возможно исключительно в условиях хорошо оснащенной больницы. Состояние сопряжено высоким риском, требует неотложной реанимационной помощи.
Как возникает
Развитию признаков цитокинового шторма при коронавирусе предшествует высокая интенсивность восприятия рецепторов иммунных клеток. Под влиянием чужеродных антигенов вырабатывается повышенное количество цитокинов — медиаторов воспалительного процесса, выполняющих регуляторные функции. Которые в свою очередь продуцируют повышенное образование интерлейкина-6, активацию Т-лимфоцитов и других иммунных клеток и их миграцию.
При увеличении уровня цитокинов происходит возрастание проницаемости и повреждения сосудистых стенок капилляров, нарушение микроциркуляции крови, тромбообразование и закупорка кровеносных сосудов. Это влечет кислородную недостаточность, упадок сил и энергии, последующую гипоксию.
Причина развития цитокинового шторма досконально не выявлена. По мнению медиков, развитие циклонического генерализованного процесса вызывает генетическая предрасположенность, пониженное содержание в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов.
Какие признаки цитокинового шторма?
Как распознать симптомы цитокинового шторма при коронавирусе? Основные проявления включают:
Респираторные симптомы постепенно ухудшаются до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующего кислородной терапии. В особо тяжелых случаях пациенту необходимо подключение к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
На какой день возникает цитокиновый шторм при коронавирусе? Обычно это происходит на 8-14 день со времени появления первых симптомов пневмонии.
Пациентам, перенесшим ковид, необходимо следить за показателями давления и пульса. При обнаружении указанных симптомов необходимо обратиться к кардиологу и пройти обследование.
Диагностика
Диагноз устанавливают на основе КТ легких и лабораторных анализов крови.
ПЦР-анализ на обнаружение возбудителя.
Компьютерная томография показывает области затемнения по типу «матового стекла». Общий анализ крови — характерно снижение уровня лейкоцитов.
Биохимический — увеличение показателей печеночных трансаминаз, креатинина, билирубина, мочевины.
Электрохемилюминесцентный анализ — высокая концентрация цитокинов. Коагулограмма, показатели как Д-димера, частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.
Газовый анализ крови, выявление снижения парциального давления кислорода, ацидоза.
Чем раньше диагностирован цитокиновый шторм и начато лечение, тем меньше шансов летального исхода.
Можно ли остановить цитокиновый шторм?
Механизм развития цитокинового шторма можно остановить только в условиях клиники. Происходит образование сильных воспалительных процессов — поражения легких, почек, печени, необратимые патологические изменения тканей.
Прогнозировать и предотвратить развитие гиперцитокинемии нельзя, все зависит от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, принимаемых при терапии ковида лекарственных средств. Важно выявление ранних предвестников для эффективности медикаментозного лечения. При появлении тревожных симптомов при Covid-19 необходима срочная госпитализация.
В группе риска чаще оказываются молодые мужчины 24-40 лет.